Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Keelan Jagaran og Moganavelli Singh *

Nano-Gene and Drug Delivery Group, Discipline of Biochemistry, University of KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban 4000, South Africa

Ágrip:Taugahrörnuntruflanir fela í sér hæga og hægfara hrörnun axona og taugafrumna í miðtaugakerfinu (CNS), sem leiðir til óeðlilegrar starfsemi frumna og að lokum frumufalls. Sjúklingar með þessar sjúkdómar verða fyrir háum lækniskostnaði og röskun á eðlilegu lífi sínu. Núverandi lækningalyf sem notuð eru til að meðhöndla þessa sjúkdóma eru talin líknandi. Þess vegna er óskað eftir meðferðarstefnu sem miðar að orsökum sjúkdómsins, ekki bara einkennunum sem sýnd eru. Samverkandi notkun ánanólækningarog genameðferð til að miða á áhrifaríkan hátt á stökkbreyttu geninu/genunum í framvindu miðtaugakerfissjúkdómsins gæti veitt nauðsynlega hvatningu í þessari baráttu gegn þessum sjúkdómum. Þessi umfjöllun fjallar umParkinsonsveikiogAlzheimersjúkdóma, genið/genin og próteinin sem bera ábyrgð á skemmdum og dauða taugafrumna og mikilvægi þessnanólækningarsem hugsanlega meðferðaráætlun. Mörg gen voru auðkennd í þessu sambandi, hvert um sig var með ýmsar stökkbreytingar. Þess vegna er raðgreining um allt erfðamengi nauðsynleg fyrir sértæka meðferð hjá sjúklingum. Þó að lækning eigi enn eftir að nást, eru erfðafræðilegar rannsóknir grunnurinn að því að búa til mjög áhrifaríkt nanólækningalyf sem getur útrýmt þessum hræðilegu sjúkdómum. Þannig,nanólækningargetur leitt leiðina í að hjálpa milljónum manna um allan heim að lokum að lifa betra lífi.

Lykilorð: taugahrörnunarsjúkdómar; genameðferð; nanólækningar; Parkinsons veiki; Alzheimer-sjúkdómur

cistanche tubolosa kostir: Anti-Alzheimer sjúkdómur

1. Inngangur

Taugahrörnuntruflanir, með síðari ónæmisvirkjun á miðtaugakerfi (CNS), leggja verulegar byrðar á almenning og heilbrigðisgeirann. Þó ónæmisvirkjun geti hjálpað til við endurnýjun og viðgerðir, ásamt ýmsum öðrum aðferðum eins og takmörkun á taugakerfisveirusýkingum og fjarlægingu drepfrumna, getur það einnig leitt til þróunar taugahrörnunar, blóðþurrðar, sýkinga og ónæmismiðlaðra sjúkdóma. Taugahrörnun er skilgreind sem hægfara en hægfara hrörnun taugafrumna og öxna í miðtaugakerfi sem leiðir til óeðlilegrar starfsemi frumna og þar af leiðandi frumufall [1]. Einkennin sem fylgja í kjölfarið stafa frá hrörnunarstigi, sem byrjar með samhæfingartapi og minni, til algjörs taps á getu til að starfa sem eðlilegur heilbrigður einstaklingur. Þrír helstu taugahrörnunarsjúkdómar hafa verið skilgreindir semAlzheimersjúkdómur (AD),Parkinsonsveikisjúkdómur (PD) og amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [2]. Þessir sjúkdómar eru nátengdir umhverfisvísum, röskuðu ónæmi, hækkandi aldri og erfðafræðilegri samsetningu viðkomandi einstaklings [3].

Þótt talið sé að yfir 50 milljónir manna séu fyrir áhrifum af AD á heimsvísu, þá fer þessum tölum smám saman að aukast vegna aukinnar meðallífs og erfða- og umhverfisþátta. Áætlað er að 152 milljónir íbúa verði fyrir áhrifum árið 2050 [4]. Þetta mun skapa gríðarlegt efnahagsálag á heimsvísu á komandi árum. Beyond AD, og ​​byggt áParkinsonsveikiFoundation Prevalence Project, um það bil 10 milljónir einstaklinga hafa greinst með PD, þar sem um ein milljón tilheyrir Bandaríkjum Ameríku (Bandaríkjunum) einum. Þessir sjúklingar verða fyrir miklum kostnaði sem fylgir meðferð þeirra umfram algjöra breytingu á eðlilegu lífi þeirra. Þessi efnahagsleg byrði er talin vera nálægt 52 milljörðum Bandaríkjadala á ári í Bandaríkjunum [5]. Meingerð sjúkdómanna hér að ofan er hafin með uppsöfnun, samsöfnun og breytingu á venjulegum hýsilpróteinum, breytingu á vefjajafnvægi, truflun á blóðflæði og ónæmisfræðilegum skaða [6,7]. Hingað til er meðferð á þessum sjúkdómum áfram líknandi, aðallega vegna vanhæfni lækningalyfja og lífsameinda til að komast yfir blóð-heilaþröskuldinn (BBB) ​​[8]. Takmarkanir myndast í gegnum heila öræða æðaþelsfrumur (BMVECs), sem búa til heilaháræða. Hár styrkur ensíma sem umbrotnar lyf og tjáning útflæðisflutninga lyfja, ásamt litlum pínfrumugetu og nánum millifrumumótum, takmarkar umferð lífmakrósameinda og efnasambanda með lágan mólþunga frá blóði til heila [3]. Markmiðið um hámarks meðferðarárangur stendur fast í því að skapa staðbundnar og öruggar lækningaaðferðir til að meðhöndla þessa lífsbreytandi sjúkdóma á áhrifaríkan hátt. Mögulega væri hægt að sigrast á þessari áskorun að fara yfir BBB með því að nota ný lækningaleg nanóafhendingarkerfi.Nanólækningar, sameining nanótækni og læknisfræði, felur í sér notkun agna á nanóskala til að flytja lyfjafræðilega virk efni (lækningalyf eða gen) á öruggan og skilvirkan hátt á sjúka staði í líkamanum, þar með talið heilann. Ennfremur að nýta samlegðaráhrif á millinanólækningarog genameðferð kann að hafa meiri fyrirheit við að meðhöndla ýmsa sjúkdóma, þar á meðal einhæfa sjúkdóma. Erfðafræðilegar breytingar geta einkennt upphaf AD og PD. Alhliða þekking á þessum erfðafrávikum er nauðsynleg til að búa til meðferðarstefnu sem er bæði árangursrík og sértæk fyrir tegund sjúkdómsins án þess að skaða eðlilegar líkamsfrumur. Verið er að rannsaka nokkra erfðasjúkdóma, þar á meðal krabbameinsmeðferðnanólækningar-undirstaða inngripa, sem klínískur árangur ræðst í tíma. Í þessari gagnrýni er farið yfir möguleikann á að nýtananólækningarog hugsanlegt hlutverk þess sem áhrifarík lækningaaðferð gegn tveimur völdumtaugahrörnunarsjúkdómurtruflanir,AlzheimerogParkinsonsveikisjúkdómur.

cistanche umsagnir: Taugavörn

2. Taugahrörnunarsjúkdómar

Taugahrörnunsjúkdómar eru hluti af ólíkum hópi sjúkdóma sem einkennast fyrst og fremst af versnandi og hægfara hrörnun á uppbyggingu og starfsemi miðtaugakerfisins. Flokkun hinna ýmsu sjúkdómategunda er vegna klínískra einkenna þeirra, svo sem vitsmuna- og hegðunarraskana, þar sem pýramída- og utanstrýtuhreyfingarraskanir eru algengustu [9]. Það er hægfara truflun á taugafrumum og dauði vegna oxunarálags, taugabólgu, forritaðs frumudauða og próteineitrunarálags, með frávikum sem sjást í ljósósómal/autophagosomal og ubiquitin-proteasomal kerfum [9].

Þó próteinafbrigðið skilgreini mesttaugahrörnunarsjúkdómurtruflanir koma klínísku einkennin oft aðeins seinna fram, þar sem fleiri en eitt sjúkdómsferli sést hjá sjúklingi [10]. Ennfremur eru greiningar hindraðar vegna skorts á tiltækum lífmerkjum, að undanskildum sjaldgæfum tilfellum þar sem erfðafræðilegar stökkbreytingar eru skilgreindar sem orsakavaldar [11]. Algengustu próteinfrávikssjúkdómar eru tauopathies, transactivation response DNA binding protein 43 (TDP-43) próteinkvilla, amyloidosis og -synucleinopathies. Taugalíffærafræðileg og frumudreifing, ásamt óeðlilegum breytingum í próteinum í viðkomandi sjúkdómum, mynda vefjameinafræðilega eiginleika sem gera kleift að greina taugameinafræðilega greiningu á röskuninni [9]. Í AD sjást oft amyloid-útfellingar (senile plaques) (Mynd 1) í nýberki, en tau innfellingar eins og taugatrefjaflækja koma fram í nýbarka taugafrumum. Í PD er -synuclein innifalið (Mynd 1) almennt að finna í nýbarka taugafrumum [12]. Ólíkt taugafrumum sem eru til staðar í veirusýkingum sem innihalda erlend veiruprótein, er samsöfnun óeðlilegra próteina samsett úr ýmsum frumuþáttum og innri taugafrumupróteinum. Þessar frávik hafa meira amyloid-eiginleika, með þráðamyndunum og -fléttum lakaauðguðum aukabyggingum [9]. Samsöfnun próteina í þessum ólíku kvillum sýnir sniðmát, kjarnamyndun, fjölgun, vöxt og útbreiðslu. Minnkun á þessum amyloidogenic próteinum getur stjórnað styrk markpróteina og hindrað þar með í raun vöxt og kjarnamyndun [13]. Þar sem amyloid- og tau prótein eru að sögn losuð út í utanfrumurýmið, sem er stjórnað af virkni taugafrumna, sem miðar að orsök sjúkdómsins, geta þau stöðvað þessa losun með því að stöðva frumulosun, flutning og upptöku inn í frumur, eða með því að stöðva för þeirra á milli fruma. Þess vegna er hægt að móta nýjar nanómeðferðir til að sigrast á takmörkunum núverandi meðferðar á sama tíma og genameðferð er notuð til að takmarka framgang sjúkdómsins.

Mynd 1. Útlit amyloid plaques íAlzheimersjúkdómur og -synuclein innilokanir í nýbarka taugafrumum íParkinsonsveikisjúkdómur.

Hingað til er engin lækning til við þessutaugahrörnunarsjúkdómurtruflanir, þar sem núverandi meðferð er áfram líknandi. Vestræn læknisfræði hefur veitt léttir á einkennum sjúklinga sem þjást af þessum kvillum, allt frá dópamínvirkri meðferð við hreyfitruflunum sem tengjast PD til geðrofslyfja sem ávísað er við heilabilun/AD til að meðhöndla sálræn og hegðunareinkenni [14,15]. Hingað til eru nokkur lyf fáanleg sem meðhöndla einkenni AD og PD (tafla 1 og 2). Þó að einhver léttir sjáist hjá sjúklingum, gerir sífellt versnandi sjúkdómur lyfjameðferðina ófullnægjandi og árangurslausa [15]. Fyrir utan þetta er helsta takmörkunin í lyfjameðferð óhagstæð lítill styrkur lyfsins sem að lokum staðsetur sig í miðtaugakerfi eftir almenna gjöf. Þetta er fyrst og fremst vegna blóð-heila hindrunar (BBB), sem hindrar skilvirkan flutning lyfja til heilans [16].

Þó að það séu margirtaugahrörnunarsjúkdómursjúkdómar sem hafa áhrif á einstaklinga, AD og PD eru tveir af algengustu röskunum, sem standa fyrir umtalsverðum hluta af hnattrænu álagi hvað varðar miðtaugakerfissjúkdóma. Þessir sjúkdómar geta komið fram með erfðafræðilegri tilhneigingu eða af og til með samspili gena við umhverfið. Gen sem taka þátt í taugahrörnun, umbroti útlendingalyfja og virkni dópamínvirkra taugafrumna hafa verið tengd PD. Aftur á móti er fjölbreytileiki á næmisgeni epsilon 4 samsætunnar, apólípóprótein E gen (APOE), sterklega tengd upphafi AD [17]. Notkunnanólækningarog genameðferð gæti rutt brautina fyrir nýjar meðferðaraðferðir fyrir sjúkdóma sem tengjast miðtaugakerfi.

eyðimerkur cistanche dreka jurtir

2.1. Parkinsonsveiki (PD) og tengd gen

Öfugt við sjúkdóma eins og ALS, hvítblæðinga og blóðfitugeymslusjúkdóma, sýnir PD takmarkaðan, vel afmarkaðan og þéttan hóp af sýktum taugafrumum. Rannsóknir sem lúta að PD hafa verið gerðar einfaldari vegna tiltækra nagdýra- og prímatlíkana. Þekking á lifun, virkni og þróun dópamín taugafrumna er einnig vel skilin [20]. PD stafar fyrst og fremst af taugaskemmdum í substantia nigra (SN) í heilastofni, minnkun á nigrostriatal taugaboðefninu og truflun á tengdum útvarpstrefjum til corpus striatum, sem leiðir til bilunar í hreyfikerfi sem þróast yfir í óhreyfanleg einkenni [20 –22]. Þessar frumur sem verða fyrir áhrifum eru ábyrgar fyrir myndun dópamíns og stjórna hreyfingum í gegnum samsetningu inntauga stóra svæðisins í framheila. Birtingarmyndir einkenna eru vanmetnar áður en 60 prósent tap á substantia nigra pars compacta (SNpc) dópamín taugafrumum, sem veldur harkalegu tapi (80 prósent) á dópamíni [23,24]. Snemma einkenni koma fram sem skjálfti, hægar hreyfingar, stífni og erfiðleikar við gang ásamt sinnuleysi, kvíða og þunglyndi [25].

Erfðatengsl í PD hafa áður verið skýrð, þar sem fyrsti uppgötvaði erfðagallinn eða stökkbreytingin er til staðar á SNCA geninu á litningi 4, sem kóðar fyrir - synuclein [26]. Frekari rannsókn leiddi í ljós tví- eða þreföldun á SNCA sem benti til þess að oftjáning á -synuclein gæti leitt til eiturverkana og PD [27]. Önnur gen sem hafa verið auðkennd eru meðal annars Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), DJ -1, ubiquitin carboxyl-terminal esterasa L1 (UCHL 1), fosfatasa og tensín homolog (PTEN) og Parkin [21]. Algengasta einvalda stökkbreytingin sem fram hefur komið er í LRRK2 geninu, sérstaklega stökkbreytingar í Gly2019Ser, sem sést hafa hjá sjúklingum sem eru með sjálfsfrumna ríkjandi PD. Þessi stökkbreytingartegund stendur fyrir 1 prósent af óreglulegum og 4 prósentum af ættgengum PD um allan heim. Fyrir utan stökkbreytingar í Gly2019Ser, komu aðrar stökkbreytingar fram í Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys og Asn1437His. Þetta tiltekna gen hefur ýmis prótein-prótein víxlverkunarsvið, ásamt ensímkjarna sem framkallar GTPase og serín-þreónín kínasa virkni. Genið býr yfir Gly2019Ser stökkbreytingunni í kínasa léninu, við hlið Ras-of-complex (Roc) GT-Pase lénsins, sem leiðir til óhagstæðrar aukningar á LRRK2 kínasavirkni [28].

Það er vegna þessa sem núverandi genameðferðartækni notar þetta svið sem skotmark fyrir LRRK2 kínasahemla. DJ-1, kóðað af PARK7 geninu, er mjög varðveitt prótein sem samanstendur af 189 amínósýrum sem eru tjáðar við lífeðlisfræðilegar aðstæður, upphaflega tengdar sjúkdómsástandi sem byrjar snemma í fjölskyldunni [29]. Áður var greint frá því að stökkbreyting í DJ-1 próteini leiddi til sjúkdóms með klínískum einkennum Parkinsons eins og skjálfta, hreyfitruflun og stífni [30]. Þess vegna þjónar PARK7 genið sem áhugavert skotmark fyrir genameðferð, þar sem það virkar til að vernda gegn oxunarálagi og er vantját í PD. Rannsóknir sem tengjast aukningu DJ-1 stigum til að fá taugavernd á dópamínvirkum taugafrumum hafa verið sannreyndar með því að nota PD módel hjá rottum [31]. Að öðrum kosti hafa raðbrigða sameinuð TAT frumur einnig verið notaðar til að fara yfir BBB og draga úr 6-hýdroxýdópamíni (6-OHDA) eiturverkunum við gjöf í æðar [32].

Hlutverk ubiquitin-proteasome kerfisins (UPS) er viðhaldið af ubiquitin og stökkbreytingar þar eru gerðar til að taka þátt í PD. Þetta kom fram í rannsókn á Lewy líkama taugafrumna í PD sjúklingum, þar sem stökkbreytingar í UCHL1 geninu voru orsök [33]. Minnkuð tjáning þessa gena leiddi til niðurbrots á axonum, hreyfiataxíu og óstöðugleika á frjálsu ubiquitinmagni. Þetta gen, sem inniheldur 223 amínósýrur og stendur fyrir 1-2 prósent af heilapróteini manna, er aðallega tjáð í úttaugakerfinu [34]. Aftur á móti sýna stökkbreytingar í UCH-L1S18Y geninu sérstaka andoxunarverndaraðgerðir sem hugsanlega draga úr hættu á að fá PD. Þess vegna eru miklir möguleikar á beitingu genameðferðar og/eðananólækningarhjá sjúklingum sem eru með UCHL1-tengda PD [35,36].

Fosfatasi og tensín homolog (PTEN) með æxlisbælandi eiginleika þjónar sem fosfatasi með tvöfaldri sérstöðu með lípíð- og próteinfosfatasavirkni. Það er einnig eftirlitsaðili PI3K/AKT leiðarinnar [37]. Hins vegar sýna frumur með oftjáningu PTEN virkjun í próteinlýsufallinu fyrir frumudauða, sem hefur verið í tengslum við lækkun á frumulifunarkínasa AKT, sem leiðir til taugaskemmda og dauða [38]. Það er mikilvægt að hafa í huga að aukin AKT getur dregið úr oxunarálagi og frumudauða og þjónar því lækningahlutverki við að draga úr taugaskemmdum. Ennfremur hefur PTEN-framkallaður kínasi 1 (PINK1) sýnt mikilvægu hlutverki í oxandi DNA skemmdum, sem kemur í veg fyrir oxunarálag á hvatbera, sjálfsát og varðveislu hvatbera. Það snýr því við apoptotic virkni oftjáðs PTEN í taugafrumuskemmdum [39,40].

PARK2 genið er þekkt sem algengasta sjálfhverfa víkjandi sjúkdómsform ungbarnasjúkdóma og er umtalsvert þátttakandi í sporadískum og ættgengum sjúkdómsáfalli sem byrjar snemma [41]. Parkín er kóðað af PARK2 geninu og einkennist af hring-milli-hringa léni E3 ubiquitin ligasa, sem er ábyrgur fyrir hvatningu á samgildu tengdu ubiquitini á tiltekið hvarfefni og stjórnun mikilvægra frumuferla eins og apoptosis og hvatbera gæðaeftirlit. 42–44]. Tap á Parkin virkni leiðir til alls staðar í hvatberapróteinum aftan við PINK1 kínasa, sem leiðir til hvatbera [45]. Uppsöfnun þessara óvirku og skemmdu hvatbera veldur oxunarálagi, sem leiðir til taps á dópamínvirkum taugafrumum og tilviki hreyfieinkenna PD [41].

Þess vegna getur verið hægt að brjóta niður gena á oftjáðum genum eða tjáningu vantjáðra gena (í tilfelli Parkins) með því að nota nanóagnir til að bera genið sem vekur áhuga eða lækningagenið til að miða á ákveðin svæði í heilanum. Þó að það geti verið flókið, er mjög mikilvægt að skilja erfðafræðina sem lúta að PD við að hanna árangursríka meðferð á erfðafræðilegu stigi. Þar sem einstaklingar eru með fjölbreytta erfðafræði, lofar „persónusniðin læknisfræði“ með lækningalegum genaaðferðum mikið, sérstaklega til að draga úr aukaverkunum.

Kostir cistanche þykkni: koma í veg fyrir Alzheimerssjúkdóma

2.2. Alzheimerssjúkdómur (AD) og tengd gen

AD er ein algengasta óafturkræfa orsök heilabilunar, versnandi taugahrörnunarsjúkdóms sem kemur fram sem hægfara tap á vitrænni færni og minni. AD stendur fyrir 60-80 prósent af heilabilunartilfellum [46]. Taugahrörnun á sér stað sem afleiðing af utanfrumu-amyloid plaque útfellingu og innanfrumu taugatrefjaflækju sem veldur taugaeitrun og taugamótunartapi [47]. Amyloid forveraprótein (APP), presenilín 1 (PSEN1) og presenilín 2 (PSEN2) genin eru ríkjandi í autosomal ríkjandi formum AD, en apólípóprótein E (ApoE) er augljóst í sporadískum AD. Meingerð AD sýnir ýmsar aðferðir, þar sem APP vinnsla í amyloid-beta peptíð (A) í gegnum -secretasa og y-secretasa flétturnar eru auðkenndar sem aðalaðferðin og hugsanlegt markmið fyrir meðferð [48]. Þetta gæti falið í sér notkun á hemlum á APP-kljúfandi ensímum, svo sem kaspasa, meprin-, rhomboid-like prótein- 4 (RHBDL4), himnugerð fylkis metallopróteinasa (MT-MMPs/n-secretes) og belgjurt. (6-secretase) [48,49].

Stökkbreytingar í PSEN1 geninu eru algengasta orsök ættgengar AD (FAD). Þetta gen kóðar fyrir presenilín-1 (PS1), sem er ábyrgt fyrir hvata y-secretasa, sem klýfur sum tegund 1 yfirhimnuprótein, eins og Notch og APP [50]. Áður en klofningin sem nefnd er hér að ofan á sér stað klofning í gegnum -secretasa til að mynda A . Þetta leiðir til framleiðslu á A 40 og A 42, þar sem síðarnefnda afurðin er vatnsfæln og kjarnamyndandi A samsöfnun í heilanum, sem leiðir til útfellingar amyloid plaque. Greint hefur verið frá þessu sem sjúkdómsvaldandi verkun sem veldur FAD [51]. Þar sem náttúrulegir eiginleikar presenilíns taka þátt í minni og námi, ásamt lifun taugafrumna eftir aldursþróun, var bent á að stökkbreyting í PSEN1 leiði til taps á virkni presenilíns, sem leiðir til heilabilunar og taugahrörnunar í FAD [50]. til PSEN1 eru PSEN2 stökkbreytingar sjaldgæfar, með færri en 40 stökkbreytingar greindar.

Fyrir utan versnun AD með aldri, er lagt til að umhverfisþættir spili stórt hlutverk í sjálfskynja erfðaformi AD [51]. Stökkbreytingar í þessu geni eru ábyrgar fyrir snemma-onset AD (EOAD), late-onset AD (LOAD), frontotemporal dementia (FTD) og vitglöp með Lewy bodies (DLLs), ásamt öðrum sjúkdómum eins og útvíkkuðum hjartavöðvakvilla (DCM) og brjóstakrabbamein [37,52]. Meinvaldandi verkunarháttur sem tengist stökkbreytingum í PSEN2 og PSEN1 er svipaður, en A 42 samsöfnun á sér stað í minna mæli fyrir PSEN2 [53]. Bæði PSEN 1 og PSEN2 geta verið tilvalin umsækjendur fyrir meðferðaríhlutun með genameðferð ognanólækningar.

ApoE ber ábyrgð á lípíðflutningi og áverkaviðgerð í heila. Fjölbreytni sem tengjast þessu geni gera einstakling tilhneigingu til AD [54]. Þrátt fyrir að flestar stökkbreytingar eigi sér stað á E3 samsætunni, eru E4 samsætubreytingarnar í för með sér meiri hættu á AD og hafa aukna hættu á aldurstengdri vitrænni hnignun og amyloid æðakvilla í heila [55]. ApoE leyfir afhendingu lípíða og A með síðari tengingu við frumuyfirborðsviðtaka á heilanum. Þess vegna leiða stökkbreytingar til upphafs eitraðra atburða sem leiða til taugahrörnunar með truflun á synaptic. Ennfremur er ApoE ábyrgur fyrir stjórnun og úthreinsun A-samsöfnunar, glúkósaefnaskipta, starfsemi hvatbera, flutnings á fitu í heila, taugabólgu og taugaboða, með stökkbreytingum sem hafa veruleg áhrif á einstaklinga [54].

cistanche deserticola ma

Vinsamlega smelltu hér til að hluta 2