fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Vinsamlega smelltu hér til að hluta 2

Sum gen á þessum litningum (td SH3 og endurtekið ankyrin prótein 2, Shank2) hafa sjálfstætt verið tengd aukinni hættu á taugaþroskasjúkdómum í mannkyninu eða tilraunalíkönum, þar sem þeir hafa nokkra aðra erfðafræðilega áhættuþætti (endurskoðaðir í [113) ]). Mörg gen sem eru auðkennd með tengslum þeirra við taugaþroskasjúkdóma hafa reynst stjórna fjölda taugamóta og virkni, þó að nýlegar vísbendingar benda til þess að sum þeirra geti einnig haft áhrif á tannþræðingu við vissar aðstæður. Til dæmis hefur umritunarþátturinn vöðvafrumnaaukandi þáttur 2c (MEF2c), sem tengist brothættu X heilkenni, verið skilgreindur sem neikvæður stjórnandi á taugamótafjölda í músarheila [160]. Það eru nýlegar vísbendingar frá Kamath & Chen (2020) um að þessi umritunarþáttur sé einnig virkur í músarheila Purkinjetaugafrumurvið þroska eftir fæðingu, og stjórnar á neikvæðan hátt dendritic vöxt í þeimtaugafrumurmeð aðeins minniháttar áhrif á hryggfjölda [161]. Á sama hátt, glæsileg rannsókn á sjúkdómssértækum stökkbreytingum á Shank2 ítaugafrumumsérhæfðar framkallaðar fjölhæfar stofnfrumur (iPSCs) hafa nýlega sýnt breytingar á dendritic morphology auk taugamótunarbreytinga [128]. Í þessari rannsókn leiddi Shank2 stökkbreytingin til ofvaxtar á oddrótarholum sem virtust vera vegna frumu-sjálfstæðs næmis fyrir vaxtarhvata. Það var einnig aukning á taugamótafjölda og veruleg aukning á tíðni sjálfkrafa örvandi eftir taugamóta (EPSP) [128]. Erfðafræðilegir áhættuþættir fyrir taugaþroskasjúkdóma hafa áhrifaríka víxlverkun við alla þætti sameindastjórnunar á trónumyndun og fela í sér gen fyrir örpíplutengd og krosstengjandi prótein, frumuviðloðun og vinnupalla prótein, vaxtarþætti og týrósín-kínasa viðtaka þeirra, umritunarstilla, kínasa, fosfatasa og lígasa (sjá töflu 2). Erfðafræðilegi áhættuþátturinn fyrir taugaþroskaröskun virðist hafa sérstaklega áhrif á virkniháða þætti arborization og taugamótamyndunar (farið í smáatriðum í [113,162]). Sérstakar stökkbreytingar sem tengjast taugaþroskaröskunum eru meðal annars GluN2B, GABARA3 og GABARB3 [113,163].

cistanche áhrif vörur af taugaverndandi áhrif

Eins og getið er hér að ofan leiddu formfræðilegar breytingar sem framleiddar voru af Shank2 stökkbreytingu til skýrra breytinga á rafvirkni viðkomandi frumna. Til samanburðar leiddi umtalsverð lækkun á flækju og lengd og hryggmyndun sem fannst eftir að ARDIB var hætt í músum mjög takmarkaðar breytingar á raflífeðlisfræðilegum eiginleikum frumanna (engin breyting á amplitude, tíðni og rotnunarstraumum EPSPs eða IPSPs) [ 55]. Hins vegar benda verulegar breytingar á millibili [55] í þessum frumum til þess að þessar formfræðilegu breytingar geti leitt til breyttrar hringrásarvirkni. Þetta vekur áhugaverðar spurningar um tengslin milli uppbyggingu og virkni og greinilega þarf meiri vinnu til að skilja að fullu tengslin á milli byggingarbreytinga og virkni á frumu-, staðarneti og heilastigi. Í rannsókn Viale o.fl. (2019) langtímahegðunarbreytingar hjá músum, þar með talið ofvirkni og námsfrávik, leiddu til 30-50 prósenta minnkunar á arborization framleidd af breyttum kanónískum Wnt-merkjum, en engar breytingar sáust í brennandi eiginleikum frumanna [56].

Athyglisvert er að sýnt hefur verið fram á að breytt dendritic arborization sé einn af fyrstu atburðunum sem leiða til flogamyndunar í sebrafiskalíkani af Dravet heilkenni [164], sem bendir til þess að erfðafræðilegir áhættuþættir geti haft bein áhrif á arborization á undan víðtækari vanþroska eða hrörnun og sjúkdóma. Í þessu dæmi leiddi stökkbreyting í sebrafiska hliðstæðu spennustýrðu natríumrásarinnar SCN1A til minnkunar á dendritic arborization innan GABAergictaugafrumureins fljótt og 3 dögum eftir frjóvgun (dpf), fyrir upphaf flogaveikilegrar heilavirkni frá 4–5 dpf, og tap á GABAergictaugafrumurum 7 dpf [164].

Dendritic hryggjar eru greinilega nauðsynlegir til að stuðla að myndun taugamóta og virka framleiðsla netkerfa sem myndast. Þessar sérhæfingar dendrítans upplifa tíðar formgerðarbreytingar sem viðbrögð við áreiti, umhverfi og staðsetningu, sem er nauðsynlegur hæfileiki fyrir synaptic plasticity. Það fer eftir aðstæðum, þessar hryggjar geta orðið tiltölulega stöðugar og aukið (þ.e. sem svar við langtímastyrkingu, LTP) eða minnkað (þ.e. sem svar við langtímaþunglyndi, LTD) fjölda þeirra, lögun og stærð [64.165 ]. Frumbeinagrind hryggjarins er úr þéttu aktín fylki, en dendrites eru smíðaðir úr örpíplum [166]. Breytingar á byggingu og virkni aktíns (og örpípla), sem og óeðlileg þróun tegunda og fjölda hryggja í dendritum, hafa verið tengd bæði taugaþroskasjúkdómum og taugahrörnunarsjúkdómum. Í einhverfum heila hefur stökkbreyting eða skortur á frumuviðloðunarsameindum NRXNs og NLGNs verið tengd við skert taugamótasamskipti og hryggþroska. Hins vegar getur oftjáning þeirra leitt til óhóflegrar framleiðslu á óþroskuðum fílopódíulíkum hryggjum [121,167]. Óeðlileg tjáning á Shank3 eða cortactin genum leiðir til oförvunar á taugamótunarstöðvum og truflun á taugamótun. Shank og Homer fjölskylduprótein eru postsynaptic vinnupalla prótein sem taka þátt í flutningi taugamótamerkja frá mGluR og NMDA viðtökum og skipta sköpum fyrir þroska og stækkun dendritic hryggjar. Óeðlileg tjáning þessara gena, eins og sést hjá einstaklingum með ASD, leiðir til oförvunar á taugamótunarstöðvum og truflun á taugamótun [64]. Calcineurin (CaN) er kalsíumnæmur fosfatasi sem virkjast með auknu innstreymi kalsíums inn í hrygginn eins og eftir TBI, örvunaráhrif á glútamat og blóðþurrð/súrefnisskortur. Virkjað CaN getur leitt til affosfórunar og virkjunar aktínaffjölliða próteins cofilíns. Of mikil cofilínvirkni leiðir til rýrnunar og óstöðugleika hryggjar [168,169].

5.2. Lærdómar um meðferðaraðferðir úr dýratilraunum

Eins og lýst er hér að ofan, er hægt að flokka ferla við myndun dendritic í þrep sem skarast, sem eru stjórnað af blöndu af innri, ytri og virkniháðum ferlum. Margar tilraunarannsóknir hafa veitt gögn sem styðja þá tilgátu að sértæk stjórnun sameindaferla geti breytt arborization og þar af leiðandi hegðun (með breytingum á taugamótum og samskiptum fruma til fruma). Þó að mörg þessara tilraunaaðstæðna feli í sér tíma- og frumuháðar erfðabreytingar sem eru lækningalega óraunhæfar eins og er, þá gefa þær mikilvægan lærdóm fyrir þróun framtíðarmeðferðaráætlunar. Ein slík lexía er mikilvægi þess að miða brautir á aldursháðan hátt. Það eru vísbendingar um að ein boðferill geti valdið mismunandi áhrifum af tönnum í gegnum þroskaferlið. Sem dæmi um þetta, tap á virkni kanónískrar Wnt-merkja, með tjáningu á ríkjandi-neikvæðu formi Wnt-áhrifavalds í músinni (dnTCF4, [56]), minnkaði dendritic arborization (minnkuð greinarlengd, fjöldi , og nokkrar greinar af hærri röð) auk þess að leiða til langvarandi breytinga á þéttleika hryggsins [56]. Þetta var fyrst og fremst knúið áfram af Wnt virkninni frá E21 til P7, sýnt með aldurssértækum rafskautatilraunum, sem var nægjanlegt til að valda dendritic vansköpun á virknióháðan hátt. Til samanburðar olli tap á virkni frá P21-30 minni hrygg og taugamótamyndun sem var virkniháð [56]. Á sama hátt, Heppt o.fl. (2020) [170] hafa sýnt fram á breytingar á -catenin merkjum hjá fullorðnum fæddum mjöðm-pocampaltaugafrumurí músinni getur valdið aukningu á arborization í upphafi en að lokum leiðir til þess að arbours eru minna vandaðar en þær sem venjulega finnast. Í dæminu um EphA7 merkjasendingar sem fjallað er um hér að ofan, reyndust aldursháðar aðgerðir knúnar áfram af mismunandi viðtaka ísóformum, einn boðaði í gegnum spendýramarkmið rapamýsíns (mTOR) til að hamla dendritic vöxt og hinn örva myndun hrygg [54,171]. Saman sýna þessar rannsóknir að niðurstaða einstaklings mun ráðast mjög af sérstakri eðli breyttra merkjaboða sem eiga sér stað, ekki bara hvað varðar hvaða prótein verða fyrir áhrifum heldur hvenær. Þetta hefur sérstaka þýðingu þegar hugað er að áhrifum umhverfisáhrifa á heilaþroska og hættu á taugaþroskasjúkdómum.

Það er óljóst hversu mikla getu heilinn hefur meðan á þroska stendur til að bæta upp snemma meinafræðilegar breytingar. Það eru vísbendingar um uppbyggingu "normalization" af dendritic arbors með tímanum. Sem dæmi, útsláttur á neuregulin 4, einum af þekjuvaxtarþáttafjölskyldunni sem tekur þátt ítaugafrumumÞróun og tengd við sjúkdóma eins og geðklofa og þunglyndi, reyndist draga verulega úr lengingum og greiningu á tannskemmdum í músarheila sem var greinanleg við P10, en ekki í heilaberki fullorðinna [172]. Enn á eftir að rannsaka virkni þessarar eðlilegrar stöðlunar ítarlega, þó í ljósi þess að hún er vegna erfðafræðilegrar stökkbreytingar felur hún í sér annaðhvort aldurssérhæfni í verkun viðkomandi gens/próteins og/eða getu til að bæta upp hjá síðari þroskamönnum. - tal ferli. Hugsanlegt uppbótarkerfi gæti falið í sér kraftmikið ferli virkniháðrar endurskipulagningar á trjágarði. Grundvallaratriði í þessu er hæfileikinn til að gera frumubeinagrindina óstöðug og leyfa afturköllun tannskemmda, aðferð sem getur stuðlað að næmni fyrir taugaþroskaröskun. Glæsileg rannsókn Khatri og félaga (2018) [95] í músaheila og grunnskólataugafrumursýndi fram á að E6AP E3 lígasinn (gen sem tengist ASD) getur valdið XAIP, sem er meðlimur í apoptosis hemlum (IAP) fjölskyldu próteina, sem leiðir til niðurbrots þess og þar af leiðandi minnkað hömlun á kaspasa framleiðslu. Eftirfarandi aukning á kaspasa-3 reyndist valda óstöðugleika túbúlíns, sem leiðir til samdráttar í dendrit (að hluta til bætt upp með áframhaldandi vexti annarra dendrita). Breytt virkni þessa gena hjá ASD sjúklingum getur stuðlað að sjúkdómnum ein og sér eða frekari truflun ásamt öðrum áhættugenum eða umhverfisáskorunum.

Möguleikinn á uppbótarviðgerð (þroska eða lyfjafræðileg) er aðaláherslan í áverkalíkönum taugaþroskaraskana, svo sem þeirra sem stafa af bólgu eða súrefnisskorti-blóðþurrð, sem almennt líkja snemma stakan áverka á heila. Í einni slíkri líkani var þroskaheilaskaði framleiddur með ótímabærri afhendingu á kanínusettum sem leiddi til breyttrar arborization hippocampustaugafrumurauk minnkaðra tannhryggja [173]. Estrógenuppbót var veitt til undirhóps fyrirbura fæddra setta, sem kom í ljós að bæti hryggsýki á apical dendrites, í samræmi við þá tilgátu að minni útsetning fyrir estrógeni móður gæti verið orsök þessarar taugameinafræði. Meðferð með TrkB örva 7,8- díhýdroxýflavoni (DHF) tókst einnig að bæta þessa meinafræði í hryggnum og báðar meðferðirnar draga einnig úr kvíðalíkri hegðun hjá afkvæmum [173]. Athyglisvert er að á meðan minnkað magn af Cdc42 og Rac próteinum var auðkennt auk formfræðilegra breytinga sem framleiddar voru af fyrirburafæðingu, voru þær ekki bættar með estrógeni í DFH meðferð, sem bendir til þess að önnur leið hafi verið ábyrg fyrir meinafræði hryggsins í þessu meiðslalíkani. Þessi rannsókn styður þá hugmynd að hægt sé að meðhöndla taugaskaða með lyfjafræðilegum aðferðum sem annað hvort miða á orsök meiðslanna eða örva viðgerð með því að virkja sameindaþroska heilabyggingarinnar sem verður fyrir áhrifum. Þó að taugaþroskaraskanir af völdum áverka séu almennt afleiðing af einum atburði, geta þeir samt haft flókna sjúkdómsástæðu, sem þarf að leysa úr flækjum ef velja á viðeigandi meðferð. Til dæmis, þegar um er að ræða bólguframkallað líkan af heilaskaða í músum, hefur minnkuð hryggþéttleiki sést í fullorðnum heila eftir kerfisbundna bólgumóðgun sem átti sér stað fyrir hryggmyndun [174]. Í þessu tilviki er langtímaröskun á hryggnum líklega afleiðing af tímabundinni truflun á þroska parvalbumínsinnri taugafrumur[174]. Þess vegna gætu meðferðarmöguleikar falið í sér skammtíma bólgueyðandi lyf snemma í þróun eða seinkun á notkun lyfja til að örva þvagmyndun í hrygg. Enn á eftir að staðfesta réttmæti þessarar aðferðar.

Í viðbót viðtaugafrumumerfðafræðilega stjórnaða ofklippingu sem lýst er hér að ofan, er einnig möguleiki á ofklippingu af völdum glials. Þetta er annað svæði mögulegrar skörunar milli erfðastýrðra og meiðsla af völdum taugasjúkdóma. Athyglisvert er að vanstarfsemi örfrumna og stjarnfrumna hefur tengst fjölmörgum taugaþroskaröskunum (skoðað af [105,106]) og stökkbreyting á sjúkdómstengdum genum sérstaklega í stjarnfrumum getur endurtekið marga þætti sjúkdómsins [82] (skoðað í [106]) . Ennfremur eru vísbendingar um að átfrumuvirkni villigerða örvera (fengnar úr beinmergsígræðslu) geti batnaðtaugafrumumtruflanir á formgerð hryggjar og hegðunarbrests í erfðafræðilegu múslíkani af Rett heilkenni [175]. Að treysta á míkróglía-afleidda stjórnun tannhryggja og taugamóta á klassískum ónæmisboðasameindum bendir til hugsanlegs kerfis þar sem umhverfisbreytingar og meiðsli geta stuðlað, ásamt erfðafræðilegum þáttum, til taugaþroskaraskana. Sellgren o.fl. (2019) sýndu fram á að örvuð örglímufruma með C4 áhættuafbrigðinu (frá iPSC sem er unnin úr geðklofasjúklingum) jók átfrumuupptöku á taugamótabyggingum ítaugafrumureinnig unnin úr iPSCs. Sýnt var fram á að mínósýklínmeðferð, sem dæmi um bólgueyðandi meðferð, dregur úr þessari átfrumumyndun á taugamótum í þessu in vitro líkani [176]. Afturskyggn rannsókn sem gerð var af sömu rannsakendum á einstaklingum sem ávísuðu sýklalyfjum, þar á meðal minósýklíni og doxýcýklíni, í að minnsta kosti 90 daga, sýndi lækkaða tíðni geðrofs hjá þessum einstaklingum, samanborið við þýðið í heild [176].

Sem áhugavert til hliðar er eitt af fyrstu meinafræðilegu einkennum Alzheimerssjúkdóms tilvist óeðlilegrar og taps á hryggjum [177]. Möguleiki er á að þetta sé knúið áfram af taugabólgu tiltölulega seint í framvindu sjúkdómsins, en þar sem fíngerð taugameinafræði heldur áfram að vera auðkennd snemma og áður en klínísk einkenni koma fram, ætti einnig að íhuga aðra valkosti. Eitt af próteinum sem hefur verið séð fyrir að verða fyrir mestum áhrifum af A - skellum er kófilín, aktín þráða affjölliðunarprótein, sem er óhóflega virkjað af kalsíumörvunaráhrifum og með Rho-GTP notkunarvirkni og PI3K/Akt/mTOR merkjaleið. Þetta hefur í för með sér bælingu á aktínvirkni, sem leiðir til minnkunar á stöðugleika og rýrnun hryggsins og að lokum til hryggsfalls [8,178]. Á sama hátt einkennist Parkinsonsveiki af tapi á hryggjum í striataltaugafrumur: til dæmis, miðlægur hryggurtaugafrumurupplifa missi um 30-40 prósent af hryggjum þegar sjúkdómurinn þróast [179,180]. Frambjóðandi fyrir tap á hrygg í Parkinsonsveiki er CaN (einnig þekkt sem PP2B), en óhófleg virkjun þess virkjar boðleiðir MEF2 og cofilíns sem og leusínríkur endurtekinn kínasa 2 (Lrrk2), sem leiðir til rýrnunar og taps á hryggnum. Þess vegna, þegar við förum í átt að því að bera kennsl á raunhæfa lyfjafræðilega valkosti til að styðja við tannskemmdir og hryggmyndun, ættum við að hafa í huga að þeir geta haft gagnsemi utan sviðs taugaþroskaraskana.

5.3. Meðferðarval fyrir framtíðarlyfjafræðilega íhlutun

Þegar hugað er að hugsanlegum meðferðarmöguleikum við taugaþroskaröskunum er algeng þörf á að styðja við vöxt og stöðugleika í tannskemmdum. Viðbrögð hryggja við þessar aðstæður eru flóknari og líklegt er að þörf sé á öðrum, sjúkdómssértækari, meðferðarúrræði á síðari þroskatíma til að styðja við viðeigandi þróun sérhæfðra mannvirkja. Þegar um er að ræða dendritic arborization, í flestum tilfellum, virðist vera nægjanlegur vöxtur aðal dendrites, þannig að það er líklegt að meðferð á millistigum þroska til að styðja við efri og þriðja stig greiningar og lengingu geti verið hagkvæmust. Til að framleiða þessi áhrif gætu fjölmargir meðferðarmöguleikar komið til greina. Eins og er, er það lækningalega raunhæfasta af þessu líklega notkun vaxtarþátta. Þetta hefur tilætluð áhrif á arborization og hægt er að framleiða og afhenda stöðugt. Eins og lýst er hér að ofan hefur verið sýnt fram á að TrkB örvandi DHF styður tannvöxt í in vivo kanínulíkani af fyrirburafæðingu. Viðbót á raðbrigða vaxtarþáttum hefur verið notað með góðum árangri in vitro (td [84]). Í klínískum aðstæðum gæti verið mögulegt að gefa þessa þætti með smádælu inn í heila- og mænuvökva, þó það gæti verið að nota mætti ​​tæknivæddari nálgun. Þverfagleg nálgun hefur leitt til þróunar á lífbrjótanlegu örhylki sem inniheldur NGF sem hægt er að afhenda markfrumunum. Þeir sýndu með góðum árangri að NGF-hlaðin örhylki auka útvöxt taugafruma, greiningarflækjustig og myndun taugamóta í aðal rottum hippocampal og astrocyte samræktum [181]. Þessi vinna hefur tilhneigingu til að gera formfræðilega og starfræna endurbyggingu taugafruma kleift og hugsanlega endurnýjun hringrásar með því að skila hylkjum beint inn á viðkomandi svæði. Þó að frekari in vivo rannsóknir séu nauðsynlegar til að staðfesta þetta, hafa þær sýnt fram á, í fyrri útgáfu, að markviss og á staðnum afhending er möguleg og árangursrík; bein in vivo örsprautun á natríumgangaloka QX-314 (til að líklega hamla TRPV1 verkjaviðtakavirkjun) fyllt örhylki dró verulega úr sársauka í viðvarandi bólguverkjalíkani hjá rottum [182]. Þessi tækni gæti opnað nýjar leiðir í þróun einstaklingsmiðaðrar læknisfræði til að takast á við einstaka og einstaka en einnig algenga og víða deila frávik. Race, CDC42, Rho og CREB leggja sitt af mörkum til kjarnaboðaleiða í dendritic arborization, eins og lýst er hér að ofan, og geta því gert aðlaðandi meðferðarmarkmið með víðtæka notkun. Rho-tengda spóluspóluna sem inniheldur próteinkínasa (ROCK) hemlan fasudil hefur verið notað í múslíkani af langvarandi streitutruflunum á hippocampal dendritic arborization [183]. Þessi tiltekna rannsókn á ekki verulega við á núverandi klínísku spurningu, þar sem hún er notuð í fullorðnum músum sem formeðferð. Hins vegar gefur það sönnun fyrir meginreglunni að almenn gjöf hemils á þessa leið getur bætt verulega lækkun á hryggfjölda og komið í veg fyrir hegðunarröskun [183]. Hugsanlegt áhyggjuefni við að miða á þetta með lækningalegum hætti er að þeir gætu verið of alls staðar nálægir fyrir þá tegund af sértækri leiðréttingu á truflunum á arbori sem líklegt er að þurfi. Hins vegar gæti þetta líka verið kostur þar sem það gæti virkað á sjúkdóma með aðra arfgerð en samsvarandi svipgerð. Rannsókn Hayashi-Takagi o.fl. (2015) hefur sýnt að hægt er að nota hemlun á Rac1 á áhrifaríkan hátt til að bæta nám og minni [184]. Þessi rannsókn er ein af fjölda sem notar erfðafræðilegar aðferðir til að veita markvissa meðferð, aðferð sem Shields (2017) notar einnig með góðum árangri til að draga sérstaklega úr AMPA-viðtakavirkjun á dópamínvirkumtaugafrumurtil meðferðar og til að draga úr Parkinsonssjúkdómslíkri hegðun [185]. Eins og er er óljóst hvort slík „genabreytingar-auðvelduð“ lyfjagjöf sé raunhæf í klínískum þýði, en með annaðhvort bættum aðferðum við genamiðun, sértækri lagskiptingu sjúklinga eða þróun annarra markvissra fæðingarkerfa, þetta eins konar frumusértæk meðferð gæti orðið að veruleika í framtíðinni.

Það er langur áfangi virkniháðrar endurskipulagningar á cortical netum sem almennt er talið vera eðlilegt tímabil mýktar sem gerir kleift að ná vexti eða aukinni óstöðugleika og klippingu óæskilegra tenginga eftir þörfum. Hins vegar geta slíkir eðlilegir ferlar verið skertir ef frumutap eða seinkun á frumuþroska (þar með talið arborization) á mikilvægum tímabilum til að auðvelda viðeigandi virkniháða endurskipulagningu. Þó að sum af meðferðarmarkmiðum okkar geti verið að koma í veg fyrir þessa fyrri atburði, getur stuðningur við virkniháð ferli á síðari þroskastigum verið valkostur. Allosteric mótun taugaboðefnaviðtaka gæti verið valkostur fyrir þetta. Vissulega hefur komið í ljós að neikvæð allósterísk mótun mGluR5 bætir endurtekna hegðun og truflar félagsleg samskipti í erfðafræðilegu líkani af ASD [186]. Einnig hefur verið bent á tilvik fyrir mótun mGluR2 og 3, sem afleiðing af gögnum frá múslíkani af geðklofalíkum sjúkdómi í kjölfar fæðingarstreitu [187]. Það eru líka vísbendingar um að jákvæð eða neikvæð allósterísk mótun mGluR fjölskyldunnar geti breytt starfsemi glial frumna [188], sem getur hjálpað til við að bæta truflun á þróun sem stafar af virkjun þessara frumna. Mikilvægt er að vinna LaCrosse o.fl. (2015) sýnir að allósterísk mótun mGluR5 er einnig fær um að breyta dendritic arborization og hryggmyndun í rottuheilanum [189]. Meiri vinnu þyrfti til að tryggja að meðferð af þessu tagi væri gefin á réttum tíma og það gæti verið að á tilteknum þroskastigum, eða í tengslum við sérstakan erfðafræðilegan bakgrunn, væri aukin hamlandi merkjagjöf heppilegri.

Síðasti flokkur hugsanlegra meðferða sem þegar eru klínískt raunhæfar eru bólgueyðandi lyfin. Verk Sellgren o.fl. (2019) [176], sem lýst er hér að ofan, undirstrikar möguleikann á bólgueyðandi meðferð til að draga úr ofvirkni glium og óhóflegrar átfrumna í þróandi tannhrygg. Bráð bólga er almennt tengd MMP-9 virkjun, sem getur próteinbrýtt niður -dystroglycan, sem leiðir til minnkaðrar taugafrumulengingar [70]. Þetta er hugsanlegt fyrirkomulag fyrir truflun á arborization í aðstæðum eins og fyrirburafæðingu og súrefnisskorts-blóðþurrðarheilakvilla, þar sem það er mikil bólgueyðandi byrði [190,191]. Það eru líka vísbendingar um að með örvandi-hamlandi ójafnvægi, ástand sem almennt er talið vera fyrir hendi í flestum taugaþroskaröskunum, getur of mikil örvun í sjálfu sér verið bólgueyðandi [192], og það gæti því verið hugsanlegt hlutverk vægra and- bólgumeðferð til að bæta úr þessu og koma í veg fyrir ferli eins og glial-framkallaða ofklippingu í taugaþroskasjúkdómum. Það eru áhyggjur af því að notkun bólgueyðandi lyfja í upphafi þroska geti haft skaðleg áhrif á eðlilega þroskaferla [190], en þetta er minna viðeigandi á tiltölulega seint þroskastigi sem væri viðeigandi fyrir meðferðina sem hér er lagt til. Það skal tekið fram að bólgueyðandi sterar eru líklega ekki tilvalin meðferðarúrræði. Vissulega hefur langtímahækkun kortikósteróns í fullorðnum músum verið tengd við minnkun á fjölda og lengd basal dendrites sem varir lengur en meðferðartímabilið [193].

6. Ályktanir

Í flókinni taugalíffræði taugaþroskaraskana gegna breytt dendritic arborization og hryggmyndun lykilhlutverki. Vandlega skipulögð sameindastýring á vexti arbors býður upp á margar mögulegar leiðir til lækningalegrar inngrips við þessar aðstæður til að staðla þróunarferilinn. Sumar af þessum miðunarferlum geta verið nægilega alls staðar nálægar til að vera gagnlegar við margs konar sjúkdóma, þó líkur séu á að sjúkdóms- (og frumu-) sértæk miðun muni á endanum veita mestan lækningalegan ávinning. Það eru skýrar vísbendingar frá meginhluta vísindarannsókna sem skoðaðar eru hér að tímasetning íhlutunar sé mikilvæg, en einnig að snemmbúin meðferð sé ekki endilega eini meðferðarvalkosturinn og að ávinningur geti náðst með tímabundinni breytingu á lykilferlinu. í dendritic arborization og hryggmyndun. Til þess að þessu markmiði verði náð, krefjumst við samræmdrar og lækningalegrar áherslu til að rannsaka þetta svið á næstu árum.

Framlög höfunda: Báðir höfundar lögðu jafnt sitt af mörkum til þessa verks. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: AGV er studd af Bloomsbury Ph.D. Námsmennska.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum. Fjármögnunaraðilar höfðu ekkert hlutverk í hönnun rannsóknarinnar; við söfnun, greiningu eða túlkun gagna; við ritun handritsins, eða við ákvörðun um að birta niðurstöðurnar.