Hluti 2: Stjörnufrumur glýkógen og laktat: Ný innsýn í náms- og minniskerfi

Fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Vinsamlegast smelltu hér til að hluta 1

Vinsamlegast smelltu hér til að hluta 3

Smelltu til að Cistanche DHT fyrir minni

Glýkógenólýsa og laktat eru mikilvæg í örvun/streitumiðlaðri minnisþéttingu

Atburður er vel minntur lengi ef hann er innbyggður í tilfinningar. Tilfinningaleg örvun leiðir til ítarlegri og langvarandi minninga og streituhormónin adrenalín (einnig þekkt sem adrenalín) og kortisól (kortikósterón í nagdýrum) nægja til að miðla og mótaminnisamþjöppun (McGaugh 2015).

Þar sem adrenalín fer ekki frjálslega yfir blóð-heila þröskuldinn (BBB), getur það mótaðminnisamþjöppun með því að virkja -adrenvirka viðtaka sem staðsettir eru í útlægum hluta á leggöngum sem stinga út að kjarna eintóma svæðisins í heilastofni. Noradrenvirkar spár frá þessu svæði hafa áhrif á taugavirkni á öðrum heilasvæðum, þar á meðal amygdala og hippocampus (Miyashita og Williams 2004; Williams o.fl. 2000). Í samræmi við þetta hefur aukning á magni noradrenalíns (NA) í hippocampus sést í rottum í lífinu eins fljótt og 20 mínútum eftir útlæga epinephrin inndælingu, sem nær hámarki einni klukkustund eftir notkun, og þessi áhrif eru algjörlega lokuð með lídókaínsprautun í kjarna einangrunarsvæði (Miyashita og Williams 2004). Mikilvægt er að taugafrumur sem koma frá kjarna einangrunarsvæðisins fara yfir í locus coeruleus, svæði sem losar NA við örvun og örvun (Gibbs o.fl. 2010; Lopes o.fl. 2016; Sara 2009; Sara o.fl. 1994).

Í spendýraheila sem og í ræktuðum stjarnfrumum örvar NA glýkógenólýsu (Magistretti 1988; Quach o.fl. 1988; Subbarao og Hertz 1990). Notkun NA er nægjanleg til að mótaminnistyrking með virkjun - og -adrenvirkra viðtaka (AR) sem eru til staðar í heilasvæðum, svo sem amygdala og hippocampus (Roozendaal og McGaugh 2011). Vegna þess að tilkynnt hefur verið um að AR-blokkar eins og própranólól hafi áhrif áminnistyrking og styrking hjá nagdýrum sem og mönnum (Cahill o.fl. 1994; Dornelles o.fl. 2007; Przybyslawski o.fl. 1999), og hefur einnig verið lagt til að hægt sé að meðhöndla kvíðaröskun, svo sem kvíðaröskun og áverka streituröskun (Ravaris o.fl. 1991; Vaiva o.fl. 2003), er virkni NA í gegnum þessa viðtaka sérstaklega áhugaverð.

Í rottum hippocampus, sem er nauðsynlegt til að sameina skýrar/þáttar minningar, eru 1AR ríkjandi; bæði 2AR og 3AR eru einnig til staðar, þó að þeir dreifist á mismunandi hátt (Milner o.fl. 2000; Rainbow o.fl. 1984; Summers o.fl. 1995), sem bendir til þess að þessar tvær tegundir viðtaka geti haft mismunandi hlutverk. Margvíslegar tilraunir með NA eða AR mótlyfjum (td própranólól) bentu til þess að AR gegni hlutverki í minniskóðun, mótun og endurheimt hjá mönnum og nagdýrum (Cahill o.fl. 1994; Przybyslawski o.fl. 1999; Summers o.fl. 1995 ). Rannsóknir á músum sem skorti 1AR eða meðhöndlaðar með sértækum 1AR örvum eða mótlyfjum leiddu í ljós mikilvæg hlutverk þessarar viðtakaundirgerðar bæði í synaptic mýkt og minni, með sérstakri áherslu áminniendurheimt (Murchison o.fl. 2004; Ramos o.fl. 2005; Winder o.fl. 1999). Aftur á móti skerðir erfðafræðileg eyðing 2AR í músumminnimótun með streitu eða corticosterone og dregur einnig úr mýkt hippocampus, í samræmi við hlutverk 2ARs í amygdala og mótandi áhrif þess á hippocampus og prefrontal cortex (Roozendaal og McGaugh 2011; Schutsky o.fl. 2011; Zhou o.fl. 2013).

Almennt séð eru hagnýt framlög AR tilminniTalið er að ferlar stafi aðallega af áhrifum þeirra á taugafrumur og hafa því verið rannsakaðir að mestu í taugafrumum/taugamótalíkönum (O'Dell o.fl. 2015). Hins vegar, auk þess að vera tjáð í pre- og postsynaptic hólf taugafrumna, finnast ARs einnig í öðrum frumugerðum, sérstaklega í stjarnfrumum (Catus o.fl. 2011; Mantyh o.fl. 1995; Shao og Sutin 1992; Zhu og Kimelberg 2004 ). Nánar tiltekið hefur verið gefið til kynna að 2AR í taugakerfinu séu aðallega tjáð í glia (Cash o.fl. 1986; Catus o.fl. 2011; Mantyh o.fl. 1995; Waeber o.fl. 1991), en 1AR finnast fyrst og fremst í taugafrumur, við taugamótamót (Cash o.fl. 1986; Mantyh o.fl. 1995; Waeber o.fl. 1991). Þessi tillaga vekur spurningar um hvaða AR undirtegund (1AR eða 2AR) og hvaða AR-tjáandi frumur miðla þéttingu minnis í hippocampus.

Þar að auki gegna 2adrenvirkir viðtakar (2AR) mikilvægu hlutverki íminnisamþjöppun í fuglaberki og lyfjafræðilegar tilraunir sem sameina mótlyf eða örva ARs leiddu til þess að Hertz og Gibbs komust að þeirri niðurstöðu að glýkógenólýsa örvuð af 2ARs sé nauðsynleg fyrir minnismyndun (endurskoðað í Gibbs 2016).

Í nýlegum rannsóknum, leituðum við að ákvarða hvort framlag ARs í hippocampus tilminniþétting felur í sér aðferðir sem tengjast glýkógenólýsu og stjarnfrumuefnaskiptum. Með því að nota IA hugmyndafræði okkar í ungum fullorðnum rottum, komumst við að því að tvíhliða inndælingar af própranólóli í bakhippocampus skertu verulega langtímaminniog að þessi skerðing hafi ekki gengið til baka í kjölfar áminningarlosts sem gefið var í öðru samhengi, sem gefur til kynna að AR í hippocampus séu nauðsynlegar fyrirminnisamþjöppun. Própranólól sljóvaði einnig lærdómskallaða framköllun á mýktarháttum eins og örvun pCREB, pCamKII og Arc. Bæði hegðunar- og sameindatruflunum var bjargað með L-laktati, en ekki með jafngildum styrk glúkósa. Þessar niðurstöður bentu til þess að framleiðsla á mjólkursýru sem er unnin úr stjarnfrumu (þ.e. laktati sem er unnin úr glýkógenólýsu í stjörnufrumum) sé miðuð við própranólól. Til að ákvarða hver af 1- og 2AR gæti tekið þátt í þjálfunarháðum hegðunar- og sameindabreytingum, sprautuðum við kerfisbundið annað hvort 2AR-sértæka mótlyfið ICI-118,551 eða 1AR-sértæka mótlyfið betaxólól áður en þjálfun, og gerði síðan tilraunir með örskilun á hippocampus. Niðurstöðurnar leiddu í ljós að bæði þjálfunarháð laktatlosun og minni varðveisla var marktækt læst af mótlyfjum 2ARs, en ekki 1ARs. Sömuleiðis staðfestu tvíhliða inndælingar af sömu mótlyfjum í dorsal hippocampus að mótlyf 2ARs, en ekki 1ARs, skertu minni varðveislu. Áhrifin á minni varðveislu voru viðvarandi. Samanlagt bentu þessi gögn til þess að 2ARs, frekar en 1ARs, í hippocampus stuðla að IA minni styrkingu og að þeir gera það með því að taka þátt í aðferðum sem stjórna hækkun laktatmagns í utanfrumurými hippocampus við þjálfun. Fyrri tilraunir okkar sem sýndu fram á að aukning á laktati sem vakti nám er læst af DAB (Suzuki o.fl. 2011) leiddu til þess að við komum að þeirri niðurstöðu að 2AR-háð aukning á laktatmagni sem þjálfunin kallar fram stafar af glýkógenólýsu.

Með því að nota sjálfsmyndatöku á bindilbindingu (þar sem engin sértæk mótefni voru til, sem við skimuðum ítarlega fyrir, en gátum ekki fundið), komumst við að því að dreifing 2AR í hippocampus skarast að miklu leyti við dreifingu stjörnumerksins glial fibrillary acidic prótein (GFAP) sýnd með ónæmisvefjaefnafræði, sem styður aftur hugmyndina um að 2AR séu auðguð á stjarnfrumur frekar en taugafrumum (Gao o.fl. 2016). Með því að nota astrocyte- eða neuron-selective adno-associated virus (AAV) undir stjórn annaðhvort breytts GFAP eða synapsin-sértæks verkefnisstjóra, tjáðum við andsense eða stuttar hárnála (shRNA) raðir til að draga verulega úr 2AR tjáningu í annað hvort stjarnfrumur eða taugafrumum. Við komumst að því að stjarnfrumu-, en ekki taugafrumna, niðurfelling á 2AR leiddi til viðvarandiminnitruflun. Þessari truflun var bjargað að fullu af L-laktati, sem gefur sönnunargögn fyrir þeirri niðurstöðu að 2ARs sem tjáð eru í hippocampus stjörnufrumum -með laktatframleiðslu-, en ekki 2ARs tjáðar taugafrumum, eru mikilvægar fyrir langtímaminnismyndun.

Það er athyglisvert að einnig hjá kjúklingum hafði 2AR áður verið lýst sem mikilvægu AR undirgerðinni sem tekur þátt í glýkógenólýsu, þrátt fyrir að dreifing AR undirtegunda tengist ekki í heila kjúklinga og spendýra (Hutchinson o.fl. 2007), sem bendir til þess að 2AR sem gefin eru upp af stjarnfrumum geta haft varðveitt hlutverk við að stjórna glýkógenólýsu. Í samræmi við almennt hlutverk 2ARs í glýkógenólýsu, hefur laktatframleiðsla frá loftháðri glýkólýsu tengdri 2AR örvun einnig verið auðkennd í vöðvum við áfallsástand sem tengist skertu eða viðhaldi blóðflæðis (Levy o.fl. 2008).

Það á eftir að ákvarða hvort laktatið er eingöngu framleitt úr glýkógenólýsu og/eða einnig frá innflutningi glúkósa og fer beint inn í glýkólýsu. Burtséð frá því, gögn okkar sem benda til hippocampal 2ARs, frekar en 1ARs, íminnisamþjöppun, ásamt þeirri athugun að útvega laktat bjargar IA minnisskerðingu af völdum hippocampal astrocytic 2AR knockdown, styrkir þá ályktun að laktat framleitt af stjörnufrumum er lykilmiðlariminnimyndun við örvunaraðstæður (Suzuki o.fl. 2011).

Svipaðar niðurstöður komu frá Jensen o.fl. (2016) sem mynduðu framkallanlegar stjarnfrumu-sértækar 2AR knock-out mýs með því að fara yfir arfhreinar 2AR floxed mýs (Adrb2flox) og mýs með arfblendnum tamoxifen-framkallaðri Cre recombinasa-tjáningu knúin áfram af stjarnfrumu-sértæku L-glútamat flutningsefninu/L-aspart GLAST- CreERT2). Þessi rannsókn fann ekki neinn mun á líkamlegri heilsu eða hreyfivirkni milli músanna sem voru útsláttar og viðmiðunarhópsins; Hins vegar greindi það frá skorti á getu aldraðra, en ekki ungra fullorðinna músa, í vatnsvölundarverkinu. Rannsóknin fann einnig skerðingu á LTP í heilasneiðum hippocampus af öldruðum knock-out músum sem haldið var í miðlum með lágum glúkósa. Skortur á áhrifum á ungar mýs gæti stafað af því hversu örvandi verkefnið er notað og framtíðarrannsóknir eru nauðsynlegar til að takast á við þessa spurningu.

Í ljósi allra þessara niðurstaðna erum við sammála Hertz og Gibbs (Hertz og Gibbs 2009) í því að gefa til kynna að hversu mikil örvun sem upplifun kallar fram geti ráðið því hvort glýkógenólýsa og/eða glýkólýsa séu ráðin til að stuðla aðminnisamþjöppun. Ennfremur leggjum við til að ef aðeins minningar um að vekja upplifun fái astrocytic 2AR vélbúnaðinn, gæti þetta táknað sérstakt vélrænt einkenni þessarar tegundar minnis. Þetta myndi benda til þess að við lífeðlisfræðilegar aðstæður virki glýkógen til að veita viðbótarhvarfefni þegar glúkósa er ekki fær um að styðja við virkni meðan á aukinni orkuþörf stendur (Waitt o.fl. 2017). Aftur ættu framtíðartilraunir að leitast við að taka á þessum mikilvægu málum.

Athyglisvert minnir á áhrif glýkógenlýsuhemilsins DAB (Suzuki o.fl. 2011), að beint framboð á jafnvægisstyrk glúkósa inn í hippocampus ásamt lyfjafræðilegum blokkum 2AR tókst ekki að endurtaka áhrif laktats, og aðeins við hærri glúkósastyrk theminniskerðingar af völdum 2AR truflunar bjargað tímabundið. Þó frekari tilraunir séu nauðsynlegar til að túlka þessa niðurstöðu er ein möguleg skýring sú að virkniháðir ferli stuðla að því að blóðsykur komist inn í stjarnfrumur frekar en beint inn í taugafrumur. Glúkósa myndi þá umbrotna af stjarnfrumum og, að minnsta kosti að hluta, breytast í laktat, sem að lokum yrði flutt frá stjarnfrumum til taugafrumna (Magistretti og Pellerin 1999).

Vaxandi vísbendingar benda til þess að stjarnfrumustjórnun á efnaskiptum gegni hlutverki í mörgum taugahrörnunarsjúkdómum og heilatengdum meinafræði, þar á meðal Alzheimerssjúkdómi, Huntingtonsjúkdómi, MS og amyotrophic lateral sclerosis (Maragakis og Rothstein 2006). Til dæmis sýna sjúklingar með MS-sjúkdóm óreglulega tjáningu á glýkólýtískum ensímum í bæði virkum og óvirkum sárum og aukið magn laktatframleiðandi ensíms LDHA í stjarnfrumur innan óvirkra sára (Nijland o.fl. 2015). Ennfremur sýna heilasýni frá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm aukningu á bæði 2- og 1AR og 2 mótlyfjar hafa skilað vænlegum mögulegum meðferðarniðurstöðum í múslíkönum (Fu og Jhamandas 2014; Dong o.fl. 2012). Frekari rannsókna verður krafist til að skilja að fullu þátttöku stjarnfrumu 2ARs í taugahrörnunarsjúkdómum. Við leggjum til að truflun á efnaskiptavirkjun með stjarnfrumu 2AR á svæðum sem styðja vitræna virkni geti stuðlað að meinafræðilegum einkennum þessara sjúkdóma. Þess vegna getur miðun á stjarnfrumu 2AR kerfi hjálpað til við að koma í veg fyrir eða gera við þetta

truflanir og/eða koma í veg fyrir útfellingu þeirra með streitu.

Hvernig er laktat notað til að efla nám og minni?

Þátttaka mjólkursýru sem er unnin af stjarnfrumu til lengri tíma litiðminnimyndun færir sýn innan sviðsins frá eurocentric líkani af námi ogminnitil einnar þar sem fjölfrumasamvinna gegnir lykilhlutverki. Mikilvæg spurning sem enn á eftir að svara er: Hvað gerir laktat?

Laktat, eins og það er að finna í öðrum kerfum (þ.e. vöðvum) (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016) er hægt að nota sem orkuhvarfefni. Byggt á sönnunargögnum fyrir mikilvægu hlutverki MCT2 til lengri tíma litiðminnimyndun (Newman o.fl. 2011; Suzuki o.fl. 2011), rannsóknir okkar og nokkurra annarra rannsóknarstofa sem nefnd eru hér að ofan bentu til þess að meginhlutverk laktats gæti verið efnaskipti, til stuðnings orkufrekum ferlum sem lærdómur veldur. MCT2 eru auðguð á taugamótum, eins og sýnt er af synaptoneurosomal (Suzuki o.fl. 2011) og rafeindasmásjárrannsóknum sem sýndu staðsetningu þeirra í bæði öxum og hryggjum (Bergersen o.fl. 2001; Bergersen o.fl. 2005). Hugmyndin um að laktat sem fer inn í virkjaðar taugamót gegni efnaskiptahlutverki væri í samræmi við mikla orkuþörf himna og frumuferla sem eru nauðsynlegir fyrir langtíma synaptic mýkt og minni, sem felur í sér - svo aðeins fátt eitt sé nefnt - endurgerð frumna, viðtakasmygl, taugamótun. losun og staðbundin mRNA þýðing (Basu o.fl. 2007; Fukazawa o.fl. 2003; Harris o.fl. 2012; Lamprecht og LeDoux 2004; Malinow og Malenka 2002; Santini o.fl. 2014; Shi o.fl. 1999; Sudhof 2013; Xu o.fl. 2012).

Auk hlutverks þess sem umbrotsefnis og orkuhvarfefnis hefur verið sýnt fram á að laktat gefur til kynna með breytingum á NADH/NAD plús hlutfallinu og þar af leiðandi enduroxunarstjórnun (Brooks 2009), vélbúnaður sem hefur reynst mikilvægur í langtíma mýkingu ogminni(Knapp og Klann 2002; Massaad og Klann 2011). Reyndar, með því að nota ræktaðar taugafrumur í heilaberki, greindu Yang o.fl., (2014) frá því að L-laktatnotkun eykur innanfrumu NADH stig, stuðlar að mýktartengdri genatjáningu og eflir NMDA viðtaka boð. Þessir höfundar komust einnig að því að þó notkun NADH endurspeglaði áhrifin sem L-laktat framkallaði á NMDA virkjun, var notkun pýruvats ófullnægjandi til að framkalla þessar breytingar, sem leiddi til þess að þeir ályktuðu að laktat væri meira en bara orkuhvarfefni.

Nokkrar rannsóknir hafa beinst að öðrum tegundum boðefna fyrir laktat. Til dæmis gefur laktat einnig merki um verkun prostaglandína og stuðlar að stjórnun æðahreyfinga (Gordon o.fl. 2008). Að auki var nýlega sýnt fram á að laktat sendi frá sér boð í gegnum sérstakan G-prótein-tengdan viðtaka, GPR81/HCAR1, sem er dreift í taugafrumum (auðgað í taugamótahólf), stjarnfrumur og æðafrumur, sem hugsanlega tengir taugaboð, taugaæðatengingu og heila orkuefnaskipti (Lauritzen o.fl. 2014; Morland o.fl. 2015). Eins og lýst er og fjallað um í frábærri umfjöllun Linda Hildegard Bergersen (Bergersen 2015), er HCAR1 að mestu einbeitt í taugafrumum, á taugamótahimnu og í blöðrulíffærum. Þessi dreifing varð til þess að Bergersen setti fram þá forvitnilegu tilgátu að laktat í blöðruhálskirtli gæti stuðlað að laktatboðum. Ennfremur, í C2C12 myotube vöðvafrumum, olli laktatnotkun tjáningu laktatsins

viðtaka HCAR1 og laktatflutningsefna (MCT1/4), sem bendir kannski til jákvæðs endurgjafarkerfis, en pýrúvat endurtekur ekki þessi áhrif (Sun o.fl. 2016). Í stuttu máli, skilningur okkar á því hvernig laktat veitir mikilvægan stuðning til lengri tíma litiðminnimyndun er enn á frumstigi og við getum ekki útilokað þann möguleika að laktat gegni mörgum nauðsynlegum hlutverkum í þessu ferli (Steinman o.fl. 2016).

Hlutverk efnaskiptatengingar stjarnfrumu-taugafruma í minnismyndun meðan á þroska stendur

Efnaskiptakröfur heilans sem er að þróast eru mjög miklar. Eftirspurn eftir glúkósa í heila manna nær hámarki á barnsaldri (við um 5 ára aldur) þegar glúkósa sem heilinn notar er um það bil 60 prósent af heildarorku líkamans samanborið við um það bil 20 prósent á fullorðinsárum (Kuzawa o.fl. 2014). Þessi marktæki munur á orkuþörf milli fullorðins heila og heila á þroskastigi getur endurspeglast í mismunandi hlutverkum stjarnfrumu- og taugafrumnaefnaskipta íminnimyndun við þroska á móti fullorðinsárum.

Stjörnufrumur eru mikilvægar fyrir þroska heilans. Vegna virks framlags þeirra til nokkurra þroskaferla, þar á meðal taugamyndun, æðamyndun, axonal útvöxt, synaptogenesis og taugamótaþroska og klippingu, getur truflun á starfsemi stjarnfrumna stuðlað að upphafi taugaþroskaraskana, sem gæti leitt til náms ogminnifötlun á fullorðinsárum (Clarke og Barres 2013). Þrátt fyrir að einhver stjarnmyndun hafi verið tilkynnt hjá fullorðnum (Zhao o.fl. 2007) myndast flestar stjarnfrumur í nagdýraheila eftir fæðingu á fyrstu 3 vikum ævinnar, samhliða lok fyrstu taugabylgjunnar (Bandeira o.fl. 2009; Molofsky og Deneen 2015; Reemst o.fl. 2016). Stjörnufrumur dreifast um öll svæði miðtaugakerfisins og flytjast líklega til lokaáfangastaðarins stuttu eftir fæðingu, sem leiðir til svipaðrar dreifingar milli nýbura- og fullorðinsheila (Taft 2005; Tsai o.fl. 2012).

Þar af leiðandi, í ljósi umfangsmikillar blóðmyndunar sem breytir mjög frumusamsetningu heilans eftir fæðingu (Nedergaard o.fl. 2003), gætu stjörnufrumur í frumþroska annað hvort haft mismunandi áhrif áminniferla, eða haldast óviðkomandi vegna starfræns vanþroska þeirra. Það væri áhugavert að ákvarða hvort efnaskiptatenging stjarnfrumu-taugafrumumjólkursýru sé nauðsynleg fyrirminnimyndun á frumþroska, eins og á fullorðinsárum.

Samskipti stjarnafrumna og taugafrumna efnaskipta eru mismunandi á nokkra vegu milli nýbura og fullorðinsheila (Brekke o.fl. 2015). Til dæmis, í fullorðinsheila við venjulegar aðstæður, er glúkósa aðalorkuhvarfefnið. Aftur á móti, fyrstu þrjár vikurnar eftir fæðingu, einkennist rottuheila nýbura af minni nýtingu glúkósa, samhliða minni tjáningu glúkósaflutningsefna (GLUT) (Vannucci 1994; Vannucci o.fl. 1994; Vannucci og Simpson 2003) og nýtingu annarra hvarfefna, eins og ketónlíkama, sem orkugjafa (Hawkins o.fl. 1971; McKenna 2012). Reyndar, meðan á neyslu fituríkrar mjólkur stendur, veita ketónlíkamar umtalsvert brot af þeirri orku sem nýburaheilinn þarfnast (Dombrowski o.fl. 1989; Nehlig 2004). Þessi næringarefni eru flutt yfir BBB í gegnum mónókarboxýlat flutningsefni (MCT) (Newman og Verdin 2014) þar sem tjáningin minnkar fljótt eftir fráfærslu, en tjáning glúkósaflutningsefna eykst (Vannucci og Simpson 2003).

Jafnvel þótt nýburaheilinn byggi á öðrum orkugjöfum er glúkósa ómissandi fyrir eðlilegan þroska. Með því að nota 13C-merktan glúkósa og 13C-merkt asetat, könnuðu Morken og félagar (2014) glýkólýsu, pentósa fosfatferilinn (PPP), pýruvat karboxýleringu og efnaskiptasamskipti milli stjarnfrumna og taugafrumna í 7-daggömlum rottum , og báru þessar breytur saman við þær hjá fullorðnum rottum. Í óþroskaða heilanum sáu þeir minni flutning á glútamati frá taugafrumum til stjarnfrumna, samhliða meiri flutningi glútamíns frá stjarnfrumum til taugafrumna, sem gefur til kynna að mun minni glútamat-glútamín hringrás er að virka í heilanum meðan á frumþroska stendur. Þessi lækkun á magni glútamats sem er tiltækt fyrir nýmyndun glútamíns er að hluta til bætt upp með aukningu á pýrúvatkarboxýleringu í samanburði innan fullorðinsheila. Þar að auki, í nýburaheila, er hlutfallslega stærra hlutfall glúkósa umbrotið með PPP og pyruvat karboxýleringu en með glýkólýsuleiðinni, sem er minna virkur en fullorðinsheilinn (Brekke o.fl. 2015; Morken o.fl. 2014).

Glúkósan, sem helst er unnin af PPP, gegnir lykilhlutverki í hröðum vexti sem á sér stað fyrstu vikurnar eftir fæðingu (Bandeira o.fl. 2009) með því að útvega þau hvarfefni sem nauðsynleg eru fyrir nýmyndun núkleótíða og fitu, mergmyndun og framleiðslu á NADPH, a afgerandi þáttur sem tekur þátt í frumuvörnum gegn oxunarálagi (Yager og Ashwal 2009). Þannig getur hátt hlutfall PPP og glýkólýsu útskýrt getu nýburaheilans til að verja sig á skilvirkari hátt gegn oxunarálagi.

Hvers vegna er lægra hlutfall glýkólýsu við frumþroska? Þar að auki gegnir glýkólýsa einhverju hlutverki íminnimyndun á þessum fyrstu aldri? Örfáar rannsóknir hafa lýst því hvort og hvernig efnaskipti glúkósa og efnaskiptasamskipti stjarnafrumna og taugafruma stuðla að myndun langtímaminni, og vitræna starfsemi almennt, meðan á þroska stendur. Fyrstu lýsingarnar á slíku framlagi til minnismyndunar meðan á þroska stendur voru lýsingar Gibbs og Hertz, sem lýst er hér að ofan, sem notuðu nýbura unga í rannsóknum sínum og komust að því að þeir krefjast niðurbrots glýkógens fyrir glútamatsmyndun í stjarnfrumu.minnifyrirkomulag (Gibbs o.fl. 2007). Ennfremur greindu þessir höfundar frá aðferðum glýkógenafleiddu L-laktats (og/eða pýruvats) milli stjarnfruma og taugafrumna í dagsgömlum kjúklingum: í raun annað hvort inndælingu á D-laktati eða lyfjafræðilegri hömlun á MCT með -sýanó{{6 }}hýdroxýcinnamat (4-CIN) hamlar minni þeirra. Ennfremur var tilkynnt um niðurbrot glýkógens og endurmyndun við nám og minni á þessum snemma þroskaaldurs aldri stjórnað af noradrenalíni, serótóníni og ATP (Gibbs 2016). Nánar tiltekið var sýnt fram á að hömlun á 2-adrenvirkum, serótónvirkum (5-HT2B) og hreinvirkum P2Y1 viðtökum, sem allir örva glýkógenólýsu, eða á 2-adrenvirkum viðtökum, sem stuðla að glýkógeni nýmyndun, leiðir til minnisskerðingar hjá nýburum (Gibbs 2016).

Í spendýralíkönkerfum (þ.e. nagdýrum) og mönnum hafa flestar rannsóknir beinst að áhrifum glúkósa áminni. Helstu niðurstöður síðustu 20 ára eru þær að glúkósa, sem gefinn er stuttu fyrir eða eftir nám, eða fyrir endurheimt minni, batnarminniframmistöðu (Messier 2004). Svipuð áhrif hafa sést hjá 17- og 18-dagsgömlum rottum, aldur sem samsvarar tímabili minnisleysis barna (Flint og Riccio 1999; Flint og Riccio 1997). Unglinga minnisleysi vísar til vanhæfni fullorðinna til að muna fyrstu minningar. Hjá mönnum eins og hjá öðrum dýrum gleymast minningar sem myndast á aldri minnisleysis ungbarna mjög hratt (Li o.fl. 2014; Madsen og Kim 2016).

Nýlega sýndum við fram á að IA reynsla hjá ungbörnum rottum, þótt hún gleymist að því er virðist, eru í raun geymd til langs tíma í duldri mynd, þar sem þessar minningar geta verið endurreistar síðar á ævinni ef áminningar eru upplifðar (Travaglia o.fl. 2016a). Öfugt við það sem áður hafði verið stungið upp á, komumst við að því að hippocampus ungbarna (á 17. degi eftir fæðingu, PN17) er mjög móttækilegur og tekur þátt í námi og leggur nauðsynlegt framlag til myndunar duldra, langvarandi minninga með því að fá sameindakerfi. dæmigert fyrir mikilvæg tímabil (Travaglia o.fl. 2016a og b). Þess vegna lögðum við til að, eins og í öðrum heilastarfsemi og kerfum, gangist episodic námskerfið í gegnum mikilvægt tímabil, þar sem hippocampal kerfið öðlast starfhæfa hæfni með reynslu (Alberini og Travaglia 2017).

Tvær rannsóknir hafa sýnt að hægt er að draga úr minnisleysi ungbarna hjá rottum með gjöf glúkósa á þeim tíma semminnivarðveislupróf (Flint og Riccio 1997) eða tíma námsins (Flint og Riccio 1999). Í fyrstu rannsókninni voru 17-dagsgamlar rottur látnar fara í IA skilyrðingu; 24 tímum síðar var dýrunum sprautað í kerfisbundið annað hvort saltvatn eða glúkósa strax fyrir prófun. Saltvatnssprautuðu rotturnar sýndu veikburðaminniframmistöðu, sem bendir til þess að það gleymist hratt, en þetta minnistap minnkaði verulega hjá rottum sem sprautar voru með glúkósa (Flint og Riccio, 1997). Í eftirfarandi rannsókn útsettu sömu höfundar 18-dagsgamlar rottur strax eftir þjálfun undir húð af glúkósa inndælingu; þessar rottur stóðu sig marktækt betur en samanburðardýr sem sprautað var með saltvatni á retention test sem gefið var 24 klukkustundum eftir þjálfun (Flint og Riccio, 1999). Aðferðirnar sem glúkósa dregur úr minnisleysi ungbarna eru enn óþekktar og betri skilningur á virkni glúkósaefnaskipta og efnaskiptatengingar stjarnfrumu-taugafruma íminnimyndun meðan á þróun stendur gæti veitt mikilvæga innsýn í hvernig minniskerfið þróast, auk þess að benda á hugsanlega klíníska notkun fyrir námsörðugleika.