Hluti 1: Stjörnufrumur glýkógen og laktat: Ný innsýn í náms- og minniskerfi

fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Vinsamlega smelltu hér til að hluta 2

Cristina M. Alberini, Emmanuel Cruz, Giannina Descalzi, Benjamin Bessières og Virginia Gao

Miðstöð taugavísinda, New York University, New York, NY, 10003

Smelltu til aðCistanches og cistanche fyrir minni

Ágrip

Minni, hæfileikinn til að varðveita lærðar upplýsingar, er nauðsynleg til að lifa af. Hingað til hafa sameinda- og frumurannsóknir áminnimyndun og geymsla hefur aðallega beinst að taugafrumum. Til viðbótar við taugafrumum samanstendur heilinn hins vegar af öðrum gerðum frumna og kerfa, þar á meðal glia og æðakerfi. Í samræmi við það hefur nýleg tilraunavinna byrjað að spyrja spurninga um hlutverk frumna sem ekki eru taugafrumur íminnimyndun. Þessar rannsóknir gefa vísbendingar um að allar tegundir glial frumna (stjörnufrumur, oligodendrocytes og microglia) leggja mikilvægt framlag til úrvinnslu kóðaðra upplýsinga og geyma minningar. Í þessari umfjöllun tökum við saman og ræðum nýlegar niðurstöður um mikilvæga hlutverk stjarnfruma sem orkugjafa fyrir langvarandi taugafrumubreytingar sem eru nauðsynlegar til langtíma.minnimyndun. Við leggjum áherslu á þrjár meginniðurstöður: í fyrsta lagi hlutverki glúkósaefnaskipta og náms- og virkniháðrar efnaskiptatengingar milli stjarnfruma og taugafrumna í þjónustu langtíma.minnimyndun; í öðru lagi, hlutverk stjarnfrumuefnaskipta glúkósa í örvun, ástand sem stuðlar að myndun mjög langvarandi og nákvæmra minninga; og að lokum, í ljósi mikillar orkuþörf heilans við frumþroska, munum við ræða hugsanlegt hlutverk stjarnfrumu- og taugafrumna glúkósaefnaskipta í myndun minninga frá fyrstu ævi. Við lokum með því að leggja til framtíðarleiðbeiningar og ræða hvaða afleiðingar þessar niðurstöður hafa fyrir heilaheilbrigði og sjúkdóma.

Leitarorð

glúkósa; Efnaskipti; glia; glýkólýsa; glýkógenólýsu; tilfinningaleg örvun; þróun

Langtímaminniog undirliggjandi taugafrumummiðja líffræðilegum aðferðum af undirliggjandi líffræðilegum aðferðum þeirra og rafrásum. Þrátt fyrir að langtímaminningar krefjist almennt tjáningar denovogene, treysta skammtímaminningar á próteinbreytingum eftir þýðingu (Alberini 2009; Alberini og Kandel 2014; Squire og Dede 2015).

Einnig er hægt að skipta minningum í mismunandi flokka eftir því hvers konar upplýsingar eru kóðaðar og geymdar. Til dæmis flokkar einn helsti aðgreining minningar sem skýrar (einnig þekktar sem yfirlýsandi hjá mönnum) eða óbeina (ekki lýsandi) (Squire 2004). Skýrar minningar geyma upplýsingar um staðreyndir, fólk, staði og hluti (einnig þekkt sem minningar um hvað, hvar, hvern og hvenær, eða www-minningar), og innihalda tímabundnar og merkingarlegar minningar. Óbeinar minningar, sem rifjaðar eru upp á ómeðvitaðan/sjálfvirkan hátt, geyma upplýsingar um lærð sjálfvirk svörun og innihalda frumun, verklagsminningar (minningar um hvernig á að gera hlutina) og einföld viðbrögð (Tulving 1972; Squire og Wixted 2011). Skýr og óbein minningar fá sérstakt kerfi (net svæðis) fyrir kóðun þeirra, samþjöppun og geymslu. Bæði klínískar rannsóknir og dýrarannsóknir hafa leitt í ljós að skýrar minningar eru unnar af miðlægum tímablaði, þar sem eitt mikilvægt svæði er hippocampus, en óbein minningar eru unnar annars staðar og geta starfað án ósnorts skýrt kerfis (Eichenbaum 2006; Kim og Fanselow 1992; Scoville og Milner 1957; Squire og Wixted 2011). Þannig eru skýrar minningar einnig nefndar hippocampus-háðar minningar. Þó óbeint og skýrtminnikerfi geta verið aðskilin með virkni, við eðlilegar heilbrigðar aðstæður vinna þau saman að því að vinna úr og geyma flóknar upplýsingar (Kim og Baxter 2001; McDonald o.fl. 2004).

Rannsóknir sem miða að því að skýra líffræðilegar undirstöður langtímaminninga hafa aðallega beinst að minningum sem háðar eru hippocampus. Hins vegar er mestur skilningur okkar á frumu- og sameindaferlum sem liggja til grundvallarminnimyndun og geymsla varð upphaflega til úr rannsóknum á einföldum námsformum, eins og tálknafturhvarfsviðbragði Aplysia California og lyktarskyni í Drosophila melanogaster (Yin o.fl. 1994; Dubnau og Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). Í Aplysia afhjúpuðu þessar rannsóknir miklar upplýsingar um sameinda- og frumuleiðir sem virkjaðar voru og fengnar til að innleiða langtíma breytingar á synaptic styrk eða langtíma synaptic plasticity. Þessi gögn runnu saman við erfða- og hegðunarniðurstöður sem fengust í Drosophila. Með þessari þekkingu frá þessum tveimur hryggleysingjakerfum að leiðarljósi, sýndu rannsóknir á minnishugmyndum spendýra að svipaðar sameindaleiðir eru einnig nauðsynlegar í flóknari spendýrum.minni, þar á meðal hippocampus háðar minningar. Á endanum komu fjölmargar rannsóknir á síðustu 30 árum á mörgum tegundum saman að þeirri niðurstöðu að þróunarlega varðveitt líffræðileg kerfi liggi að baki langtíma synaptic mýkt og langtímaminni myndun (Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel o.fl. 2014). Eitt klassískt dæmi, sem hefur verið mikið rannsakað, er þróunarlega varðveitt hlutverk hringlaga adenósínmónófosfatsins (cAMP) - háð ferli og virknitengd virkjun cAMP svörunar frumefnisbindandi próteins (CREB) - háðs hlaups genatjáningar ( Kida og Serita 2014; Lonze og Ginty 2002; Silva o.fl. 1998) (Mynd 1).

Fjölmörg spendýralíkön af mismunandi gerðum skammtíma- og langtímaminni, sérstaklega hjá nagdýrum, hafa verið notuð til að rannsaka hversu flókið spendýra er.minnivinnslu á ýmsum heilasvæðum. Þessar rannsóknir leiddu í ljós að tjáning og stjórnun eftir þýðingu margra flokka gena, RNA og próteina er nauðsynleg fyrir langtímaminnismyndun og geymslu; þar á meðal eru strax-snemma gen (td c- Fos, Zif268, NPAS4 og Arc/Arg3.1) (Bramham o.fl. 2008; Guzowski 2002; Loebrich og Nedivi 2009; Sun og Lin 2016; Veyrac o.fl. 2014), metabotropic og ionotropic viðtakar

fyrir ýmis taugaboðefni (td AMPA, NMDA, Kainate, GABA og metabotropic glútamat viðtaka) og taugamótandi (td dópamínvirka og serótónínvirka viðtaka), taugakerfisþætti (td týrósínviðtaka kínasa) (Fanselow o.fl. 1994; Gonzalez-Burgos-Burgia). -Velasco 2008; Kandel 2001; Makkar o.fl. 2010; Morris 2013; Purcell og Carew 2003; Riedel 1996; Riedel o.fl. 2003), kínasa (td ERK, CamKII , PKA, PKC, PKM)ζ (Bejar og MAPK) o.fl. 2002; Kandel 2012; Lisman o.fl. 2002; Mayford 2007; Pastalkova o.fl. 2006; Rahn o.fl. 2013), umritunarþættir (td CREB, C/EBP, NFkB, AP1, NPAS4, NR468 , og SRF) (Alberini 2009; Alberini og Kandel 2014; Jones o.fl. 2001; Sun og Lin 2016), erfðafræðilegir eftirlitsaðilar (td MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HATs og HDACs) (Day og Sweatt 2011; de la Fuente o.fl. 2015; Franklin og Mansuy 2010; Rudenko og Tsai 2014), ör-RNA (td miR-124, miR-132, miR-128b og miR{{33} }) (Bredy o.fl. 2011; Nudelman o.fl. 2010; Saab og Mansuy 2 014), og fjölda áhrifapróteina sem taka þátt í byggingarbreytingum, svo sem frumuviðloðunsameindir (td neurexin og neuroligin) (Murase og Schuman 1999; Rose 1996; Ye o.fl. 2017; Bailey o.fl. 2015) (Mynd 1).

Þessar sameindarannsóknir hafa verið samhliða raflífeðlisfræðilegum rannsóknum, sem sýndu að frumukerfin sem liggja til grundvallar langtímaminnifela í sér langtíma virknibreytingar á taugamótum, einkum langtímaaukningu eða minnkun á taugamótunarsmiti sem kallast langtímastyrking (LTP) og langtímaþunglyndi (LTD), í sömu röð (Bliss og Collingridge 1993; Malenka og Bear 2004) . Viðbótar raflífeðlisfræðilegar breytingar í heilanum sem hafa verið tengdar við myndun langtímaminni eru samhengi rafheilarits (EEG), þ.e. fasasamstillingu á sviðsmöguleikasveiflum, sem samhæfir tímasetningu taugafrumna til að stuðla að mýkt í taugamótum yfir dreifð heilasvæði (Corcoran et. al. 2016; Zanto o.fl. 2011). Athyglisvert er að þessum samskiptum á kerfisstigi milli heilasvæða er stjórnað af skörpum bylgjuhringjum (SPW-Rs) (Buzsáki 2015), ósamstilltu íbúamynstri í hippocampus sem tekur þátt í þverræðu við breitt svæði heilaberkisins og nokkra undirbarkakjarna. SPW-Rs koma fram í „off-line“ ástandi heilans við vöku og í svefni sem ekki er REM og er talið að þær styrki tímabundnar minningar um hippocampal-barkakerfið (Buzsáki 2015; Inostroza og Born 2013). Þessar kerfisbundnu starfsemi veita mögulega vélræna skýringu á því hvers vegna hippocampus háðar minningar, sem eru viðkvæmar á upphafstímabilinu þegar þær taka þátt í neti bæði hippocampus og cortical svæði, verða stöðugri og eingöngu hippocampus óháðar með tímanum. Þessi endurdreifing minnisframsetninga og geymslu er þekkt sem kerfisstigssamsteypa (Dudai o.fl. 2015; Squire o.fl. 2015; Frankland og Bontempi 2005).

Þó þessar rannsóknir hafi veitt miklar upplýsingar um líffræðilegan grunn náms ogminni, einbeittu þeir sér að aðferðum taugafrumna og þar af leiðandi mynduðu ályktanir sem takmarkast að mestu við taugafrumur og taugafrumur. Hins vegar, auk taugafrumna, samanstendur heilinn af mörgum gerðum frumna og kerfa, þar á meðal glia og æðakerfi

kerfi. Nýlegar rannsóknir eru farnar að meta hlutverk frumna sem ekki eru taugafrumur til lengri tíma litiðminniog gaf skýrar vísbendingar um að allar glial frumugerðir (þ.e. stjarnfrumur, oligodendrocytes og microglia) gegna mikilvægu hlutverki í vinnslu minni (Adamsky og Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs o.fl. 2008; Lee o.fl. 2014; Moraga-Amaro o.fl. al. 2014; Parkhurst o.fl. 2013; Suzuki o.fl. 2011).

Stjörnufrumur eru sérstaklega vel í stakk búnar til að hafa áhrif á starfsemi taugafrumna sem taka þátt í minnismyndun (Haydon og Nedergaard 2014; Moraga-Amaro o.fl. 2014): þær eru örvandi vegna kalsíumsveiflna og bregðast við taugaboðefnum sem losna við taugamót; þeir samstilla sig í gegnum kalsíumbylgjur og gefa frá sér eigin gliotransmitter, sem eru nauðsynleg fyrir synaptic mýkt; þau hafa samskipti við æðar og tengja þannig blóðrás (blóðflæði) við staðbundna heilastarfsemi; og að lokum stjórna þeir orkuefnaskiptum til að styðja við starfsemi taugafruma, þar á meðal þá sem þarf tilminnimyndun (Henneberger o.fl. 2010; Pannasch og Rouach 2013; Perea o.fl. 2009; Bazargani og Attwell 2016). Með tilliti til þessa efnaskiptahlutverks eru stjarnfrumur fullkomlega staðsettar til að halda jafnvægi á efnaskiptum glúkósa í heilanum: á annarri hliðinni hafa stjarnfrumuendafætur beint samband við lög æðarinnar sem flytja inn glúkósa úr blóðinu í gegnum sértæka glúkósaflutningstækið GLUT1, og á hinni hliðinni framlengja þessar frumur ferla sem vefjast um for- og eftirtaugamótahólf taugafrumna (Falkowska o.fl. 2015; Morgello o.fl.

1995) (Mynd 2).

Í þessari umfjöllun munum við sérstaklega fjalla um mikilvæga framlag stjarnfruma, sem starfa sem eftirlitsaðilar um umbrot glúkósa, til aðminnimyndun og geymsla.

Umbrot glýkógens og glúkósa gegna mikilvægu hlutverki íminnimyndun

Rannsóknir Paul Gold og félaga bentu á almennan glúkósa sem milliliðminni-auka áhrif noradrenalíns (Gold og Korol 2012). Minningar sem eru kóðaðar í örvunarástandi muna betur (þ.e. í lengri tíma og með meiri smáatriðum) og vel þekkt er að örvun stjórnar losun adrenalíns úr nýrnahettum. Adrenalín binst adrenvirkum viðtökum (AR) á lifrarfrumum og kemur af stað niðurbroti glýkógens, fjölliða glúkósa sem geymd er í lifur (Sutherland og Rall 1960), sem leiðir til losunar glúkósa út í blóðrásina. Almennar glúkósasprautur í skömmtum sem eru sambærilegar þeim sem finnast í blóði eftir adrenalínmeðferð nægir til að aukaminni, en lítil glýkógengeymsla í lifur, eins og hjá rottum sem skortir eru mat eða á aldrinum, tengist skorti á minnisuppbót eftir epinephrine meðferð (Morris o.fl. 2010; Talley o.fl. 2000). Aftur á móti hindrar útlægir adrenvirkir viðtakar getu adrenalíns til að aukaminniog hækka blóðsykur. Sameiginlega styðja þessar rannsóknir þá ályktun að meginverkun sem liggur að baki verkun adrenalíns sem losnar við örvun er hækkun á blóðsykri.

Áhrif glúkósa sem aminnihefur sést bæði við inndælingar í kerfisbundnum og innan heila, og það hefur verið tengt við stjórnun á losun noradrenalíns eða asetýlkólíns. Ragozzino og félagar sýndu fram á að bæði inndælingar á glúkósa í líkamanum og innan hippocampus, eins og sprautur með adrenalíni, auka sjálfsprottna víxlun, tegund af staðbundinni vinnu.minni, og auka losun asetýlkólíns í hippocampus (Ragozzino o.fl. 1998; Ragozzino o.fl. 1996).

Skilningur á hlutverki glúkósa við mótun minnis var talsvert háþróaður með þeirri athugun að þegar rottur eru prófaðar á sjálfvirku víxlverki lækkar magn utanfrumu glúkósa í hippocampus verulega. Þess vegna var lagt til að nám ogminnineyta glúkósa, væntanlega til að styðja við orkuþörf heilans þar sem hann vinnur úr nýju upplifuninni og geymir mikilvægar upplýsingar (McNay o.fl.

2000; McNay o.fl. 2001; McNay og Sherwin 2004).

Reyndar eyðir heilinn mikilli orku: fullorðinn heili notar að meðaltali um 20 prósent af heildar líkamsorku, þrátt fyrir að vera aðeins 2 prósent af heildar líkamsþyngd. Glúkósa, helsta orkugjafinn sem fer inn í heilann frá blóðrásinni, getur annað hvort verið umbrotinn beint eða geymdur í formi glýkógens. Í fullþroska heilanum er glýkógen að mestu geymt í stjarnfrumum (Brown o.fl. 2004; Brunet o.fl. 2010; Cali o.fl. 2016; Cataldo og Broadwell, 1986; Maxwell og Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Guglielmi o.fl. 2003; endurskoðuð í Waitt o.fl. 2017), og við aðstæður þar sem mikil orkuþörf er eins og glúkósaskortur eða mikil taugavirkni, er hægt að niðurbrotna til að skila hratt efnaskiptahvarfefnum (þ.e. pýruvat og laktati) (Brown og Ransom 2015). Þó að taugafrumur búi yfir ensímtækjum til að geyma og brjóta niður glýkógen, við lífeðlisfræðilegar aðstæður, bæla þær glýkógengeymslu með röð aðferða. Reyndar sést glýkógengeymsla í taugafrumum aðeins í alvarlegum taugasjúkdómum eins og versnandi vöðvaflogaveiki eða Lafora-sjúkdómi, heilasjúkdóm sem einkennist af endurteknum flogum (flogaveiki) og minnkandi vitsmunastarfsemi (Vilchez o.fl. 2007). Þannig getur glúkósa, annaðhvort beint umbrotinn með glýkólýsu eða útvegaður með astrocytic glycogenolysu, kynt undir þeirri miklu orkuþörf sem tengist frumubreytingum sem liggja að baki námi,minnimyndun, ogminnigeymsla.

Ein spurning sem lengi hefur verið deilt um er hvort taugafrumur flytji beint inn glúkósa sem kemur inn í heilann úr blóði og noti hann strax til að veita orku sem þarf til að styðja við starfsemi þeirra. Annað líkan, sem Pellerin og Magistretti stungið upp á (Pellerin og Magistretti 1994), leggur til að mikil orkuþörf örvaðra taugafrumna sé studd af stjarnfrumum, sem sjá taugafrumunum fyrir laktati sem framleitt er með loftháðri glýkólýsu, og veita þannig orkuna sem þarf til starfseminnar. framkölluð taugafrumastarfsemi; þar af leiðandi, þegar um nám er að ræða, fyrir breytingarnar sem felast í vinnslu og geymslu minninga. Það er líka mögulegt að báðar aðferðirnar séu notaðar, kannski til að bregðast við sérstökum aðstæðum.

Módelið sem Magistretti og Pellerin hafa lagt fram hefur verið mjög umdeilt. Þessar umræður eru flóknar og endurspegla líklega flókna efnaskiptareglur við mismunandi aðstæður. Í ljósi þess hve þessi skilyrði og kerfi eru fjölbreytt, munum við ekki geta fjallað um atriði umræðunnar í þessu handriti, þannig að við vísum til nokkurra ritdóma þar sem greint er frá þeim (Chih o.fl., 2001; Chih og Roberts, 2003; Dienel og Hertz, 2001 ; Pellerin og Magistretti, 2003, 2012; Aubert o.fl., 2005; Dienel, 2010, 2017; DiNuzzo o.fl., 2010; Steinman o.fl. 2016). Við munum hins vegar fjalla um þær bókmenntir sem eru mikilvægar fyrir niðurstöður um hlutverk glýkógens, glúkósa og laktats í námi og minni sem og í mýkt heilans.

Nokkrar rannsóknir greindu frá því að örvun á heilasvæðum eykur glýkógenólýsu og glýkólýsu, sem og glúkósaupptöku, í stjörnufrumum, í samræmi við þá hugmynd að stjarnfrumu glýkógen- og glúkósaefnaskipti séu nauðsynleg til að viðhalda virkniháðum ferlum. Til dæmis, NMR litrófsgreining, sem gerir kleift að mæla laktat invivo, leiddi í ljós hækkun á laktati í sjónberki manna við lífeðlisfræðilega myndörvun (Prichard o.fl. 1991), og mælingar byggðar á örnema leiddu í ljós aukningu á styrk utanfrumumjólkursýru í tannhúðinni. gyrus í hippocampus rottu eftir raförvun á perforant brautinni (Hu og Wilson 1997). Þar að auki leiðir whisker örvun í vöku rottunni til hröðu niðurbrots glýkógens í lag IV í sematosensory cortex (Swanson o.fl. 1992) og leiðir til aukinnar glúkósaupptöku í stjarnfrumur í samanburði við taugafrumur í sematosensory cortex invivo (Chuquet et al. al., 2010), þó að skilja þurfi fleiri vélrænar upplýsingar (Dienel og Cruz 2015). Líkamleg staða stjarnfrumna, milli blóðflæðis annars vegar og taugafrumna hins vegar, styður enn frekar þá hugmynd að stjarnfrumustjórnun á efnaskiptum glúkósa niðurgreiði orkuþörf virkni, mýktar, náms ogminnimyndun.

Í samræmi við þetta viðhorf leiddi efnaskiptasnið stjarfruma og taugafrumna í ljós sérstaka eiginleika sem benda til þess að glýkólýsa eigi sér stað aðallega í stjarnfrumum. Til dæmis framleiða ræktaðar taugafrumur CO2 á mun meiri hraða en stjarnfrumur og viðkomandi ensímsnið þeirra er í samræmi við hlutfallslega yfirburði glýkólýsu í glial frumum og oxun í taugafrumum (Bélanger o.fl. 2011; Hamberger og Hydén 1963; Hydén og Lange 1962). Að auki sýna bráðeinangruð, FACS-hreinsuð stjarnfrumur fyrst og fremst glýkólýsandi prófíl (Lovatt o.fl. 2007; Zhang o.fl. 2014). Að lokum er ensímið 6-fosfófrúktó-2- kínasi/frúktósi-2,6-bisfosfatasi 3 (Pfkfb3), sem stuðlar að glýkólýsu, virkt í stjörnufrumum en verður stöðugt fyrir niðurbroti próteasóma í taugafrumum (Bolaños o.fl. 2010; Herrero-Mendez o.fl. 2009), sem styður enn og aftur þá hugmynd að stjarnfrumur séu aðalstöðvar glýkólýsu. Þannig rennur mikið magn sönnunargagna saman um þá niðurstöðu að stjarnfrumur séu aðallega glýkólýsandi frumur, en taugafrumur eru það ekki, og í staðinn sýna mikla oxunarvirkni.

Fyrsta sönnun þess að stjarnfrumu glýkólýsa er mikilvæg fyrir nám og minni kom frá rannsóknum Leifs Hertz, Marie Gibbs og samstarfsmanna, sem sýndu að glýkógenólýsa er nauðsynleg fyrir minnismyndun. Með því að nota bragðað forðast þjálfun hjá dagsgömlum kjúklingi sýndu þeir fram á að inndæling í höfuðkúpu á hemli glýkógenfosfórýlasa, 1,4-dídeoxý-1,4-imino-d-arabinitol (DAB) , skert minni á skammtaháðan hátt og komst að þeirri niðurstöðu að glýkógenólýsa sé mikilvæg krafa fyrir langtímaminnigeymsla (Gibbs o.fl. 2006). Í samræmi við þessa niðurstöðu eykst niðurbrot glýkógens í heila umtalsvert við skynjunarvirkjun hjá rottum (Cruz og Dienel 2002; Swanson o.fl. 1992), og síðari rannsóknir sem lýst er ítarlega hér að neðan sýndu fram á að glýkógen stuðlar að ýmsum gerðum minnismyndunar hjá rottum og mýs. Til viðbótar við glýkógenólýsu getur loftháð glýkólýsa einnig verið nauðsynleg fyrirminnimyndun, eins og kom í ljós með tilraunum þar sem glýkólýsuhemlinum 2-deoxýglúkósi var sprautað í heila eins dags gamalla unga við þjálfun, sem leiddi til langtímaminnisskerðingar (Gibbs o.fl. 2007). Þannig hafa nokkrar rannsóknir runnið saman um þá ályktun að glýkógenólýsa og loftháð glýkólýsa, sem leiðir til framleiðslu á laktati, eru á gagnrýninn hátt tengd minnismyndun. Þetta vekur upp nokkrar spurningar: Hvernig nákvæmlega kemur þessi reglugerð fram? Hvernig eru stjörnufrumur virka tengdar taugafrumum? Hver eru markmiðsaðferðirnar sem eyða mikilli orku við nám og leyfa styrkingu minnis að eiga sér stað?

Astrocytic glycogenolysis, loftháð glýkólýsa og laktat eru mikilvæg fyrir langtímaminnimyndun á nokkrum heilasvæðum

Líkan sem Pellerin og Magistretti lagði til (Pellerin og Magistretti 1994), þekkt sem astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS), bendir til þess að astrocyte glýkólýsa og taugafrumum oxun gegni samræmdum hlutverkum í langtímaminni myndun með flutningi laktats. Þetta líkan spáir því að örvun, og þar með losun glútamats, örvar upptöku glútamats af stjarnfrumum, sem er breytt í glútamín (glútamat-glútamín hringrás), sem að lokum viðhalda taugamóta losun glútamats. Þessi hringrás krefst orku frá stjarnfrumum, sem myndi því virkja glúkósaupptöku úr blóði og umbrotna það í laktat. Laktat, losað af stjarnfrumum um mónókarboxýlat flutningsefni (MCT), getur farið inn í aðrar tegundir frumna með því að nota svipaða flutningsefni, sem starfa á grundvelli styrkleikastiga róteinda og mónókarboxýlats yfir plasmahimnuna (Halestrap 2013; Pierre og Pellerin 2005). MCT eru róteindatengd plasmahimnuflutningsefni sem bera sameindir sem innihalda einn karboxýlathóp (þar af leiðandi hugtakið mónókarboxýlöt), svo sem laktat, pýruvat og ketónlíkama, yfir plasmahimnur. MCT1 er tjáð í stjörnufrumum, ependymocytum, oligodendrocytum og æðaþelsfrumum í æðum, en MCT4 er sértækt tjáð af stjörnufrumum og auðgað á taugamótastöðum (Pierre og Pellerin 2005; Rinholm o.fl. 2011; Suzuki o.fl. 2011). MCT2 er aftur á móti sértækt tjáð af taugafrumum (Debernardi o.fl. 2003).

Þannig er laktat, losað af stjarnfrumur um MCT4 og MCT1 flutt af MCT2 inn í taugafrumur, þar sem því er breytt í pyruvat sem er síðan umbrotið með oxandi fosfórun í hvatberum til að framleiða 14-17 ATP á hverja laktatsameind (Mynd 2). Þetta laktat framboð frá stjarnfrumum til taugafrumna gefur skýringu á því hvernig taugafrumur gætu séð um mikla orkuþörf sem virk ferli kalla fram til að bregðast við áreiti.

Fyrstu rannsóknirnar sem lýstu ANLS voru gerðar in vitro og spurningar voru settar fram um hvort þessar aðferðir áttu sér stað invivo (Chih og Roberts 2003; Dienel og Cruz 2004; Gjedde o.fl. 2002). Rannsóknir Hertz og Gibbs á kjúklingnum sem lýst er hér að ofan bentu hins vegar til þess að glýkógenólýsa eigi þátt íminnimyndun (til umfjöllunar sjá Gibbs 2016). Í þessum rannsóknum voru ungarnir útsettir fyrir tveimur perlum, einni rauðri og annarri bláu, og þjálfaðir í að forðast að gogga í rauðu perluna með því að tengja við andstyggilegt bragð. Meðan á varðveisluprófinu stóð var hlutfallið á milli fjölda pikka af rauðum og bláum perlum mælt, sem leiddi í ljós aukningu á því að forðast að gogga rauðar perlur; breytingin á mismununarhlutfallinu var til marks um minni (Hertz o.fl. 1996). Fyrstu niðurstöður sýndu að glýkógenmagn í framheila minnkaði 30 mínútum eftir nám, samhliða hækkun á glútamati, sem bendir til nýmyndunar glútamats úr glýkógeni til að styðja viðminnisamþjöppun (Hertz o.fl. 2003; O'Dowd o.fl. 1994). Nokkrum árum síðar sýndi sami hópur að DAB dregur úr minni bragðfælni hjá dagsgömlum kjúklingum þegar það er gefið inn í fjölþætta framheilasambandssvæðið, intermediate mediaal mesopallium (IMM), heilasvæði sem þarf til að styrkja minni (Gibbs o.fl. 2006) ; Gibbs og Hertz 2008). Þeir komust þá að því að glútamín dugði til að bjarga minni og lögðu því til að glýkógenólýsa væri mikilvæg fyrir glútamat/glútamín skutluna, sem gæti einnig verið fyrir áhrifum af DAB. Síðari rannsókn frá sömu höfundum sýndi fram á að L-laktat nægir einnig til að bjarga bragðfælni hjá kjúklingum eftir meðferð með hemli annað hvort glýkógenólýsu (DAB) eða glýkólýsu (2-deoxýglúkósa) (Gibbs o.fl. 2007). Ennfremur, gjöf D-laktats, samkeppnislausa, ólíffræðilega virka form laktats, skert kjúklingabragðfælniminnimeð tíma seinkun sem benti til þess að það væri að hindra L-laktat umbrot en ekki upptöku, sem leiddi til þess að höfundar komust að þeirri niðurstöðu að stjarnfrumuefnaskipti í gegnum glýkógenólýsu og laktatefnaskipti séu mikilvæg fyrir minnismyndun (Gibbs og Hertz 2008). Þessar niðurstöður studdu þá hugmynd að nám í nýburaunganum byggist á niðurbroti glýkógens fyrir glútamatsmyndun í stjarnfrumur (Gibbs o.fl. 2007).

Hins vegar er viðbótartúlkun sú að laktat sem framleitt er með glýkógenólýsu er flutt inn í taugafrumur til notkunar þeirra og stuðlar þannig að því að styðja við breytingar á taugafrumum sem eru mikilvægar fyrir minnismyndun. Við prófuðum þessa tilgátu í heila spendýra og einbeitum okkur sérstaklega að því hvort aðferðir glýkógenólýsu, losun stjarnfrumumjólkursýru og flutnings inn í taugafrumur eigi þátt í styrkingu minnis, ferlinu sem kemur á stöðugleika í nýmyndað, upphaflega viðkvæmt minni í langvarandi stöðuga framsetningu (Alberini 2009) , Dudai 2004).

Með því að nota fullorðnar rottur sem eru þjálfaðar í hamlandi forðast (IA) verkefni, þar sem dýrin læra að forðast samhengi sem áður var parað við fótlost (samhengisviðbrögð við ógn), sýndum við fram á að laktat sem flutt er frá stjarnfrumur til taugafrumna í hippocampus spilar mikilvægt hlutverk í styrkingu langtímaminni (Suzuki o.fl. 2011). Nánar tiltekið komumst við að því að hippocampus astrocytic glycogenolysis er nauðsynleg fyrir minnisstyrkingu, invivo hippocampal langtímastyrkingu og námsframkallaða aukningu á taugamóta- og frumu stórsameindabreytingum, þ. (Arc eða Arg3.1) og fosfórun á umritunarþættinum CREB og á aktín-kljúfa próteininu cofilin, sem öll eru merki um langtíma mýkt í taugamótun. Reyndar truflaði DAB sem var sprautað tvíhliða í dorsal hippocampus fyrir eða strax eftir IA þjálfun viðvarandi minni varðveislu og var komið í veg fyrir þessa truflun með samhliða inndælingu á L-laktati, en ekki jafngildum styrk glúkósa. Að auki, eftir IA þjálfun, jókst utanfrumustyrkur laktats í hippocampus, mældur með invivomicroskilun, marktækt og hélst hækkaður í meira en 1 klukkustund og fór aftur í grunnlínu um það bil 90 mínútum eftir þjálfun. Þessi aukning á laktati var algjörlega afnumin með tvíhliða DAB inndælingu í hippocampus, sem bendir til þess að það hafi verið afleiðing af glýkógengreiningu í stjarnfrumu.

Ennfremur komumst við að því að inndæling í hippocampus á óvirku ísómerunni D-laktati fyrir þjálfun hindrar einnig langtímaminni varðveislu, sem bendir til þess að laktatefnaskipti séu mikilvæg fyrir myndun langtímaminni. Svipuð áhrif á minni varðveislu komu fram í kjölfar þess að mjólkursýruflutningsefnin (MCT) voru felld niður. Athyglisvert er að þrátt fyrir að minnisskerðingin af völdum niðurfellingar laktatflutningsefna sem tjáð er í stjarnfrumum (MCT1 og MCT4) hafi verið bjargað með því að bæta við L-laktati, var skerðingin af völdum niðurfellingar á flutningsefni sem tjáð er í taugafrumum (MCT2) ekki í samræmi við sú hugmynd að flutningur laktats út úr stjarnfrumum og inn í taugafrumur sé mikilvægur fyrir minnismyndun. Í samræmi við þessa túlkun sást nýlega laktathalli milli stjarnfrumna og taugafrumna og einkenndist við háupplausn, tvíljósa smásjá (Machler o.fl. 2016). Þess vegna komumst við að þeirri niðurstöðu að glýkógenólýsa og flutningur stjarnfrumu-taugafrumumjólkurs styður á gagnrýninn hátt taugafrumur sem þarf til langtímaminnismyndunar. Nýlegri rannsókn studdi enn frekar hlutverk astrocytic laktats í minnismyndun með því að sýna að IA þjálfun framkallar hippocampal tjáningu sameinda sem taka þátt í astrocytic-taugaflutningi, svo sem MCTs og tjáningu laktat dehýdrógenasa (LDH) A og B, ensímin sem hvata víxlbreytingu laktats og pýruvats (Tadi o.fl. 2015).

Svipaðar niðurstöður komust að hjá Newman o.fl. (2011), sem notuðu viðkvæmar lífrannsóknir til að mæla glúkósa og laktatmagn í heila í hippocampus rotta á meðan þær gengust undir staðbundið vinnsluminni. Þeir komust að því að á meðan glúkósa utan frumu lækkaði, jókst magn laktats við framkvæmd verksins og innrennsli L-laktats í hippócampus jók minni í þessu verkefni. Að auki, lyfjafræðileg hömlun á astrocytic glycogenolysis með DAB skert minni, og þessari skerðingu var snúið við með annaðhvort L-laktati eða glúkósa, sem bæði geta veitt laktat til taugafrumna í fjarveru glýkógenólýsu. Í þessari rannsókn, eins og í okkar, hömluðu MCTs sem bera ábyrgð á upptöku laktats í taugafrumum minnið, og þessari skerðingu var hvorki snúið við með hvorki glúkósa né L-laktati, sem styður aftur hugmyndina um að upptaka laktats í taugafrumum sé nauðsynleg til að styðja við minnismyndun . Höfundarnir komust að þeirri niðurstöðu, eins og við gerðum, að stjarnfrumur stjórna minnismyndun með því að stjórna afhendingu laktats til að viðhalda taugafrumum.

Viðbótarrannsóknir sem byggja á erfðafræðilegum aðferðum styðja þessar ályktanir. Delgado-Garcia og félagar komust að því að útsláttur glýkógensyntasa í taugakerfi músa skerðir bæði hippocampal LTP og tengslanám (Duran o.fl. 2013). Auk þess hafa Boury-Jamot o.fl. (2016) og Zhang o.fl. (2016) greindu frá því að styrking og endurþétting á matarlyst með misnotkunarlyfjum (þ.e. kókaín-skilyrt staðval eða sjálfsgjöf) er einnig háð glýkógenólýsu og stefnubundnum flutningi laktats frá stjarnfrumur til taugafrumna um MCTs í basolateral amygdala (BLA) af rottum. Ennfremur er utanfrumu laktat, mælt með invivo örskilun, hækkað í BLA eftir IA þjálfun og endurheimt (Sandusky o.fl. 2013).

Í samræmi við niðurstöður þessara rannsókna, komumst við að því að BLA glýkógenólýsa er mikilvæg fyrir IA minnismyndun, eins og sýnt er af þeirri staðreynd að tvíhliða inndæling DAB í BLA 15 mínútum fyrir IA þjálfun truflaði minnishald hjá rottum alvarlega og viðvarandi. Þessari skerðingu var ekki bjargað með áminningarlosi sem gefið var í öðru samhengi, siðareglur sem endursetja slokknaðar minningar (Inda o.fl. 2011), sem bendir til þess að lokun á glýkógenólýsu í amygdala fyrir þjálfun trufli þéttingarferlið. Samhliða gjöf L-laktats og DAB í amygdala bjargaði minnisskerðingunni, sem staðfestir mikilvægi hlutverka glýkógenólýsu og laktats á fjölbreyttum heilasvæðum fyrir IA minnisþéttingu (Mynd 3).

Markvirkni sem knúin er áfram af laktati og/eða glúkósaefnaskiptum eru enn að mestu óþekkt. Heilaorka er nauðsynleg til að styðja við rafpúlsana sem þarf til samskipta taugafruma og til margra heimilisstarfa, þar á meðal próteinmyndun, fosfólípíðumbrot, hringrás taugaboðefna og flutning jóna yfir frumuhimnur (Du o.fl. 2008). Eins og sýnt er af rannsóknunum sem lýst er hér að ofan, styðja umbrot laktat langtímaminnismyndun og þjálfunarháða aukningu á tjáningu nokkurra sameinda sem tengjast virkni og mýkt, þar á meðal Arc, cFos og Zif268 (Gao o.fl. 2016; Suzuki o.fl. 2011;

Yang o.fl. 2014). Þessi áhrif eru háð NMDA viðtaka, sem gefur til kynna að laktatháðar breytingar séu tengdar virkni og/eða mýkt (Yang o.fl. 2014). Invivo nægir laktat til að viðhalda taugafrumum (Wyss o.fl. 2011) og nýleg gögn sýndu að millivefs K plús hækkun getur virkjað rás á stjarnfrumuhimnu sem stjarnfrumumjólkurefni getur flætt inn í millivef, samhliða staðfestum flutningi um MCTs (Sotelo-Hitschfeld o.fl., 2015). Þessi leið fyrir losun stjarnfrumumjólkursýru er tengd við himnugetu og leyfir losun laktats gegn styrkleikastigli, en MCT er rafhlutlaust og nettóflæði stjórnast af styrk H plús og laktats yfir himnu. Ennfremur hefur verið sýnt fram á stjarnfrumukerfi með bíkarbónati-svarandi leysanlegum adenýlýlsýklasa sem leiðir til niðurbrots glýkógens, aukinnar glýkólýsu og losunar laktats í utanfrumurýmið, sem síðan er tekið upp af taugafrumum til notkunar sem orkuhvarfefni (Choi o.fl. . 2012). Sameiginlega styðja þessar rannsóknir þá niðurstöðu að hægt sé að stjórna afhendingu laktats frá stjarnfrumum til taugafrumna á margan hátt til að bregðast við virkni og rannsóknir eru nauðsynlegar til að skilja hvort samhliða eða sértækar aðferðir eiga sér stað í námi. Engu að síður kemur í ljós að laktat er nauðsynlegt til að styðja ekki aðeins jónahimnujafnvægi eftir afskautun, heldur einnig fjölmargar aðrar taugafrumur sem þarf til langtímabreytinga í tengslum við minnismyndun og geymslu.