(I. hluti) Hlutverk arakídónsýru og umbrotsefna hennar í líffræðilegum og klínískum einkennum sjálfvakins nýrnaheilkennis
Mar 26, 2022
Ágrip: Rannsóknir á hlutverki arakidonsýru (AA) og umbrotsefna hennar ínýrnasjúkdómureru af skornum skammti og á það sérstaklega við um sjálfvakta nýrnaheilkenni (INS). er einn af algengustu gauklasjúkdómum í æsku; það einkennist af truflun á starfsemi T-eitilfrumna, breytingum á magni pro- og blóðstorkuþátta og aukinni fjölda blóðflagna og samloðun, sem leiðir til segamyndunar. AA og umbrotsefni þess taka þátt í nokkrum líffræðilegum ferlum. Hér lýsum við helstu sviðum þar sem þau geta gegnt mikilvægu hlutverki, sérstaklega þar sem það varðar áhrif þeirra ánýruog aðferðirnar sem liggja að baki INS.AA og umbrotsefni þess hafa áhrif á vökva og gegndræpi frumuhimnu, móta virkni og storknun blóðflagna, stjórna eitilfrumnavirkni og bólgu, varðveita gegndræpi gauklaþröskuldar, hafa áhrif á lífeðlisfræði fræfrumna og gegna hlutverki ínýrubandvefssjúkdómur. Við bjóðum einnig upp á tillögur um ráðstafanir í mataræði sem geta komið í veg fyrir ójafnvægi milli arakidonsýru og móðursamsetningar hennar línólsýru, til að vinna gegn bólguástandinu sem einkennir fjölmarga nýrnasjúkdóma. Á þessum grundvelli, rannsóknir á AA ínýrnasjúkdómurbirtast sem mikilvægt svið til að kanna, með mögulegum viðeigandi niðurstöðum á líffræðilegu, mataræði og lyfjafræðilegu stigi, í lokasjónarmiði fyrir AA til að móta klínískar einkenni INS.
Leitarorð:nýru; arakidonsýra; nýrnaheilkenni; nýrnasjúkdómur; fibrosis í nýrum
CISTANCHE mun bæta nýrna-/nýrnasjúkdóm
1. Inngangur Sjálfvakinn nýrnaheilkenni (INS) er einn algengasti gauklasjúkdómurinn í æsku [1]. Það einkennist af próteinmigu, sem orsakast af skemmdum á fræfrumum, blóðalbúmínhækkun, blóðfituhækkun og bjúg[1]. Þó að enn sé ekki fullkomlega skilið hver ástæðan fyrir skemmdum á fræfrumum er [1] er það vel þekkt að blóðfituhækkun tengist tapi á flutningspróteinum í þvagi, sem bera frítt kólesteról, og þar af leiðandi jöfnunaraukning á nýmyndun próteina sem taka þátt í þríglýseríði. efnaskipti [1]. Tvær kenningar hafa verið settar fram til að skýra meingerð bjúgs í INS. Samkvæmt klassísku undirfyllingartilgátunni dregur blóðalbúmínhækkun úr krabbameinsþrýstingi í plasma, sem leiðir til natríums og vökvasöfnunar og vatnsleka inn í millivef |2]. Á sama tíma gerir offyllingartilgátan ráð fyrir að próteinmigu sé aðalorsök natríumsöfnunar, með tilheyrandi rúmmálsþenslu og leka umfram vökva inn í millivef3. Öðrum lífefnafræðilegum breytingum var einnig lýst í INS, svo sem breytingum á styrkjum sem stuðla að og blóðstorknunarþáttum og aukinn fjölda blóðflagna og samloðun, sem leiðir til ofþornunar [4].
Miðað við svörun þeirra við barksterameðferð eru börn með INS flokkuð sem stera-viðkvæmir sjúklingar, sem felur í sér þá sem eru með sjaldgæf köst, sjúklingar með oft köst eða steraháða sjúklinga sem eru með hagstæðar horfur, eða steraónæmar sjúklingar sem hafa óhagstæðar horfur. í flestum tilfellum. Vefjameinafræði sýnir venjulega lágmarksbreytingu á sjúkdómi, sem einkennist af eðlilegu gauklaútliti við ljóssmásjá og vísbendingar um breytingar á fótfrumnafótum við rafeindasmásjá; focal segmental glomerulosclerosis og interstitial fibrosis geta fundist í stera-ónæmum tilvikum [5,6].
Meingerð INS hefur ekki verið að fullu skýrð. Að frátöldum erfðafræðilegum orsökum felur meginkenningin fyrir ónæmismiðluðum tilfellum í sér truflun á T-eitilfrumum, sem myndi skipta yfir í framleiðslu á enn illa skilgreindum gegndræpiþáttum sem trufla tjáningu og/eða virkni lykilpróteina í fræfrumunni og eru þar með aðalatriðið. sökudólgur próteinmigu [7]. Frambjóðendur fyrir blóðrásarþætti sem hafa áhrif á gegndræpi gaukla eru angíópóíetín-líkt 4(ANGPTL4), kortikótrófín-líkt cýtókín -1 (CLC-1) og leysanlegan úrókínasa plasmínógenvirkjaviðtaka (suPAR) [1]. Arachidónsýra (AA) er langkeðju fjölómettað fitusýra úr omega-6hópnum og stendur fyrir 7 prósent til 10 prósent af heildarfitusýrum í blóðrás; hún er næst algengasta omega-6 fitusýran í mannslíkamanum[8](tafla 1), þar sem línólsýra (LA) er sú fyrsta. AA er myndað innrænt frá LA í gegnum þrjú skref sem miðlað er af tveimur ensímum, desaturasa og elongasa, og getur einnig verið unnin úr fæðunni. Aftur á móti er AA hvarfefni elongasa fyrir myndun lengri fitusýra úr omega-6 röðinni.
AA er umbrotið af þremur tegundum súrefnisasa: sýklóoxýgenasa (COX), lípoxýgenasa (LOX) og cýtókróm P450, sem leiðir til myndunar eikósanóíða, nefnilega prostaglandína, tromboxan, leukótríena og hýdroxýeíkósatetraensýra.
Styrkur AA í blóði endurspeglar ekki nýmyndun og umbrotsleiðir þess (mynd 1), þar sem þeim er haldið stöðugu, jafnvel á kostnað annarra líffræðilegra þátta, eins og sést hjá sjúklingum með epidermolysis bullosa 9], þar sem þrátt fyrir mikinn fjölda virkra þátta AA umbrotsefni, AA stigið er sambærilegt við heilbrigða viðmiðunarhóp. Þetta fyrirbæri hefur komið fram í nokkrum öðrum langvinnum bólgusjúkdómum, til dæmis slímseigjusjúkdómum [10], jafnvel þó að nákvæmlega hvernig það sé á bak við það sé óljóst.
AA tekur þátt í nokkrum líffræðilegum ferlum, ýmist í heilsu eða sjúkdómum. Hér lýsum við hlutverki þess í nýrnaheilkenni frá líffræðilegu og klínísku sjónarhorni. AA hefur áhrif á vökva og gegndræpi frumuhimnunnar og mótar virkni blóðflagna og virkjun ónæmiskerfis; ennfremur hefur það áhrif á gaukla- og pípuvirkni, sjúkrameinafræði fræfrumna og ferlið viðnýrubandvefssjúkdómur. Við gerum einnig grein fyrir milliverkunum milli AA og algengra lyfja sem ávísað er fyrir INS meðferð. Að lokum er fjallað um hlutverk AA jafnvægis í mataræði og næringaruppsprettur þess. Fyrir þessa umfjöllun var PubMed (www.pubmed.gov, skoðuð 28. febrúar 2021) eina heimild greinanna. Engin takmörk voru gefin varðandi birtingardag greinanna og voru eftirfarandi lykilorð notuð: arakídonsýra, arakídonsýruefnaskipti, frumuhimna, ónæmiskerfi, nýrnaheilkenni, himnuviðtakar, storknun, blóðflögur, arakídonsýruferill, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI lyfjafræði, sýklósporín A, takrólímus,nýrnasjúkdómur, arakidonsýra ognýru, podocyte, podocyte og arachidonic acid, 20-HETE,20-HETE efnaskipti, nýrubandvefssjúkdómur, SNI lyfjafræði, CYP, og öll lykilorðin sem tengjast líffræðilega vélbúnaðinum sem greint er frá í hverjum kafla.
2. Frumuhimnuvökvi og gegndræpi Nýlega var því lýst að rauðkornahimnur sjúklinga með INS eru frábrugðnar venjulegum einstaklingum, sérstaklega vegna minnkaðs himnuvökva [11].
AA er ein af algengustu fitusýrunum í frumuhimnunni, sem hún veitir hreyfanleika og sveigjanleika [12,13]. Fitusýrusamsetningin ákvarðar seigju frumulípíðs tvílagsins og himnuvökva, og hefur þannig bein áhrif á virkni sérstakra himnupróteina, eins og til dæmis þeirra sem taka þátt í frumubólguboðum, nefnilega eitilfrumuvirknitengdum mótefnavaka 1(LFA{{4) }}), millifrumuviðloðunarsameind 1 (ICAM-1), og aðgreiningarþyrping 2 (CD2) [12,13].
Hvað varðar gegndræpi himnunnar, þá virkar AA á Ca2 plús frumuálag [10] með tvöföldum áhrifum: við lágan míkrómólstyrk eykur það Ca2 plús -ATPasa virkni, en í hærri styrk dregur það úr ATPase virkni. Þetta getur stafað af ósértækum og ólífeðlisfræðilegum hamlandi áhrifum á vatnsrofsvirkni ATPasa af P-gerð. ATPasar eru yfirfjölskylda lípíðdæla sem taka meðal annars þátt í seytingu og frásogi ínýrustig; þessar dælur eru lokaðar af prótein kínasa C hemlum [14]. AA eykur gegndræpi himnunnar fyrir kalsíum, sem er lykilatriði fyrir virkjun blóðflagna |15].
CISTANCHE mun bæta nýrna-/nýrnabilun
AA getur virkað á jónagöng með því annað hvort að bindast eða setja inn í himnusameindirnar og breyta þannig vélrænum eiginleikum frumuhimnunnar og móta virkni rásanna [16]. AA hefur einnig bein áhrif á nokkrar himnu kalíumgöng, annað hvort með því að hraða þeirra óvirkjun (sérstaklega rásir af gerðinni A og seinkaðar afriðunarrásir), eða með því að örva virkjun spennuóháðra rása með stórleiðni. Kalíumgöngin með tveimur svitaholum eru einnig óvirkjuð af AA, öfugt við það sem venjulega gerist með klassískum K-gangablokkandi lyfjum 16]. Tímabundin viðtakamöguleg rásir (TPR) eru þess í stað virkjaðar beint af AA og lípoxýgenasa (LOX) umbrotsefnum þess [16] (þ.e. 12-og 15-(S)-hýdróperoxý eicosatetraensýrur,{{12 }}og 15-(S)-hýdroxýeicosatetraensýrur og leukotríen B4). LOX umbrotsefni geta virkjað TPR rásina í krafti uppbyggingu þeirra sem líkir eftir capsaicin uppbyggingu [17]. Athyglisvert er að AA og efnaskipta aukaafurðir þess á kalsíum- og kalíumjafnvægi á himnustigi hafa verið tilgátar sem liggja til grundvallar sameindatengdum truflunum í INS [6].
Þar sem það varðar vökva himnu er albúmín helsta fitusýrubindandi próteinið í utanfrumuvökva, með sjö fitusýrubindistaði [18]. Albúmín eykur losun AA úr frumuhimnum á styrkleikaháðan hátt, með því að hafa samskipti við himnufosfólípíð á utanfrumuyfirborði; einkum, jákvætt hlaðnar arginínleifar á eða nálægt bindisstöðum albúmíns fyrir LCFA hafa samskipti við AA, sem ákvarða losun þess úr fosfólípíðlaginu19]. Þannig dregur albúmín úr gegndræpi frumuhimnu æðaþels og frumna í blóðrás fyrir vatni og litlum uppleystum efnum [19]. Að lokum, magn AA í frumuhimnum stjórnar nokkrum frumustarfsemi og allir þættir sem breyta magni AA í himnunni geta gegnt mikilvægu sjúkdómsvaldandi hlutverki ínýrnasjúkdómur.
3. Blóðflagnasamsöfnun og storknun Tvö af virkustu efnasamböndunum sem tengjast starfsemi blóðflagna eru tromboxan og prostacyclin, bæði umbrotsefni AA [20]. AA losnar úr blóðflöguhimnunni með fosfólípasa A2(PLA2), sem vatnsrjúfir tengslin milli annarrar fitusýru fosfólípíða og glýseról sameindarinnar. Losað AA er síðan umbrotið af sýklóoxýgenasa [21], myndar prostaglandín G2 og síðan prostaglandín H. Eftir það geta tvær mismunandi leiðir átt sér stað: sú fyrri, innan blóðflagna, leiðir til myndun tromboxans A2 (TXA2) og síðan B,(TXB); sú seinni, innan æðaþelsfrumna, leiðir til myndun prostacyclins (PGl2) (Mynd 2).
TXA, örvar virkjun og samloðun blóðflagna, í gegnum blóðfíbrínógenbindandi IIb 3 viðtaka [4]. Prostacyclin hindra aftur á móti virkjun blóðflagna með því að virkja G prótein-tengda viðtaka á blóðflögum og æðaþelsfrumum. Við tengingu við prostacyclin viðtakann, PGI, framkallar adenyl cyclase cAMP framleiðslu, sem aftur hindrar virkjun blóðflagna [22].
Greint hefur verið frá hærri tíðni aukinnar blóðflögusamloðun og segarek í nýrnaheilkenni, í tengslum við stöðugt hækkuð magn fíbrínógens. Þar að auki auka bæði blóðfituhækkun og blóðalbúmínhækkun, sem eru einkennandi niðurstöður nýrnaheilkennis, aðgengi að tromboxani, með framleiðslu á TXA, forverum. og að fjarlægja TXA, hemla [23]. Nákvæm aðferðin sem liggur að baki þessu ferli er enn óþekkt, en það felur líklega í sér aukningu á PLA, virkni, sem tengist óeðlilega háu kólesterólgildum [24]. Þess vegna getur arakidonsýra, sem er forveri tromboxans, talist mikilvægur þáttur í blóðflögutengdu storknunarferlinu.
Þess má geta að í klínískri rannsókn þar sem sex heilbrigðir karlkyns sjálfboðaliðar fengu til liðs við sig, fóðraðir í 50 daga með mataræði sem innihélt 1,7gr/dag af AA, og sex viðmiðunarhópa, fóðraða með mataræði sem innihélt 210 mg/dag af AA [20], hófleg neysla af matvælum sem voru rík af AA, eins og í fyrsta hópnum, hafði aðeins væg áhrif á blóðstorknun, blóðflöguvirkni og blóðflögusýrusamsetningu samanborið við samanburðarhóp. Höfundarnir töldu slæma virkni arakidonsýruuppbótar til hóflegs magns sem það var afhent í. Í blóðflögum umbrotnar PGH2 í tromboxan A2, sem virkjar storku og blóðflögusamloðun, en í æðaþelsfrumum myndast prostaglandín 2 (PGI2), sem hefur segavarnarlyf.
4. Ónæmiskerfi Meðferðaráhrif rituximabs við að breyta ferli steraháðs nýrnaheilkennis benti til þess að B frumur gegna lykilhlutverki í meingerð INS. Þetta var nýlega staðfest með vísbendingum um sjúklega aukningu á minni B frumum í INS [25]. Þar að auki sýndu aðrar rannsóknir minnkun á Treg frumum [26], vanstjórnun á T-frumum [27l lægra magn af NK og NKT frumum og aukið magn bólgumerkja við próteinmigu [28,29]. Þessar rannsóknir staðfesta [1] að ónæmiskerfið gegnir lykilhlutverki í óerfðafræðilegum INS og sérstaklega í tapi á gauklahindrunarvirkni, með því að virkja bólguferlið gegn fræfrumum.
CISTANCHE MUN BÆTA NÝRA/NYRA SÝKNING
Í ónæmisfrumum, eins og eitilfrumum, daufkyrningum og einfrumum, er AA um 20 prósent af heildar fitusýrum, en EPA og DHA eru 1 prósent og 2,5 prósent, í sömu röð [30]. Greint var frá því að gjöf ómega-3 fitusýra til inntöku breytir framleiðslumynstri eicosanoids með því að auka framleiðslu resolvins og hefur þannig áhrif á átfrumnafjölgun, T-frumuboð og getu mótefnavaka. Þessi áhrif virðast miðlað á himnustigi [30].
Dreifing AA innan innanfrumu lípíðasafna í bólgufrumum gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna eicosanoid framleiðslu. Reyndar var safn af AA greind innan þríglýseríða mastfrumna, eósínófíla, einfruma og blóðflagna [31].
Þegar bólgufrumur eru virkjaðar losnar AA úr himnufosfólípíðum inn í frumuna og er að hluta til fellt inn í innanfrumu þríglýseríð, tilbúið til að útvega himnufosfólípíð aftur eftir að frumuvirkjun er lokið [32].
Þannig geta AA umbrotsefni virkað á ýmsa vegu á eitilfrumuvirkni, haft áhrif á bólgustig [32-34] (tafla 2) og hugsanlega gang INS. Varðandi B, NK og T frumur eru helstu AA umbrotsefnin sem taka þátt PGE2, LTB4 og TXA2: PGE er framleitt af næstum öllum frumum líkamans [35]. Seytt PGE, virkar á sjálfkraninn eða paracrine hátt í gegnum fjóra tengda G prótein-tengda viðtaka sína EP1 til EP4 【36】. Það hindrar fjölgun T-frumna og NK-frumna, sem og IFN- og IL-12 framleiðslu [37], bindur frumuyfirborðsviðtaka þeirra [38]. PGE2 hindrar einnig B-frumuvirkjun sem fylgir I-4 örvun á sérstakan hátt og eykur IgE og IgG1 framleiðslu [39].
LTB hefur pleiotropic áhrif á eitilfrumur og stjórnar ónæmissvöruninni á kraftmikinn, frumutegundar- og samhengisháðan hátt: LTB, eykur nýliðun T-frumna, það hindrar de Moyo iTreg myndun og eykur interleukin-17(IL{ {4}}) frumumyndun meðan á sérhæfingu T-frumna stendur. LTB stjórnar einnig flutningi ýmissa eitilfrumugerða á mismunandi vegu sem eru mismunandi eftir sjúkdómi og vefjum [A0]. TXA,, önnur afurð AA efnaskipta, hindrar barnalega útbreiðslu T-frumna og hefur margvísleg áhrif á þroskaðar T-eitilfrumur: það hindrar samskipti T-frumna við dendritic frumur, eykur fjölgun og virkjun T-frumna og hefur verið sýnt fram á að það eykur staðbundið frumudrepandi virkni ónæmisfrumna [37]. Ennfremur hafa eósínófílar, mastfrumur, átfrumur, dendritic frumur og Th2 eitilfrumur yfirborðshimnuviðtaka fyrir umbrotsefni sem eru afleidd af arakidon, einkum fyrir prostaglandín D2 cysteinyl leukotríen D4 og E, og lipoxin A4[33], en þessar niðurstöður hafa ekki verið staðfestar. hingað til hjá sjúklingum með INS. Lyfjafræðileg mótun á umbrotsefnum AA gæti dregið úr bólguskemmdum á fræfrumunni. Meinvaldandi hlutverk AA er stutt af því að nýlega hafa verið gefin lyf til að miða á AA umbrot og minnkanýrnabólga[21,34]. Þeir innihalda aspirín, nimesúlíð, ævilangt, baicalein og fleiri. Sum þeirra eru á frumstigi þróunar fyrirnýrnasjúkdómaeins og nýrnakvilli af völdum sykursýki, glomerulonephritis og sjálfvakinn himnunýrnakvilli [34].
