Ný meðferð við Alzheimerssjúkdómi: flúoxetín og hveitigras

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Hluti Ⅰ: Dempandi áhrif flúoxetíns og triticum aestivum gegn Alzheimerssjúkdómi af völdum áls í rottum: hugsanlegar afleiðingar á eiturverkanir á lifur og eiturverkanir á nýru

Karema Abu-Elfotuh, Ghada M.Ragab, Ahmad Salahuddin, Lubna Jamil og Ekram Nemr Abd Al Haleem

Ágrip:Bakgrunnur:Alzheimer-sjúkdómur(AD) er langvarandi taugasjúkdómur sem veldur töluverðri vitrænni skerðingu. Truflun á lifrar- og nýrnastarfsemi getur versnað AD(Alzheimer-sjúkdómur) með því að trufla -amyloid homeostasis á jaðrinum og með því að valda truflun á efnaskiptum.Hveiti gras(Triticum aestivum) hefur verið sýnt fram á að hafa andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika. Þessi vinna miðar að því að rannsaka áhrif áls á taugafrumur, afleiðingar þess á lifur og nýru og hugsanlegt hlutverkflúoxetínoghveitigrassafa til að draga úr þessum sjúklegu ástandi. Aðferð: Rottum var skipt í fimm hópa. Stjórn, AD(Alzheimer-sjúkdómur)(AlCl3), Fluoxetine (Fluoxetine og AlCl3),Hveiti gras(Hveitigras og AlCl3), og samsettur hópur (flúoxetín, hveitigrasog AlCl3). Öllum hópum var úthlutað daglega í mismunandi meðferðir í fimm vikur. Ályktanir: AlCl hækkuð lifrar- og nýrnaensím, offramleiðsla oxunarálags og bólgumerki. Að auki uppsöfnun tau próteins og A , hækkun á ACHE og GSK-3, niðurstjórnun á BDNF og -catenin tjáningu í heila. Vefjameinafræðilegar rannsóknir á lifur, nýrum og heila staðfestu þessa eiturverkun meðan á meðhöndlun á AD stóð(Alzheimer-sjúkdómur)hópar meðflúoxetín, hveitigras, eða samsetning sem dregur úr eitruðum móðgunum. Ályktun: Flúoxetín oghveitigrassamsetning sýndi marktækari taugaverndandi áhrif við meðhöndlun á AD(Alzheimer-sjúkdómur)en flúoxetín eitt sér og hefur verndandi áhrif á lifur og nýrnavef.

Leitarorð:Alzheimer; Triticum; -catenin; GSK-3 ; -amyloid; tau prótein; BDNF; eiturverkanir á lifur; eiturverkanir á nýru

And-Alzheimers sjúkdómur: Cistanche tubulosa þykkni

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA Ⅰ

3. Umræður

Vegna lágs verðs eru eldunaráhöld úr áli enn notuð í mörgum egypskum eldhúsum, sérstaklega í dreifbýli, sem og í mörgum öðrum þróuðum löndum. Rannsókn okkar beindist að áhrifum áls á geðheilsu og afleiðingum þess á lifur og nýru og mögulegu hlutverkihveitigrassafi einn eða í samsetningu meðflúoxetíntil að draga úr þessum áhrifum.

Í tilraunum okkar var AlCl3 hópnum sprautað daglega með AlCl3 (70 mg/kg ip) í fimm vikur í röð; niðurstöður þessara hópa leiddu í ljós örvun AD(Alzheimer-sjúkdómur), sem var sannað með atferlisprófi (MWT).

Varðandi vefjafræðilegt mat olli útsetning fyrir AlCl3 alvarlegum og áberandi vefjameinafræðilegum breytingum í hippocampus, þar á meðal hrörnun taugafrumna á ýmsum svæðum hippocampus og umfrymisvakuolization, blæðingum og gliosis var eins og fyrri rannsókn 30. Þar sem það inniheldur glútamínsýru, og einlyfjalyf. cholinergic axon terminals, hippocampus er elsta og sjúkasta svæðið í heilanum í AD(Alzheimer-sjúkdómur) [31].

AlCl3 tengist efnaskiptum og redoxferlum í miðtaugakerfinu og tilvist þess í blóði tengist aukinni hættu á AD(Alzheimer-sjúkdómur) [32]. Niðurstöður þessarar vinnu sýndu marktæka breytingu á ýmsum lífefnafræðilegum breytum heilans í AlCl3 hópnum samanborið við samanburðarhópinn. Það er marktæk hækkun á styrknum GSK-3, TAU, A og ACHE og marktæk lækkun á -catenin, BDNF og taugaboðefni (DA, 5HT og NE). Vart var við oxunarálag og bólgu, sem einkenndist af marktækri lækkun á SOD og TAC með marktækri aukningu á MDA, IL-1 og TNF-. Þessar niðurstöður eru ekki í samræmi við fyrri rannsóknir [33-36].

GSK-3 og -catenin eru merki um Wnt/ -catenin boðleiðina. Wnt/-catenin boð eru stjórnað niður í öldrun heilans, sem leiðir til minnkaðrar taugamyndunar og vitrænnar hnignunar [37]. Wnt/-catenin boð er nauðsynlegt boðkerfi sem stjórnar margs konar líffræðilegri starfsemi, þar með talið frumulifun. Talið er að GSK-3 tákni mikilvæg sameindatengsl milli öldrunarskellu og taugatrefja, tvö vefjafræðileg einkenni AD(Alzheimer-sjúkdómur). Tvö áhrif fylgja hækkuninni á GSK-3, hið fyrsta er TAU offosfórun sem leiðir til taugatrefjaflækja og taugadauða; önnur áhrifin eru -catenin niðurbrot sem aftur veldur A myndun [38,39].

Ennfremur er talið að GSK-3 gegni hlutverki í kólínefnaskiptum, þar á meðal við stjórn á ACHE [40]. ACHE virkni í heila gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda eðlilegri heilastarfsemi. Langvarandi útsetning fyrir AlCl gæti aukið lípíðperoxun af völdum sindurefna og ROS myndun, sem leiðir til ACHE virkni og minnkaðs asetýlkólíns, sem hefur áhrif á vitsmuni og minni [41].

Það er staðfest að bólgueyðandi frumudrep, sérstaklega IL-1ß, geta dregið úr BDNF tjáningu á vitsmunatengdum heilasvæðum, þar með talið hippocampus [42]. BDNF hefur nauðsynlega lífeðlisfræðilega virkni bæði í úttaugakerfi og miðtaugakerfi [43]. BDNF getur stuðlað að lifun, vexti, aðgreiningu og þróun taugafrumna og gegnir mikilvægu hlutverki í uppbyggingu tauga og virka mýkt. Það eru vaxandi vísbendingar um að breytingar á BDNF gildum í heila og BDNF-TrkB boðleiðinni geti gegnt hlutverki í orsökum AD(Alzheimer-sjúkdómur) [44].

Þar sem vitað er að taugabólga hefur áhrif á margar BDNF-tengdar boðleiðir, heldur núverandi kenning fram að þessi lágu BDNF-gildi megi rekja til langvarandi bólguástands heilans í AD(Alzheimer-sjúkdómur). Glia frumuvirkjun getur aukið pro- og bólgueyðandi cýtókín og hvarfgjarnar súrefnistegundir, sem stuðlar að breytingum á starfsemi taugafrumna og taugaeiturhrifum, eins og sést í ýmsum heilasjúkdómum [45].

TNF hefur einnig skaðlegar afleiðingar á taugamótasendingu og mýkt, svo sem langtímavirkjun og taugamótunarstærð, nauðsynleg í námi og minni [46]. Meðan á elli, meiðslum og ýmsum sjúkdómum stendur getur TNF orðið skaðlegt og jafnvel eitrað. TN, eins og flest cýtókín, er tiltölulega lágt í heilbrigðum fullorðnum heila en nokkuð hátt í taugahrörnunarheila og taugabólgu er hægt að greina árum áður en taugafrumudauði [47].

Ennfremur truflar taugaeiturhrif áls tetrahýdróbíópteríns í heila og mænuvökva, sem veldur lækkun á styrk taugaboðefna í heila [36]. Þessi lækkun tengist lækkuðum BDNF-gildum, sem hafa stækkandi áhrif á serótónvirkar og katekólamínvirkar taugafrumur [48-50].

cistanche ávinningur: bæta minnisvirkni

Á hinn bóginn leiddu afleiðingar af inntöku AlCl3 í tilraunahópnum í ljós verulega hnignun og eituráhrif í lifrar- og nýrnavef. Vefjafræðileg rannsókn leiddi í ljós nokkur skaðleg formfræðileg frávik í nýrna- og lifrarvef AlCl3 hópsins í núverandi rannsókn.

Niðurstöður okkar sýndu marktæka aukningu á ALT, AST, ALP, kreatíníni og þvagefni í sermi auk oxunarálags, bólguástands og frumudauða í bæði lifrar- og nýrnavef sem einkennist af marktækri aukningu á magni IL{{0} }, TNF-, NF-kB, NO, MDA og caspase 3 virkni með marktækri lækkun á magni SOD og TAC. Ennfremur fundum við marktæka aukningu á TC- og TAG-gildum í sermi og marktæka lækkun á HDL-gildum. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fyrri rannsóknir [51-55].

Eiturverkanir á lifur og eiturverkanir á nýru geta stafað af AlCl; uppsöfnun í vefjum. Hærri vísbendingar um lifrar- og nýrnastarfsemi eru ríkjandi einkenni AlCl eiturverkana á lifur og eiturverkanir á nýru [54,56]. Útsetning fyrir AlCl3 veldur drepi í lifur, verulegum frumuhimnuskemmdum og síðari losun innanfrumuensíma og bilirúbíns í blóðrásina [51]. Hugsanlegir aðferðir nýrna-heila-víxlunar hvað varðar bólgusameindir eru byggðar á þeim staðreyndum að frumudrep, þar á meðal IL-1, IL-6, TNF-c, sem eru oft tengd við myndun langvinnan nýrnasjúkdóms, getur haft áhrif á fjarlæg líffæri eins og heilann [55].

Annar mikilvægur þáttur bólgutilgátunnar er oxunarálag og skaðleg og sjúkdómsvaldandi möguleiki þess með röskun á próteinum, lípíðum, kjarnsýrum, truflun á starfsemi líffæra og frumudauða [57]. Afbrigðileg fituefnaskipti hafa verið tengd aukinni hættu á að fá AD(Alzheimer-sjúkdómur), þar sem lifrin er helsta útlæga líffærið sem ber ábyrgð á fituumbrotum [58].

Eiturverkanir á lifur og eiturverkanir á nýru geta versnað AD(Alzheimer-sjúkdómur) stöðu vegna vanhæfni til að viðhalda A homeostasis í jaðri, þar sem þeir gegna mikilvægu hlutverki í brotthvarfi A úr blóðrásinni [15,17].

Rannsóknin okkar notaðiflúoxetín, hveitigras, og samsetningu þeirra í meðferðarhópunum til að kanna hugsanlegt hlutverk þeirra við að draga úr AD(Alzheimer-sjúkdómur) einkenni og draga úr afleiðingum þeirra á lifur og nýrnavef.

Niðurstöður vinnu okkar sýndu marktæka léttingu á öllum mældum heilalífsmerkjum sem komu í ljós með framförum á oxunarálagi og bólguástandi, hegðunarprófi, vefjameinafræðilegri skoðun og Wnt/-catenin ferlamerkjum í heila. Besta framförin sást í samsetta hópnum, þar á eftirflúoxetínhóp, og síðanhveitigrashóp. Framfarir á vitsmuni og minni fylgja bættri lifrar- og nýrnastarfsemi oxunarálagi og bólguástandi.

Flúoxetíner sértækt serótónín endurupptökuhemjandi þunglyndislyf sem gæti bætt minni og vitræna virkni og létta þunglyndi og kvíða meðal AD(Alzheimer-sjúkdómur) sjúklinga.FlúoxetínSýnt hefur verið fram á að geta hamlað -amyloid framleiðslu og komið í veg fyrir hrörnun taugafrumna þar sem það gæti endurheimt Wnt/ -catenin boð með því að auka GSK-3 fosfórun og auka -catenin magn [20-22].

Hveiti grasgetur endurheimt andoxunarmagn eins og SOD, katalasa og minnkað glútaþíon [59].Hveiti grasgetur komið í veg fyrir og lagað skaða af sindurefnum á lifrarfrumum. Klórófyll virðist vera mikilvægasti þátturinn í ferlinu. Klórófyll frásogast hratt inn í blóðrásina og hjálpar til við að hreinsa lifrar, bæta blóðsykur og blóðflæði, uppbyggingu ónæmiskerfis og afeitrun [60].Hveiti grasvísbendingar um aukna nýrnastarfsemi (þvagefni, kreatínín og þvagsýra). Það inniheldur C-vítamín og fenólsambönd, sem olli afeitrun í lifur og nýrum og blóðhreinsun mengunarefna [61].

TNF-, IL-1 og IL-6 eru bólgueyðandi frumudrep sem valda lifrarskemmdum með því að breyta oxunarástandi og að lokum líffæraeyðingu [62]. Endotoxin lost er miðlað af TNF-, sem stuðlar einnig að kaspasaháðum apoptotic boðskap [63]. Óhófleg myndun ROS kemur af stað hættulegum oxunaratburðum og NF-kB virkjar ýmis gen sem tengjast oxunarástandi, svo sem glútaþíonperoxidasa og SOD [64].Hveiti grasSýnt hefur verið fram á að efnisþættir hafi andoxunar- og bólgueyðandi áhrif með því að hindra NF-kB virkjun í fyrri rannsóknum [65]. Hveitigras dró verulega úr myndun og losun þessara bólgumiðla, samkvæmt niðurstöðum okkar.

Uppgötvun okkar leiddi það í ljóshveitigrasgat endurheimt Wnt/-catenin boð, hamlað GSK3, sem aftur jók magn -catenin. Niðurstaðan af þessari leið er að hindra myndun A veggskjölds og vernd gegn NFT.

cistanche tubulosa gagn

4. Efni og aðferðir

4.1.Dýr

Fimmtíu fullorðnar Wistar karlkyns rottur sem vógu um það bil 280-320 g voru notaðar í þessari rannsókn. Rottur voru fengnar frá Nile Co. for Pharmaceuticals and Chemical Industries, Kaíró, Egyptalandi. Þau voru hýst í búrum úr ryðfríu stáli, þrjú til fjögur í hverju búri, við hitastigið 25±1 gráðu með til skiptis 12 klst ljósum og myrkri lotum. Rottur voru hafðar við sömu hentugar aðstæður og útvegaðar daglegar fæðuþörf þeirra af stöðluðum fæðukögglum (El-Nasr, Abu Zaabal, Kaíró, Egyptalandi) sem innihéldu ekki minna en 20 prósent prótein, 5 prósent trefjar, 3,5 prósent fitu, 6,5 prósent ösku , og vítamínblöndu; vatni var gefið að vild.

4.2. Siðferðileg yfirlýsing

Samskiptareglur þessarar rannsóknar voru samþykktar af „Al-Azhar háskólanum—stofnunarnefnd um umönnun og notkun dýra“ (297/2020). Allt tilraunatímabilið var reynt að draga úr vanlíðan rotta.

4.3.DruQs og efni

Hveiti grasduft var keypt frá Bioglan Superfoods (Surrey, Englandi, Bretlandi),flúoxetínHCl(CAS#:56296-78-7) og álklóríð vökvað (AlCl3. 6H2O, CAS#:7784-13-6) voru keyptir frá Sigma Chemical Co. (St.Louis, MO, Bandaríkjunum). Öll önnur efni og efni voru fáanleg í viðskiptum og af háum gæðum.

Thehveitigraslausn var útbúin með því að leysa upp 1 g afhveitigrasduft í 10 ml af eimuðu vatni, geymt í 6 klst. og hrist vel fyrir inntöku [66]. AlCl lausn var útbúin með því að leysa 20 mg AlCl3 upp í 1 ml af eimuðu vatni og var stillt á pH 7,4 með 0,1 M fosfatjafnalausn saltlausn [67].FlúoxetínHCl var leyst upp í eimuðu sem jafngildir 10 mg/ml [68].

4.4. Tilraunahönnun

Rottunum var skipt í fimm hópa (n=10) og þeim úthlutað mismunandi meðferðum í fimm vikur. Hópur 1 gegndi hlutverki viðmiðunar og var gefið eimað vatn daglega. Hópur 2 var sprautaður daglega með AlCl3(70 mg/kg ip)[69].AD(Alzheimer-sjúkdómur) var tekið á móti rottum í hópi 3flúoxetín(10 mg/kg, po)[70]. AD(Alzheimer-sjúkdómur) rottur í hópi 4 voru meðhöndlaðar meðHveiti gras(100 mg/kg, po)[71]. AD(Alzheimer-sjúkdómur) rottum í hópi 5 var sprautað með blöndu af flúoxetíni (10 mg/kg, po) oghveitigras(100 mg/kg, po).

eyðimörk ginseng: cistanche tubulosa

5. Ályktanir

Flúoxetínog Triticum hafa bætandi áhrif á áli af völdum AD(Alzheimer-sjúkdómur) hjá rottum. Þeir hafa taugaverndandi áhrif þar sem þeir geta endurheimt vitsmunalegan vankanta, aukið acetýlkólínesterasa ensímvirkni og mónóamínmagn, komið í veg fyrir hrörnun taugafrumna og dregið úr oxunarálagi og bólgu. Að auki draga þau úr frávikum sem koma upp í lifur eða nýrum á þessum tíma, sem getur aukið viðkvæmni þeirra fyrir AD(Alzheimer-sjúkdómur). Ennfremur, samsetningin afflúoxetínog Triticum sýndu marktækari áhrif við meðhöndlun AD enflúoxetínein. Til að staðfesta þessar jákvæðu niðurstöður þarf frekari klínískar rannsóknir á öldruðu fólki til að ákvarða nákvæman skammt afflúoxetínoghveitigras.

cistanche viðbót: bæta minnisvirkni

Heimildir

1. DeTure, MA; Dickson, DW Taugameinafræðileg greining áAlzheimer-sjúkdómur. Mol. Taugahrörnun. 2019,14,32. [Krossvísun]

2. Baumgart, M.; Snyder, HM; Carrillo, MC; Fazio, S.; Kim, H.; Johns, H. Samantekt á sönnunargögnum um breytanlega áhættuþætti fyrir vitræna hnignun og heilabilun: íbúamiðað sjónarhorn. Alzheimer heilabilun. 2015, 11, 718-726. [Krossvísun]

3. Huang, W; Liu, C.; von Strauss, E.; Winblad, B.; Fratiglioni, L.APOE arfgerð, fjölskyldusaga um heilabilun og áhættu á Alzheimer-sjúkdómi: 6-árs eftirfylgnirannsókn. Arch. Neurol. 2004,61, 1930-1934. [Krossvísun]

4. Xue, L.; Lou, Y.; Feng, X.; Wang, C.; Ran, Z.; Zhang, X. Algengi langvinns nýrnasjúkdóms og tengdra þátta meðal kínverskra íbúa í Taian, Kína. BMC Nephrol.2014, 15, 205. [CrossRef] [PubMed]

5. Kivipelto, M.;Ngandu, T.; Fratiglioni, L.;Vitanen, M.;Kareholt, I.;Winblad, B.; Helkala, E.-L.;Tuomilehto,J.; Soininen, H.; Nissinen, A. Offita og áhættuþættir æða á miðjum aldri og hætta á vitglöpum og Alzheimer-sjúkdómi. Arch. Neurol.2005, 62, 1556-1560. [CrossRef] [PubMed]

6. Forbes, JM; Cooper, ME Mechanisms of sykursýki fylgikvilla. Physiol. Rev.2013,93,137-188.[CrossRef][PubMed]

7. Stanciu, GD; Bild, V; Ababei, DC; Rusu, RN; Cobzaru, A.; Paduraru, L.; Bulea, D. Tenging milli sykursýki ogAlzheimer-sjúkdómurvegna sameiginlegrar amyloid samloðun og útfellingar sem felur í sér bæði taugahrörnunarbreytingar og taugaæðaskemmdir. J. Clin. Med.2020,9, 1713. [CrossRef] [PubMed]

8. V. Wan, J.; Wang, S.; Haynes, K.; Denburg, MR; Shin, DB; Gelfand, JMR Hætta á miðlungsmiklum til langt gengnum nýrnasjúkdómum hjá sjúklingum með psoriasis: Íbúabundin hóprannsókn. BMJ 2013, 347,f5961.[CrossRef]

9. Maver, E;diPucchio, A.; Lacorte,E; Bacigalupo,I; Marzolini, E.; Ferrante, G.; Minardi, V.; Masocco, M.; Canevelli, M.; di Fiandra, T. Áætlun um tilvik sem rekja má tilAlzheimer-sjúkdómurog æðavitglöp vegna breytanlegra áhættuþátta: Áhrif frumforvarna í Evrópu og á Ítalíu. Heilabilun.Frábært. Cogn.Disord. Auka 2018,8,60-71.|Krossvísun

10. Hann, Z.; Guo, JL; McBride, JD; Narasimhan, S.; Kim, H.; Changolkar, L.; Zhang, B.; Gathagan, RJ; Yue, C.; Dengler, C.Amyloid- 10. veggskjöldur auka tau-seeded meinafræði Alzheimers heilans með því að auðvelda taugasöfnun plaque tau. Nat.Med.2018,24, 29. [CrossRef]

11. Ferreira-Vieira, HT; Guimaraes, MI; Silva, RF; Ribeiro, MFAlzheimer-sjúkdómur: Miða á kólínvirka kerfið. Curr. Neuropharacol.2016, 14, 101-115. [Krossvísun]

12. Hachisu, M.;Konishi, K.; Hosoi, M.; Tani, M.; Tomioka, H.;Inamoto, A.; Minami,S.; Izuno, T.; Umezawa, K.; Horiuchi, K. Fyrir utan tilgátuna um andkólínvirka virkni í sermi íAlzheimer-sjúkdómur: Taugavirkni asetýlkólíns stýrir framleiðslu á heila-afleiddum taugakerfisþáttum og bólgu í heila, Neurodegener, Dis, 2015,15,182-187. [CrossRefl

13. Bencherif, M.; Lippiello, forsætisráðherra; Lucas, R.; Marrero, MBAlpha7 nikótínviðtaka sem ný lækningaleg markmið fyrir bólgusjúkdóma. Cell. Mol. Life Sci.2011, 68,931-949. [Krossvísun]

14. Ghiso,J.; Shayo, M; Calero, M.; Ng, D.; Tomidokoro, Y; Gandy, S; Rostagno, A.; Frangione, B. Systemiccatabolism of Alzheimer's A 40 og A 42. J. Biol. Chem.2004, 279,45897-45908.[CrossRef]