Part 2| Erfðabreytileiki hefur áhrif á angiopoietin í plasma-2 í þróun bráðra nýrnaskaða undirsvipgerðar

Smelltu hér fyrir hluta 1

Fyrir frekari upplýsingar vinsamlega hafið samband við emily.li@wecistanche.com

Cistanche getur bætt nýrnastarfsemi

Umræða

Leit að næmni genum í AKI hefur verið hindrað af misleitni innan klínískrar sjúkdóms svipgerð. NotarAKIundirsvefni, höfum við uppgötvað að erfðaafbrigði nálægt ANGPT2 geninu, rs2920656, er verndandi gegn þróun AKI-SP2. Orsakaályktunargreining bendir til þess að styrkur ANG-2 í plasma hafi miðlað 41,5 prósent af erfðatengslunum milli rs2920656 ogAKI-SP2áhættu hjá einstaklingum af evrópskum ættum. Ennfremur sýndu in vitro tilraunir að minni samsæta rs2920656 gæti leitt til minni losunar ANG-2 próteina meðæðaþelsfrumur í nýrum manna. Þar að auki er ANG-2 í plasma í lágmarki hreinsað, sem bendir til þess að hækkuð ANG-2 styrkur í plasma sé ólíklegur vegnanýrumeiðsli. Í heildina gefa þessar niðurstöður.

vísbendingar um að plasma ANG-2 gegnir vélrænu hlutverki í viðbrögðum hýsilsins við alvarlegum veikindum sem leiða til AKI-SP2. Viðleitni til að miða á Ang-Tie2 ásinn getur takmarkað alvarleika AKI og leitt til slæmrar klínískrar niðurstöðu [35]. ANPT2 genið er 100 prósent hreiður innan microcephalin (MCPH1) gensins. Stökkbreytingar í MCPH1 geninu hafa verið tengdar sjúkdómum í taugamyndun og nýrnafrumukrabbameini [36]. Við höfum sýnt að rs2920656 er innrætt afbrigði í MCPH1 sem stjórnar ANG-2 styrk í plasma. Fyrri rannsóknir hafa bent á erfðafræðileg afbrigði í MCPH1 [37] og ANGPT2 [38] sem tengjast ANG-2 styrk. Það er líka hugsanlegt að rs2920656 hafi áhrif á MCPH1 tjáningu. Hins vegar, að okkar vita, ekkert hlutverk fyrir MCPH1 í bráðum eða langvinnumnýrnasjúkdómureða æðaskaða hefur verið lýst. Aftur á móti hafa margar forklínískar og klínískar rannsóknir sýnt fram á mikilvægan þátt ANG-2 í plasma í þróun AKI [16, 39, 40].

Margar skýrslur hafa tengt plasma lífmerki um starfsemi æðaþels í meinalífeðlisfræði AKI [39, 41, 42]. ANG-1 og -2 eru æðaþelsvaxtarþættir sem báðir bindast týrósínkínasaviðtaka æðaþels (Tie-2) en hafa samhengisháða virkni [43]. ANG-1 er losað af pericytum og blóðflögum og er örvi fyrir Tie-2 viðtakann. ANG-1 er verndandi með því að koma á stöðugleika í æðaþelinu og koma í veg fyrir háræðaleka í örblóðrás, sem er einkenni AKI [44]. Aftur á móti virkar ANG-2 venjulega sem andstæðingur við Tie-2 viðtakann og stuðlar að gegndræpi æðaþels [45] og bólgu [46, 47]. ANGPT2 genið kóðar fyrir ANG-2 í blóðrás, sem losnar úr æðaþelsfrumum við bólguörvun. Dýrarannsóknir hafa sýnt að hömlun á ANG-2 bindingu, aukning á ANG-1 styrk [41, 44], eða virkjun Tie-2 [46] dregur úr leka æðaþels og verndar gegn AKI. Samanlagt benda þessar rannsóknir á vélrænt hlutverk ANG-Tie2 ássins í AKI. Hér sýnum við erfðafræðilega stjórnun á plasma ANG-2 sem enn einn hlutinn sem styður orsakahlutverk ANG-2 í þróun alvarlegs forms AKI, AKI-SP2.

Sterk tengsl milli plasma ANG-2 og þróunar AKI-SP2 vekur upp þá spurningu hvort ANG-2 sé svipað kreatíníni: síað afnýruog hækkuð gildi eru einfaldlega endurspeglun á minnkaðri nýrnasíun. Til að sýna fram á að styrkur ANG-2 í plasma sé ekki bara merki heldur orsakavaldur í þróun alvarlegs AKI, gefum við tvær vísbendingar. Í fyrsta lagi, með því að nota erfðafræðilega orsakaályktunargreiningu, höfum við sýnt fram á að erfðabreytileiki nálægt ANGPT2 geninu tengist ANG-2 plasmaþéttni og þróun AKI-SP2. Í öðru lagi, ólíkt kreatíníni (113 Da), er ANG-2 (57,000 Da) stór sameind sem ólíklegt er að síast reglulega við gaukla. Hjá alvarlega veikum þýði höfum við sýnt fram á lágmarksúthreinsun ANG-2 um nýru. Þannig er ólíklegt að hækkun á ANG-2 plasmaþéttni stafi af mismun á nýrnasíun og gæti þess í stað tengst meinalífeðlisfræði AKI hjá alvarlega veikum sjúklingum.

Það er mikilvægt að hafa í huga að einstök erfðaafbrigði hafa líklega lítil heildaráhrif á sjúkdómsþróun vegna þess að AKI er líklega fjölgena sjúkdómur. Styrkur þessarar greiningar er að bera kennsl á erfðaafbrigði sem styður ANG{{0}} sem orsakavald í þróun AKI. Jafnvel afbrigði með hóflega verkunarstærð veita tækifæri til að rannsaka hugsanlegar nýjar orsakaleiðir með því að nota erfðafræðilega lyfjagreiningu. Til dæmis er hjarta- og æðasjúkdómur, svipaður AKI, fjölgena eiginleiki með mörgum erfðafræðilegum afbrigðum sem hver útskýrir lítinn hluta áhættunnar. Engu að síður, þrír SNPs sem útskýrðu aðeins 0,4 til 2 prósent af breytileika í c-hvarfandi próteini leyfðu ákvörðuninni að c-hvarfandi prótein væri ekki orsakavaldur í þróun blóðþurrðaræðasjúkdóms [48], og þessar niðurstöður voru staðfestar í síðari rannsóknum [49].

Starf okkar hefur nokkra styrkleika. Í fyrsta lagi notuðum við AKI undirsvipgerðir til að nýta nákvæmni í svipgerðaskilgreiningunni og til að hámarka sýnastærð til að uppgötva erfðafræðileg afbrigði. Í öðru lagi bendir ályktunargreining orsakavalda til þess að 41,5 prósent af rs2920656-tengdri áhættu á að þróa AKI-SP2 skýrist af ANG-2 gildum í plasma. Þetta gefur klínískar vísbendingar, til að byggja á vinnu úr dýrarannsóknum, um að mótun ANG-2 styrks í plasma geti bætt niðurstöður í alvarlegum veikindum tengdum AKI. Í þriðja lagi, til að gera grein fyrir hugsanlegum leifum ruglingi og til að tengja Ang-2 framleiðslu sérstaklega viðnýruæðaþelsfrumur, kláruðum við in vitro tilraunir með því að nota HKMECs. Í fjórða lagi, með því að nota einstakan gjörgæsluhóp með tímasettum þvagsöfnunarsýnum og fyrir og eftir plasmasýni, tókst okkur að sýna fram á að lágmarksmagn plasma ANG-2 er síað afnýru. Þannig eru sterk tengsl ANG-2 viðsértækt fyrir nýruniðurstöður eru líklega ekki ruglaðar af vandamálum um öfugt orsakasamband.

Rannsóknin okkar hefur takmarkanir. Úrtakið okkar var tiltölulega lítið. Hins vegar, vel skilgreindur megindlegur eiginleiki okkar (AKI-SP2) gerði okkur kleift að bera kennsl á erfðafræðileg tengsl við takmarkaðan fjölda bráðveikra sjúklinga með AKI. Í öðru lagi voru greiningar takmarkaðar við sjúklinga af evrópskum ættum til að draga úr erfðablöndun, hámarka kraft og vegna munar á samsætutíðni meðal þjóðernisbakgrunns. Framtíðarvinna er ástæða til að rannsaka aðra þjóðernishópa til að ákvarða hvort svipaður erfðafræðilegur breytileiki hafi áhrif á ANG-2 styrk í plasma. Í þriðja lagi, þó að það væri tilhneiging í lægri ANG-2 mælingum í PTECs með minniháttar samsætunni, voru niðurstöðurnar ekki tölfræðilega marktækar. Hins vegar er erfitt að fá sýni úr mönnum og jafnvel með litla sýnastærð sáum við stöðuga stefnu. Í fjórða lagi, vegna sérstöðu þessa gagnasafns, gátum við ekki fundið svipaðan sjúklingahóp til að endurtaka niðurstöður okkar. Gagnagrunnurinn okkar innihélt vel svipgerða sjúklinga með AKI, með erfðafræðilegum, plasma- og klínískum niðurstöðum. Hins vegar, innan einstakra þýðanna fjögurra sem eru með í iSPAAR, var stöðug stefna í gildi milli rs2920656 og þróunar á AKI-SP2. Framtíðarvinna er réttlætanleg til að skilja áhrif rs2920656 á þróun undirsvifgerða og AKI-sértæk klínísk útkoma.

Niðurstaða

Í stuttu máli greindum við erfðafræðilegt afbrigði nálægt ANGPT2 geninu sem tengist ANG-2 styrk í plasma og þróun AKI-SP2 meðal alvarlega veikra íbúa. Við prófuðum einnig þetta samband með námi sem lauk í HKMECs. Niðurstöður okkar benda til þess að ANG-2 í plasma gegni orsakahlutverki í þróun AKI-SP2 og telja að viðleitni til að miða á Ang-Tie2 ásinn geti komið í veg fyrir lélegar klínískar niðurstöður.

Heimildir

1. Clermont G, Acker CG, Angus DC, Sirio CA, Pinsky MR, Johnson JP. Nýrnabilun á gjörgæsludeild: samanburður á áhrifum bráðrar nýrnabilunar og nýrnasjúkdóms á lokastigi á gjörgæsluútkomu.NýraAlþj. 2002;62:986–96.

2. Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, Eggers PW, Kimmel PL, Molitoris BA, o.fl. Bráðnýrumeiðsli eykur hættuna á ESRD meðal aldraðra. J Am Soc Nephrol JASN. 2009;20:223–8.

3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, Garg AX, Parikh CR. Langtímahætta á dánartíðni og öðrum skaðlegum afleiðingum eftir bráðanýrumeiðsli: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Am J Kidney Dis Off J NatlNýraFundið. 2009;53:961–73.

4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Bráðnýrumeiðsli og langvarandinýrusjúkdómur sem samtengd heilkenni. N Engl J Med. 2014;371:58–66.

5. Stafford-Smith M, Li YJ, Mathew JP, Li YW, Ji Y, Phillips-Bute BG, o.fl. Sambandsrannsókn á erfðamengi á bráðum nýrnaskaða eftir kransæðahjáveituaðgerð greinir næmnistaðina. Nýra Int. 2015;88:823–32.

6. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, Belcher JM, Siew ED, Leaf DE, o.fl. Sambandsrannsókn um erfðamengi til að bera kennsl á fjölbreytileika eins núkleótíða fyrir bráðan nýrnaskaða. Am J Respir Crit Care Med. 2016;195:482–90.

7. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Bráð nýrnaskaði: skilgreiningarvandamál. Lancet Lond Engl. 2017;389:779–81.

8. Copeland KT, Checkoway H, McMichael AJ, Holbrook RH. Hlutdrægni vegna rangrar flokkunar við mat á hlutfallslegri áhættu. Am J Epidemiol. 1977;105: 488–95.

9. Sioux V, González JR, Bouzigon E, Curjuric I, Boudier A, Imboden M, et al. Erfðafræðileg misleitni astma svipgerða auðkennd með þyrpingaraðferð. Eur Respir J. 2014;43:439–52.

10. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al. Að bera kennsl á bráða nýrnaskaða undirsvefni með mismunandi sameindaeinkenni og svörun við vasópressínmeðferð. Am J Respir Crit Care Med. 2018;199:863–72.

11. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, o.fl. Innrennsli vasópressíns á móti noradrenalíns hjá sjúklingum með septískt lost. N Engl J Med. 2008;358:877–87.

12. Wu X, Guo R, Chen P, Wang Q, Cunningham PN. TNF framkallar kaspasaháða bólgu í nýrnaæðaþelsfrumum í gegnum rho- og myosin létt keðju kínasaháð kerfi. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297:F316–26.

13. Xu C, Chang A, Hack BK, Eadon MT, Alper SL, Cunningham PN. TNF-miðluð skaði á gauklaæðaþeli er mikilvægur þáttur í bráðum nýrnaskaða í blóðsýkingu. Nýra Int. 2014;85:72–81.

14. Cunningham PN, Dyanov HM, Park P, Wang J, Newell KA, Quigg RJ. Bráð nýrnabilun í endotoxemíu stafar af TNF sem verkar beint á TNF viðtaka-1 í nýrum. J Immunol. 2002;168:5817–23.

15. Han S, Lee SJ, Kim KE, Lee HS, Oh N, Park I, o.fl. Bæta blóðsýkingu með TIE2 virkjunarvöldum æðavörn. Sci Transl Med. 2016;8:335ra55.

16. Parikh SM. Angiopoietin-Tie2 merkjaásinn í almennri bólgu. J Am Soc Nephrol JASN. 2017;28:1973–82.

17. Wei Y, Tejera P, Wang Z, Zhang R, Chen F, Su L, o.fl. Missense erfðaafbrigði í LRRC16A/CARMIL1 bætir lifun bráða öndunarerfiðleikaheilkennis með því að draga úr fækkun blóðflagna. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:1353–61.

18. Trinder M, Genga KR, Kong HJ, Blauw LL, Lo C, Li X, o.fl. Kólesterýlester flutningsprótein hefur áhrif á þéttni lípópróteinmagn og lifun í blóðsýkingu. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:854–62.

19. Reilly JP, Wang F, Jones TK, Palakshappa JA, Anderson BJ, Shashaty MGS,

o.fl. Plasma angíópóetín-2 sem hugsanlegt orsakamerki í blóðsýkingartengdri ARDS þróun: vísbendingar frá Mendelian slembivali og miðlunargreiningu. Gjörgæslu Med. 2018;44:1849–58.

20. Bhatraju PK, Mukherjee P, Robinson-Cohen C, O'Keefe GE, Frank AJ,

Christie JD, o.fl. Bráða nýrnaskaða undirviðgerðir byggðar á

kreatínínferill greinir sjúklinga í aukinni hættu á dauða. Crit Care Lond Engl. 2016;20:372.

21. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Matthay MA, Brower RG, Carson S, Douglas IS, Eisner M, o.fl. Slembiraðað, lyfleysu-stýrð klínísk rannsókn á úðabrúsa₂-örvi til meðferðar á bráðum lungnaskaða. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:561–8.

22. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (Ards) Clinical Trials Network, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, o.fl. lungnaslagæð á móti miðbláæðalegg til að leiðbeina meðferð bráða lungnaskaða. N Engl J Med 2006;354:2213–2224.

23. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, de Boisblanc BP, Steingrub J, Rock P, et al. Enteral omega-3 fitusýra, gamma-línólensýra og andoxunarefnisuppbót við bráðum lungnaskaða. JAMA. 2011;306:1574–81.

24. Gong MN, Zhou W, Williams PL, Thompson BT, Pothier L, Christiani DC. Fjölbreytni í mannósabindandi lektíngeninu-2 og bráða öndunarerfiðleikaheilkenni. Crit Care Med. 2007;35:48–56.

25. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, Parsons PE, Ware LB, Wheeler A, o.fl. Forspárgildi og sjúkdómsvaldandi gildi plasma lífmerkja fyrir bráðan nýrnaskaða hjá sjúklingum með bráðan lungnaskaða. Crit Care Med. 2007;35:2755–61.

26. Liu KL, Lee KT, Chang CH, Chen YC, Lin SM, Chu PH. Hækkað blóðtrombómodulín og angíópóetín-2 spá fyrir um þróun bráðs nýrnaskaða hjá sjúklingum með bráða hjartadrep. Crit Care Lond Engl. 2014;18:100 kr.

27. Siew ED, Matheny ME, Ikizler TA, Lewis JB, Miller RA, Waitman LR, o.fl. Algengar staðgöngulyf fyrir nýrnastarfsemi í upphafi hafa áhrif á flokkun og horfur á bráðum nýrnaskaða. Nýra Int. 2010;77:536–42.

28. Howie BN, Donnelly P, Marchini J. Sveigjanleg og nákvæm arfgerðarútreikningsaðferð fyrir næstu kynslóð tengslarannsókna um erfðamengi. PLoS Genet. 2009;5:e1000529.

29. Marchini J, Howie B. Arfgerð tilreiknun fyrir erfðamengi-breiður tengsl rannsóknir. Nat Rev Genet. 2010;11:499–511.

30. Lee PH, Bergen SE, Perlis RH, Sullivan PF, Sklar P, Smoller JW, et al. Breytingar og undirgerðarsértækar greiningar í rannsóknum á tengslarannsóknum á heilum erfðamengi: líkindarammi. Hum Hered. 2011;72:10–20.

31. Bhatraju P, Hsu C, Mukherjee P, Glavan BJ, Burt A, Mikacenic C, et al. Tengsl á milli einskirna fjölbrigða í FAS brautinni og bráðs nýrnaskaða. Crit Care Lond Engl. 2015;19:368.

32. Yeboah J, Delaney JA, Nance R, McClelland RL, Polak JF, Sibley CT, o.fl. Miðlun áhrifa á áhættuþætti á hjarta- og æðakerfi með undirklínískum æðasjúkdómum: fjölþjóðleg rannsókn á æðakölkun. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1778–83.

33. Kosuke Imai, Luke Keele, Teppei Yamamoto. Auðkenning, ályktun og næmnigreining fyrir orsakamiðlunaráhrif. JSTOR. 2010;25:51–71.

34. Skol AD, Scott LJ, Abecasis GR, Boehnke M. Sameiginleg greining er skilvirkari en endurtekningarbundin greining fyrir tveggja þrepa erfðamengisrannsóknir. Nat Genet. 2006;38:209–13.

35. Higgins SJ, Purcell LA, Silver KL, Tran V, Crowley V, Hawkes M, o.fl. Vanstjórnun angíópóetíns-1 gegnir vélrænu hlutverki í meingerð heilamalaríu. Sci Transl Med. 2016;8:358ra128.

36. Pulvers JN, Journiac N, Arai Y, Nardelli J. MCPH1: gluggi inn í heilaþróun og þróun. Front Cell Neurosci. 2015 [vitnað 19. mars 2019];9.

37. Lieb W, Chen MH, Larson MG, Safa R, Teumer A, Baumeister SE, o.fl. Sambandsrannsókn á erfðamengi fyrir æðaþelsvaxtarþætti. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:389–97.

38. Meyer NJ, Li M, Feng R, Bradfield J, Gallop R, Bellamy S, et al. ANGPT2 erfðaafbrigði er tengt bráðum lungnaskaða sem tengist áverka og breyttu angíópóíetíni-2 ísóformhlutfalli í plasma. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:1344–53.

39. Jongman RM, van Klarenbosch J, Molema G, Zijlstra JG, de Vries AJ, van Meurs M. Angiopoietin/Tie2 Vanjafnvægi tengist bráðum nýrnaskaða eftir hjartaaðgerð með aðstoð hjarta- og lungahjáveitu. PLoS One. 2015;10:e0136205.

40. Robinson-Cohen C, Katz R, Price BL, Harju-Baker S, Mikacenic C, Himmelfarb J, et al. Samband merkja um vanstjórnun æðaþels Ang1 og Ang2 með bráðum nýrnaskaða hjá alvarlega veikum sjúklingum. Crit Care Lond Engl. 2016;20:207.

41. David S, Park JK, van Meurs M, Zijlstra JG, Koenecke C, Schrimpf C, et al. Bráð gjöf raðbrigða angíópóíetíns-1 dregur úr sjúkdómseinkennum margra líffæra og bætir lifun í blóðsýkingu í músum. Cytókín. 2011;55:251–9.

42. Kümpers P, Hafer C, David S, Hecker H, Lukasz A, Fliser D, et al. Angiopoietin-2 hjá sjúklingum sem þurfa á nýrnauppbótarmeðferð að halda á gjörgæsludeild: tengsl við bráðan nýrnaskaða, vanstarfsemi heilkennis margra líffæra og útkomu. Gjörgæslu Med. 2010;36:462–70.

43. Yuan HT, Khankin EV, Karumanchi SA, Parikh SM. Angiopoietin 2 er að hluta örvi/mótlyf Tie2 merkja í æðaþeli. Mol Cell Biol. 2009; 29:2011–22.

44. Kim DH, Jung YJ, Lee AS, Lee S, Kang KP, Lee TH, o.fl. COMP-angiopoietin- 1 dregur úr bráðum nýrnaskaða af völdum lípópólýsykru. Nýra Int. 2009;76:1180–91.

45. Felcht M, Luck R, Schering A, Seidel P, Srivastava K, Hu J, et al. Angiopoietin- 2 stjórnar æðamyndun á mismunandi hátt með TIE2 og integrin boðsendingum. J Clin Invest. 2012;122:1991–2005.

46. ​​Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G, et al. Angiopoietin-2 gerir æðaþelsfrumur næm fyrir TNF-alfa og gegnir mikilvægu hlutverki í framkalli bólgu. Nat Med. 2006;12:235–9.

47. Higgins SJ, De Ceunynck K, Kellum JA, Chen X, Gu X, Chaudhry SA, et al. Tie2 verndar æðakerfið gegn segamyndun í almennri bólgu. J Clin Invest. 2018;128:1471–84.

48. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Erfðahækkað C-viðbragðsprótein og blóðþurrðarsjúkdómur í æðum. N Engl J Med. 2008;359:1897–908.

Samstarf á nýjum áhættuþáttum; Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, Danesh J. Styrkur C-viðbragðs próteina og hætta á kransæðasjúkdómum, heilablóðfalli og dánartíðni: einstakur þátttakandi meta-greining. Lancet. 2010;375(9709):132-40