Part 1 Heme Oxygenase 1: A Defensive Mediator í nýrnasjúkdómum

1. hluti

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹og Marie Frimat ^2,3,*

Ágrip:Tíðni afnýrusjúkdómur fer vaxandi, er umtalsvert álag á heilbrigðiskerfið og gerir greiningu nýrra meðferðarmarkmiða sífellt brýnni. Hem súrefnisasa (HO) kerfið gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna oxunarálagi og bólgum og er talið gegna hlutverki í því að koma í veg fyrir ósértæka áverka í kjölfar bráðrar nýrnabilunar eða vegna langvinns nýrnasjúkdóms með þessum aðferðum. Tjáning HO-1 er mjög framkölluð með margs konar áreiti ínýru, vegna síunarhlutverks nýrna sem þýðir að HO-1 er útsett fyrir fjölmörgum innrænum og utanaðkomandi sameindum og sýnt hefur verið fram á að það er verndandi í ýmsum taugameinafræðilegum dýralíkönum. Athyglisvert er að jákvæð áhrif HO-1 eiga sér stað bæði í sjúkdómum sem ráða yfir blóðlýsu og rákvöðvalýsu, þar semnýruer mikið útsett fyrir heme (stór HO-1 hvati), sem og í óháðum sjúkdómum eins og háþrýstingi, nýrnakvilla af völdum sykursýki eða versnun í nýrnasjúkdóm á lokastigi. Þetta undirstrikar hversu flókin virkni HO-1 er, sem er einnig sýnd af þeirri staðreynd að þrátt fyrir gnægð forklínískra gagna hefur ekkert lyf sem miðar á HO-1 hingað til verið þýtt í klíníska notkun. Markmið þessarar endurskoðunar er að meta núverandi þekkingu sem tengist hlutverki HO-1 í nýrum og hugsanlegum áhuga þess sem nýrnavarnarefni. Möguleg lækningaleg opnun verður kynnt, einkum með því að bera kennsl á klínískar rannsóknir sem miða að þessu ensími eða afurðum þess.

Leitarorð:hem-oxygenasi-1; heme;nýru; blóðlýsa; rákvöðvalýsa; eiturhrif; blóðþurrð-endurflæði

Tengiliður:ali.ma@wecistanche.com

Cistanche þykkni ávinningur fyrir nýrnasjúkdóm, smelltu hér til að fá sýnishornið

1. Inngangur

Fjöldi fólks um allan heim með langvinnanýrusjúkdómur (CKD), bráður nýrnaskaði (AKI) eða sem þarfnast nýrnauppbótarmeðferðar fer yfir 850 milljónir [1]. Spáð tíðni veldur áhyggjum, þar sem spáð er að langvinn lungnateppu verði fimmta algengasta dánarorsök heims árið 2040 [2]. Það er almennt viðurkennt aðnýruSjúkdómar eru umtalsvert lýðheilsuvandamál og að þörfin fyrir fjölþætta nálgun til að hefta þessa væntanlega þróun er brýn þörf [3]. Lykilvægi er að bera kennsl á ný lækningaleg markmið, bæði til að takmarka áhrif bráðra nýrnatilvika og til að bæta lélegan útkomu í langvinnum lungnateppum, þvert á svið undirliggjandi orsaka. Nokkrir frambjóðendur fyrir nýrnavernd eru nú í rannsókn [4,5]. Heme oxygenase (HO) kerfið er eitt af markmiðunum sem hægt væri að nota til að vernda nýrnabyggingar gegn skemmdum af völdum oxunarálags, takmarka bólgu og þar af leiðandi flýta fyrir öldrun.

HO var uppgötvað árið 1968 af Tenhunen og félögum, sem fyrst lýstu getu þess til að hvetja niðurbrot hems (Fe-prótóporfýríns IX) í frítt járn, kolmónoxíð (CO) og biliverdin, sem breytist hratt í bilirúbín [6]. Tveimur helstu ísóformum HO var lýst: framkallanlegu HO-1 og stofnandi HO-2. Upphaflega var eingöngu talið endurvinnslukerfi fyrir hem úr öldruðum rauðum blóðkornum, HO hefur síðan verið eignaður fjöldi frumuverndareiginleika með umbrotsefnum þess og niðurstreymisboðum, og víkkað út skilgreiningu þess úr því að vera „sameindabrotskúla“ í „dáleiðandi“ kveikju. frumuviðburðir, svo vitnað sé í Maines o.fl. [7]

Knúið áfram af mögulegum andoxunar- og bólgueyðandi getu sinni, HO-1 er viðfangsefni vaxandi áhuga fyrir hlutverk sitt í mismunandi meinafræði manna. Meðal líffæra sem rannsökuð hafa verið hefur nýrun oft verið lögð áhersla á síðustu 30 árin, einkum með því að bera kennsl á hlutverk HO-1 í ýmsum nýrna-, efnaskipta- og æðasjúkdómum af bæði bráðum og langvinnum toga [8–11 ]. HO-1 er nauðsynlegt fyrir skilvirkninýruvirkni, eins og sést af nýrnaskemmdum hjá mönnum með HO-1 skort og fjölmargar dýrarannsóknir (lýst hér að neðan). Thenýrulífeðlisfræðilegar aðgerðir hafa sérstaklega áhrif á HO-1 stjórnun. Reyndar er nýrnavefur mjög næmur fyrir súrefnisskorti [12], sem er aðal drifkraftur HO-1 tjáningar, og er sérstaklega útsettur fyrir eitruðum sameindum vegna síunar og endurupptöku. Þessi sérstaða þess að vera "afeitrunar" líffæri, sem deilt er með lifrinni, þýðir að nýrað er mjög útsett fyrir skaðatengdum sameindamynstri (DAMPs) og streitumiðlum. Athyglisvert er aðnýruhefur getu til að mynda albúmín, alfa prótein og haptoglóbín við blóðþurrðarskemmdir eða eitraðar blóðþurrðarskemmdir, sem undirstrikar samsvörunina við lifur [13,14]. Nýrnafrumur þurfa því aðlögunaraðferðir til að varðveita starfsemi sína og heilleika í svo erfiðu umhverfi. Nýrað er helsti staður fyrir útsetningu fyrir hemi ef um er að ræða blóðlýsu utan æða eða rákvöðvalýsu, og þar af leiðandi einnig til að framkalla HO-1 tjáningu. Við þessar aðstæður er HO-1 oftjáning auðveldlega útskýrð með þörfinni á að brjóta niður ofhleðsluna á lausu hemi. Hins vegar, þátttaka HO-1 í nýrnasjúkdómum fer út fyrir ramma hematengdra sjúkdóma, sem sýnir hversu flókið verkunarháttar þess er sem nær út fyrir heme niðurbrot eingöngu [15].

Markmið þessarar endurskoðunar er að draga saman mikið magn tilrauna og klínískra gagna sem lýsa mikilvægi HO-1 ínýru, án þess að gleyma því að HO-2 er einnig marktækt: það kemur fram í nýrum við homeostatískar aðstæður, það er í fyrstu varnarlínu gegn blóðþurrð og öðrum móðgunum og sýnt hefur verið fram á frumuverndandi áhrif á nýru í hempróteini og AKI af völdum blóðþurrðar [16]. Í samanburði við bókmenntir um HO-1 eru hins vegar mjög fáar rannsóknir sem rannsaka virknilega þýðingu HO-2 í nýrnasjúkdómum; Þess vegna mun þessi umfjöllun einbeita sér að HO-1. Eftir almenna kynningu á eiginleikum HO-1 í nýrum munum við lýsa hlutverki þessa ensíms í mismunandi nýrnafrumuhópum og í nýrnasjúkdómum. Með hliðsjón af aðalhlutverki þess að endurvinna hem, munum við nálgast þessi meinafræðilegu ástand í samræmi við það hvort það sé mikil losun á óbundnu hemi eða ekki. Að lokum verða núverandi klínískar umsóknir kynntar sem leiða í ljós mismuninn á milli fjölda tiltækra tilraunagagna og hlutfallslegrar skorts á meðferðarumsóknum.

2. Um Heme Oxygenase-1 í nýrum

2.1. Hvers vegna er HO-1 sérstaklega mikilvægt fyrir nýrun?

Undanfarna áratugi hefur lykilhlutverk HO-1 kerfisins í meinalífeðlisfræðinýrusjúkdómar hafa verið studdir af nokkrum rannsóknum. Hjá HO-1-sjúklingunum tveimur sem greint var frá í dag var nýrað meðal skemmdra líffæra. Báðir sjúklingarnir voru með blóðmigu og próteinmigu.Nýravefjasýni leiddu í ljós aukna mesangial útbreiðslu og brennivídd þykknun háræðalykkja með ljóssmásjá, og æðaþelslos í gauklaháræð með rafeindasmásjá [17,18]. Nýrnaskaðar voru einnig til staðar í báðum dýralíkönunum sem voru ógild fyrir HMOX1, með nokkur munur á milli músa [19] og rottulíkana [20]. Hmox1-/- músum var skortur á virkum heme-súrefnisasa ábyrgur fyrir auknu næmni fyrir oxunarálagi [19], minnkaðri blóðfrumnafæð aldraðra rauðra blóðkorna af völdum átfrumna vefja, aukinni blóðlýsu og endurdreifingu járns úr milta og lifur. átfrumur til lifrarfrumna og nýrnapíplafrumna [21]. Á sama hátt sýndu Hmox1-/- rottur blóðleysi, miltisstækkun og áberandi millivefsbólgufrumur og ör í nýrum þeirra. Þó að gauklaskemmdir hafi verið anecdotal í múslíkaninu, Atsaves et al. fann aukningu á mesangial fylki og focal og segmental glomerulosclerosis sárum í Hmox1-/- rottum. Þessar formfræðilegu niðurstöður tengdust auknu þvagefni í blóði, kreatíníni í sermi og albúmínmigu, en athyglisvert var að engin aukning varð á járnútfellingum í gaukla, píplum eða millivef [20].

Sjálfkrafa nýrnaskemmdir í bæði manna- og dýralíkönum sem hafa verið ógild fyrir HMOX bendir til þess að HO -1 sé mikilvægt fyrir skilvirka nýrnastarfsemi. Nýrnaverndandi hlutverk þessa ensíms hefur verið staðfest í mörgum gerðum af nýrnaáföllum við HO-1 ógildingu/hömlun eða oftjáningu [22]. Hins vegar sýnir vefjafræðilegur munur, sem vitnað er í hér að ofan, erfiðleikana við að flytja niðurstöður frá einni tegund til annarrar. Mismunur á stjórnun á HO-1 milli manna og músa er vel lýst, sem hvetur myndun manna hHO-1 BAC erfðabreyttra músa [23]. Í þessu líkani er HO-1 oftjáð og það er enn óþekkt hvort þessi hærri bakgrunnstjáning gæti hylja lúmskan skaða yfir langan tíma, eða jafnvel haft skaðleg áhrif sjálf.

Betri skilning á því hvernig HO-1 virkar ínýru, og hvernig tjáningu þess eða hlutverki er stjórnað, er nauðsynlegt fyrir skilning okkar ánýrulífeðlisfræði og meinafræði en það er (eins og alltaf) mikilvægt að muna takmörk hvers kyns rannsóknar í túlkun hennar og þýðingu: við munum reyna að viðhalda þessu mikilvæga sjónarmiði í gegnum þessa umfjöllun.

2.2. Reglugerð um HO-1 tjáningu í nýrum

HO-1 prótein er alls staðar nálægt, er fest í himnu endoplasmic reticulum og einnig staðsett í hvatberakjörnum og caveolin, en HO-1 genið (HMOX1), sem kóðar HO-1, er staðsettur á litningi 22. Mörg áreiti geta stýrt umritun HMOX1, sem endurspeglar breitt litróf DNA-bindandi mótífa innan hvata þess og fjölda boðleiða sem leiða til umritunar þess. Aðal stjórnandi HMOX1 gensins er kjarnarauðfrumuþáttur 2 (Nrf2), en virkjun hans er háð samspili þess við Kelch-gerð, ECH-tengt prótein (Keap1). Keap–Nrf2 víxlverkunin stuðlar að niðurbroti Nrf2 (heilbrigt ástand), á meðan óstöðugleiki þessarar flóknar losar Nrf2 sem færist yfir í kjarnann og stjórnar ákveðnum genum, þar á meðal HO-1 (álagsástand). Það eru til margir aðrir virkjar eða bælir HO-1 sem mynda flókið lífsameindanet (nákvæmt í fyrri umsögnum [7,10]). Upplýsingar um þetta eru utan gildissviðs þessarar umfjöllunar og við munum hér einbeita okkur að nýrnasértækum eiginleikum HO-1 tjáningar.

Ínýru, HO-1 próteinmagn er ógreinanlegt við homeostatískar aðstæður, nema í píplunum þar sem það helst engu að síður lágt [24]. Vitað er að mörg streituskilyrði stýra nýrnaumritun HO -1, þar á meðal oxunarálag, hitalost, súrefnisskortur, þungmálmar og eiturefni (endurskoðað í Bolisetty o.fl. [8]). Við þessar aðstæður er tjáning HO-1 áfram ólík í mismunandi nýrnahólfum. Nýrun samanstanda af tveimur meginsvæðum: útgangsberki og merg í innsta svæðinu. Mergurinn inniheldur mest af lengd nýrunganna, starfrænu þætti nýrna sem sía vökva úr blóðinu. Í nýrnaberki eru gaukla, þessar „dúfur“ háræða þar sem blóðvökvi er síað í gegnum grunnhimnu gaukla. Síaði vökvinn flæðir síðan meðfram hvolfdu nærpíplunni að lykkjunni á Henle, og síðan í hnoðra fjarpípluna og safnrásir, sem renna niður í þvagrásina (Mynd 1). Glomerular síun og endurupptöku uppleystra efna (tvö meginhlutverk nýrna) eru studd af nýrnablóðflæði, sem er með því hæsta í líkamanum, þar sem nýrun fá um 20 til 25 prósent af útfalli hjartans. Í samanburði við heilaberki er blóðflæði til nýrnamerg tiltölulega lítið. Þessi mismunur er nauðsynlegur til að virka þvagþéttingarkerfi og skýrir einnig sérstaka næmi mergsins fyrir minnkuðu blóðflæði. Við streituaðstæður er HO-1 því meira tjáð í merg en heilaberki [25]. Tjáning þess er mjög sterk í píplum (sérstaklega nærliggjandi píplum), en lítil eða engin í hnoðrum, eins og sýnt er á mynd 2 hjá bæði blóðlýsissjúklingum og músum sem sprautað er með hemi. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að fyrri framköllun HO-1 í gaukla kom í veg fyrir síðari þróun nýrnaeitrandi glomerulonephritis í Lewis rottulíkani, en aðalframleiðandi HO-1 í gaukla voru innsnípandi átfrumur, ekki innri gauklafrumur [26]. Þessi lægri getu gaukla til að tjá HO-1, sem er lykil frumuverndunaraðferð, gæti útskýrt sérstakt næmi glomeruli fyrir streituvalda í ákveðnum meinafræði [27].

Samanlagt sýna þessi gögn að HO-1 stig eru venjulega ógreinanleg ínýruen að HO-1 er mjög framkallanlegt í píplum meðan á meinafræði stendur, einkum með aðal umritunarstuðlinum Nrf2. Geta glomeruli til að framkalla HO-1 er hins vegar minni.

2.3. HO-1 og nýrnavörn

Eins og HO-2, knýr HO-1 NADPH-háða viðbót súrefnissameindar við porfýrínhring hemsins og hvetur þannig oxun hems og jafnmóla losun biliverdins, óbundins járns og koloxíðs (CO). Allir þessir atburðir eru frumuverndandi með því að fjarlægja óbundið hem, stjórna útstreymi járns og auka magn bilirúbíns og CO. Reyndar er skaðlegum áhrifum frjáls hems vel lýst, sérstaklega á æðasvæðinu með beinum eiturverkunum, en einnig með örvun á bólgueyðandi boðleiðum (eins og DAMPs) og virkjun komplementkerfisins [28]. Svipað og æðaþelsfrumur er greint frá slíkum aukaverkunum með öðrum frumutegundum þegar þær verða fyrir miklum útsetningu fyrir heme. Þetta á við um beinagrindarvöðvaþræðir manna, þar sem útsetning fyrir hemi veldur samdráttarröskun [29] og nýrnapíplufrumur [30]. Að auki er járn sérstaklega eitrað, jafnvel við lágan styrk. Það tekur þátt í Fenton-hvarfinu, framleiðir hýdroxýl og getur leitt til frumudauða vegna ferroptosis, frumudauðaferil sem einkennist af járnháðri lækkun á glútaþíoni (GSH) magni og uppsöfnun lípíðhýdróperoxíða í banvæn gildi [31]. Þannig hefur verið greint frá því að frumuvörn HO-1 stafaði, að minnsta kosti að hluta til, af auknu járnflæði [32], sem eftir losun þess er annaðhvort geymt í ferritíni eða flutt úr átfrumum í plasma til endurnýjunar -notkun í gegnum járnútflytjandinn ferroportin yfir himnu. CO vinnur gegn æðasamdrætti og hefur öfluga andoxunareiginleika, eins og biliverdin, sem er ensímbreytt í bilirúbín með biliverdin redúktasa [33].

Með því að yfirfæra þessa eiginleika yfir á nýrnastig er auðvelt að skilja rannsóknaráhuga á að virkja þessa sameind til að meðhöndlanýrusjúkdómur. Jákvæðum áhrifum hefur verið lýst í næstum 30 ár, í kjölfar vinnu Nath o.fl., sem greindu frá því að HO-1 veitti vörn í rottumódeli af bráðri nýrnabilun af völdum glýseróls. Í líkani þeirra framkallaði ein fyrri inndæling á blóðrauða hratt HO-1 boðbera RNA og prótein í nýrum, sem kom í veg fyrir framvindu til nýrnabilunar [34]. Síðan hefur verið greint frá nýrnaverndandi áhrifum HO-1 og umbrotsefna þess í mismunandi gerðum nýrnasjúkdóma [8,35]. Hugsanlegt mikilvægi HO-1 í meingerð nýrnasjúkdóma er einnig gefið til kynna vegna tengsla milli fjölbreytileika í HO-1 geninu og nýrnaútkomu. Einstaklingar með styttri (GT)n endurtekningar á HO-1 verkefnissvæðinu hafa meiri umritunarvirkni og þar með hærri HO-1 gildi en einstaklingar með lengri (GT)n endurtekningar [36]. Athyglisvert er að langar (GT)n endurtekningar hafa verið tengdar við verri horfur í nokkrum samhengi, nefnilega meiri hættu á AKI eftir hjartaaðgerð eða skerta nýrnastarfsemi eftir nýrnaígræðslu [37,38]. Hins vegar eru engar vísbendingar um verndandi áhrif stuttrar endurtekningar (GT)n fyrir lifun ígræðslu eða viðtakanda eftir nýrnaígræðslu [39], sem undirstrikar hversu flókið aðferðirnar taka þátt. Magn HO-1 tjáningar getur einnig verið mismunandi eftir aldri. Nýrnatjáning geni HO-1 í C57Bl6 viðmiðunarmúsum minnkaði verulega við 18 ára aldur samanborið við 3 mánaða aldur [40]. Í annarri rannsókn var prótein HO-1 tjáning ekki marktækt frábrugðin við upphafsgildi á milli 6–8-vikna músa og 1-ára músa, en geta eldri dýranna til að uppstilla HO -1 sem svar við blóðþurrðar-endurflæðisskaða (IRI) var skert (sérstaklega í medulla), og þeir sýndu verri nýrnastarfsemi samanborið við ung dýr [41]. Þessar niðurstöður enduróma nýrnanæmi aldraðra manna fyrir eiturverkunum á nýru.

Til að draga saman, hefur verið sýnt fram á að fyrirbyggjandi eða erfðafræðileg örvun HO-1 tjáningar veitir nýrnavernd í mörgum rannsóknum. Lækkun á HO-1 tjáningu í nýrum getur stuðlað aðnýrunæmi fyrir ákveðnum meinafræði.

3. HO-1 í nýrnafrumustofnum

Samanburðargreiningar hafa leitt í ljós að HO-1 er ekki tjáð í sama mæli í mismunandi frumustofnumnýrufyrir tiltekið áreiti (Mynd 1). Við blóðgreiningu í æð eða í nærveru HO-1- sem veldur streituáreiti eða lyfjum í blóðrásinni, eru æðaþelsfrumurnar fyrstu frumurnar sem verða fyrir áskorun af þessum kerfislægu streituvaldum. Ef streituvaldurinn er síaður í glomeruli, þá verða fræfrumurnar afhjúpaðar og geta skemmst, eins og sést við nýrnakvilla með sykursýki. Ennfremur gæti streituvaldurinn rekist á mesangial frumur sem hafa seytingar- og ónæmisstýrandi hlutverk og fjölga sér við HO-1 skort. Að lokum getur streituvaldurinn náð til pípulaga þekju sem er mest rannsakaða frumugerðin í tengslum við HO -1 (skoða þarf nær og fjarpípla sérstaklega með tilliti til þekjuvefsins). Pípulaga þekjufrumur hafa öflugustu getu til að oftjáa HO-1 og verða fyrir alvarlegustu áverka ef skort er á því eða við blóðlýsu í æð og rákvöðvalýsu. Þessi hluti lýsir lykilaðgerðum helstu nýrnafrumugerða og sértæku hlutverki HO-1 innan þeirra.

3.1. Innþelsfrumur

Æðaþelið samanstendur af einlagi af æðaþelsfrumum (EC) sem gegna mikilvægum hlutverkum í æðum. Þeir þekja innri æðar og gegna hindrunaraðgerðum, en þeir þjóna einnig sem skiptiviðmót við aðliggjandi vefi, skynjari fyrir streitu í vefjum og í æðum og sem uppspretta varnarmiðlara [42]. Sem slík eru EC fyrsta línan af frumum sem lenda í streituvaldum í blóðrásinni og HO-1 tjáning er nauðsynleg til að lifa af, þar sem sjúklingar með HO-1-skort og múslíkön sýna umfangsmikla æðaþelsskemmda [19,43]. Lifunaráhrif HO -1 í EC eiga sér stað í hverju líffæri og það er til mikil vinna varðandi framköllun þess með ýmsum sameindum [44,45]. Samkvæmt staðsetningu þess (í mismunandi líffærum, í æðum eða háræðum) eru uppbygging, sérhæfing og virkni EB mismunandi. Þannig hefur EC frá mismunandi æðabeðum kraftmikla tjáningarsnið (bæði staðbundið og tímabundið) og þetta gæti skýrt sértæka þátttöku þeirra í mismunandi sjúkdómsferlum [42].

Ínýru, þrjár megingerðir æðaþels má greina: gaukla, peritubular háræða og miðlungs/stór æðaþekju [46], hver með mismunandi stigum HO-1 tjáningar eða virkni. Glomerular EC er "fenestrated" og hulið glycocalyx [47] sem ber ábyrgð á að takmarka umferð stórsameinda í þvaghólfið [48]. Þrátt fyrir glycocalyx geta litlar vatnsfælnar sameindir (td hem) farið inn í frumuhimnur og virkjað bólgueyðandi og segamyndunarferla, þar á meðal TLR-4 boð, og þannig stuðlað að viðloðun blóðkorna og æðastíflu (Schaer o.fl., 2013). EC peritubular capillaries er einnig girt og liggur á þunnu stroma. Þeir flytja endurupptekna hluti og viðhalda starfsemi pípulaga þekjufrumna [46]. Að lokum eru æðaþels bæði miðlungs og stórra æða samliggjandi, með samtengdum EC. Byggingar- og virkni fjölbreytileika EC í nýrum, sem fall af staðsetningu þeirra, gerir þau mismunandi viðkvæm fyrir sérstökum streituþáttum, svo sem eitruðum eða bólgueyðandi síuðum sameindum fyrir gaukla EC, súrefnisskortur fyrir peritubular háræðar, eða breytingar á viðbragðsálagi, með tilheyrandi til slíkra líkamsárása [46].

Helstu þættirnir sem hafa áhrif á HO-1 tjáningu í EC eru súrefnisskortur, klippiálag, nærvera hems og aðrir streituvaldar í blóðrásinni (ammoníak [49], S-adenosýl metíónín [50], osfrv.), efni í blóðrásinni (statín) [51], resveratrol [52], osfrv.) eða lyf. Hlutþrýstingur súrefnis minnkar meðfram peritubular capillary, einkum við streituskilyrði með óhóflegri O2 neyslu. Athyglisvert er að greint hefur verið frá því að HO-1 tjáning minnki við súrefnisskort á meðan HO-2 tjáning var varðveitt í stóræðum naflaæðabláæðum manna (HUVEC) [53]. Hins vegar er HO-1 tjáning framkallanleg í EC peritubular capillaries í smáæðum við mismunandi aðstæður sem geta valdið súrefnisskorti (hem, angíótensín II, osfrv.). Lífeðlisfræðilegt klippiálag er mikilvægur þáttur í lifun EC, eins og sýnt er in vivo í æðakölkun í hálskirtli í mönnum [54] og hálsslagi í kanínum með skertu blóðflæði [55]: það veldur einnig tjáningu bólgueyðandi þátta (in vitro í HUVEC og in vivo í ósæðar kanínu [56]) og æðavíkkandi (in vitro og in vivo í músum [57]). Athyglisvert er að HO-1 tjáning er framkölluð af klippiálagi, in vitro í stóræðum (ósæði) og öræðum (HMEC) manna EC [58], og greint var frá því að þessi tjáning í rottum tengdist beint magni klippiálags. : meiri tjáning við mikið flæði (í slagæðum), en krefst þess að aðrir þættir HO-1 sé tjáð við lágt flæði (í öræðum) [59]. Þetta fyrirbæri hefur hingað til aðeins verið tilkynnt í æðum í þörmum. Hins vegar, ef þessar niðurstöður eru sannreyndar í öðrum líffærum, getur það útskýrt minnkaða HO-1 örvun í háræðum eins og gaukla EC undir streitu [27]. EC er mjög útsett fyrir frumudrepandi blóðlýsuafurðum og æðaþelsviðbrögð við þessum móðgunum endurspegla misleitni EC. Öræða-EC, og sérstaklega gaukla-EC, eru síður tilhneigingu til að hækka HO-1 samanborið við stóræða-EC, bæði in vitro og í músalíkani af blóðlýsu [27]. Þetta gerir þá sérstaklega viðkvæma fyrir meiðslum vegna mismunar á C3-reglugerð þeirra og niðurbroti á hemi samanborið við stóræða-EC [27]. Lítið er vitað um HO-1 örvunargetu EC peritubular capillaries.

EC stóræðar í nýrum er enn illa rannsakað með tilliti til HO-1 tjáningar og virkni. Mest notaða líkanið í rannsóknum á stóræða-EC er naflaæðabláæð í mönnum (HUVEC). Útsetning fyrir hemi í HUVEC er ábyrg fyrir hröðum merkjaflutningi, virkni æðaþels Weibel Palade líkama og NF-kB virkjun, sem gefur þeim þannig bólgueyðandi og segamyndunarsvipgerð [60-62]. Hins vegar, lengri útsetning gerir þeim kleift að þróa aðlögunaraðferðir og verða mjög ónæmar fyrir oxunarálagsmiðluðum meiðslum og lípíðperoxunarafurðum. Þetta felur í sér örvun ferritíns og HO-1 [63], þó að HO-1 örvun í glomerular EC in vitro og í músalíkönum af blóðlýsu sé mun veikari [27,64]. HO-1 örvun í stóræðum EC stýrði sérstaklega komplementvirkjun [27,65], thrombomodulin tjáningu við blóðlýsuskilyrði [27] og í tengslum við rotþróanýruáverka [66] og tjáning viðloðunsameinda sem tengjast EC virkjun [67].

Samanlagt benda þessi gögn til þess aðnýruæðaþel er undir sterkum áhrifum eiturefna og streituvalda vegna síunarvirkni þess. Slíkir streituvaldar virðast koma af stað sterkum aðlögunaraðferðum í stóræðakerfi EC sem gerir þeim kleift að standast móðgun að vissu marki, aðallega með uppstýringu HO-1 og tengdra gena þess. Þó að það sé áberandi skortur á gögnum í bókmenntum, benda tiltækar rannsóknir til þess að öfugt við stóræða-EC, þá sé þessi HO-1 uppstýring minna áberandi í gaukla öræðaæðaþelinu, sem gerir það sérstaklega viðkvæmt fyrir umhverfisálagi.

3.2. Podocytes

Podocytes eru ofsérhæfðar frumur sem viðhalda gaukulsíunarhindruninni með myndun gauklabotnhimnuhluta (GBM) og myndun rifþindarinnar með því að festa fótferla þeirra við gauklaæðaþelsfrumurnar [68] (Mynd 1). Stefnumótuð staðsetning þeirra, sem gerir síunarvirkni þeirra kleift, gerir þau sérstaklega viðkvæm fyrir vélrænni, oxandi og ónæmisfræðilegri streitu. Podocytes hafa einstök aðlögunarviðbrögð, þar á meðal uppstjórnun vimentins og desmin [69], eða andoxunarpróteina eins og Sirtuin1 og metallothionein. Sirtuin stjórnar Nrf2 og eykur þannig HO-1 tjáningu. [70,71] Athyglisvert er að greint hefur verið frá því að sirtuin-1 tjáning (ásamt Nrf2 og HO-1) aukist vegna útsetningar fyrir háþróaðri glýkingarendaafurðum [71] og HO{{14} Sýnt var fram á að } var sérstaklega aukið í fræfrumum hjá sykursýkisjúklingum [72]. Þó að það sé minna rannsakað hefur tjáningu HO-1 einnig verið lýst við blóðlýsuskilyrði [27,73], þar sem hem veldur HO-1 tjáningu á Nrf2-háðan hátt í fræfrumum. Athyglisvert er að Nrf2-vantar mýs þróuðu af sjálfu sér próteinmigu með útrýmingu fótaferlis minnkuðu synaptopodin og nephrin tjáningu og frumudauða frumufrumna [73].

Þó að ekki sé mikið um HO-1 í fræfrumum, bendir það sem vísbendingar eru til um verndandi lífeðlisfræðilegt hlutverk fyrir Nrf2/HO-1 ásinn með því að varðveita pedicels og hindra dauða og losun fræfrumna. Í meinafræðilegu samhengi er HO -1 oftjáð sem varnarkerfi en gæti líka verið aukaafurð af þrotnum mótstöðuháttum sem stafar af yfirþyrmandi streitu, í því samhengi er það ófullnægjandi til að koma í veg fyrir skaða á fræfrumum.

3.3. Mesangial frumur

Mesangial frumur, ásamt mesangial fylkinu sem þær framleiða, mynda mesangium, stuðningsvef fyrir glomerulus floculus. Meðal mesangial frumna eru ónæmisfrumur, einfrumur/átfrumnalíkar (5 til 15 prósent) og samdráttarfrumur, sem eru svipaðar sléttum vöðvafrumum (85 til 95 prósent) og veita uppbyggingu stuðning og samdrátt [74,75]. Heme stuðlar að útbreiðslu sléttra vöðvafrumna [76] og TLR4 viðtakinn hans er tjáður á mesangial frumum [77], en hlutverk HO-1 í þessum frumum er illa rannsakað. Sýnt hefur verið fram á að köfnunarefnisoxíð (NO) framkallar HO-1 í mesangial frumum [78], HO-1-sjúklingar hafa væga mesangial fjölgun [17,18,43] og HO{{17} Sýnt hefur verið fram á að } stýrir fjölgun frumna með p21 uppstjórnun [79]. Frekari vinnu er þörf til að ákvarða hvort sá mikli þekkingarmagn sem safnast fyrir átfrumur eigi við um átfrumur sem líkjast átfrumum.

3.4. Pípulaga frumur

Ef HO-1 tjáningu var lýst í píplum fyrir nokkru síðan, er það aðeins nýlega sem reglugerð hennar hefur verið lýst sem hlutasértækri; HO-1 gegnir einnig sérstöku hlutverki í mismunandi hluta píplanna til að viðhalda nýrnastarfsemi [80].

3.4.1. Proximal Tubule

Nærpíplarnir eru frumurnar ínýrusem sýna hæstu getu fyrir oftjáningu HO-1. Reyndar hefur verið sýnt fram á að nærliggjandi pípulaga þekjufrumur séu sérstaklega viðkvæmar fyrir oxunarálagi in vitro [81]. Þeir treysta mjög á HO-1 til að vernda og laga sig að streituvaldum, eins og sést af þeirri staðreynd að pípulaga skaði er meinafræðilegur þáttur í HO-1 skorti í mönnum [82]. Meginhlutverk nýrnapíplanna er upptaka vatns, jóna, amínósýra og síaðra próteina. Í fjarveru gauklaskemmda eru síuð prótein að mestu leyti undir 68kDa. Innvæðing próteina, þar með talið hem-tengd eins og myoglobin eða hemoglobin, en einnig hemopexin, á sér stað í gegnum megalín og tubulin viðtaka [83]. Þessi endurupptökuaðgerð krefst mikils orku (ATP) sem fæst með beta-oxun hvatbera [84]. Hins vegar leiðir alvarleg ATP eyðing til hvatberaskaða, sem veldur frekari eyðingu á orkubirgðum og myndun hvarfgjarnra súrefnistegunda [85]. Þessi mikla efnaskiptaþörf veldur hlutfallslegu súrefnisskorti í nýrnamergnum og nærpíplarnir eru sérstaklega viðkvæmir fyrir blóðþurrð/endurflæði og ofgnótt blóðs [86,87]. Næmni fyrir hemi er einnig útskýrð af formbundinni tjáningu TLR4 (heme viðtaka) með nærpíplum [61], og TLR4 tjáning er aukin í nýrnablóðþurrð-endurflæðisskaða og rotþróaskaða [77].

Þó að HO-1 sé aðeins veikt tjáð ínýruvið eðlilegar aðstæður er það mjög framkallanlegt í nærpíplum við mismunandi gerðir streitu [88], próteinmigu þar á meðal [80]. Samspil upptöku próteina sem innihalda hem, osmótísks þrýstings sem knýr hem innflæði, TLR4 tjáningu og aukinnar nýmyndun hems í nærpíplum getur saman útskýrt þessa sérstöku, sterku uppstillingu á HO -1. Það hefur verið gefið til kynna að HO-1 tjáning í pípulaga þekjufrumum sé meira háð váhrifum af basolateral útsetningu fyrir heme (frá peritubular capillaries við hemolytic aðstæður) en intraluminal heme innihald. Hins vegar, við aðstæður súrefnisskorts og breyttrar pólunar nýrna-EC, hefur verið greint frá því að HO-1 uppstjórnun velti meira á apical útsetningu fyrir heme [89]. Í pípulaga þekjufrumum er HO-1 uppstjórnun með hemi háð Nrf2 stöðugleika [90]. HO-1 gegnir tvíþættu hlutverki í pípulaga EC, er í senn andoxunarefni og stjórnar frumudauða. Reyndar er HO-1 ábyrgur fyrir uppstýringu p21, sýklínháðs kínasahemils sem ber ábyrgð á að stöðva framvindu frumuhrings, sem dregur úr frumudauða í pípulaga EC [91,92]. Ennfremur dregur HO-1 tjáning úr ferroptosis í nærliggjandi píplufrumum, frumudauða sem ekki er apoptótískt stýrður sem tengist uppsöfnun hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) sem er unnin úr lípíðperoxun [93]. Að lokum hefur verið sýnt fram á að HO-1 hamlar sjálfsát í nærliggjandi píplufrumum [94].

Samanlagt verða nærliggjandi pípulaga frumur gríðarlega útsettar fyrir HO-1 örvum í meinafræðilegu samhengi (síun á blóðrauða, mýóglóbíni, hemópexín-hem fléttum; blóðþurrð, síun eiturefna eða lyfja osfrv.) og treysta á HO{{2 }} til verndar, en HO-1 er líka merki um pípulaga streitu og meiðsli þegar getu þeirra til aðlögunar er ofviða.

3.4.2. Fjarpíplur

Fjarpípulaga EC meðfram medulla, einkum í þykkum, hækkandi útlim Henle-lykkju (mTAL) og fjarlægu píplum (DCT), taka þátt í þéttni og þynningu þvags og viðhalda jafnvægissalti og magni uppleystra efna með tjá mismunandi rásir sem eru sértækar fyrir staðsetningu þeirra og frumuundirgerð. Við endurupptöku vatns verður styrkur eiturefna (einkum hems) mun hærri í fjarlægum nýrnahlutum. Vegna lágs hlutþrýstings súrefnis meðfram peritubular háræðunum eru þessar fjarpípulaga EC sérstaklega viðkvæmar fyrir súrefnisskorti og treysta meira á loftfirrta, glýkólýtandi ATP framleiðslu en nærfrumur. Fjarpíplar hafa meiri getu til að lifa af og aðlagast súrefnisskorti [95], eru minna viðkvæm fyrir frumudauða, sérstaklega eftir blóðþurrðarskaða [96].

Fjarpíplar, eins og nærpíplar, tjá HO-1 aðeins veikt á grunnstigi; við örvun hefur örvun þess með hemi hins vegar verið dregin í efa [88]. (Athyglisvert er að HO-2 gæti verið aukið með hemi í fjarpíplum [97].) Hins vegar á enn eftir að skýra hlutverk HO- 1 í fjarpíplum að fullu þar sem tjáning þess hefur einnig verið tengd bættri nýrnastarfsemi eftir blóðþurrð/endurflæði við ígræðslu gjafa í líki [98], sem og við nýrnasjúkdóm [99]. Þetta gæti tengst endurnýjunarvirkni fjarlægra þekjulaga þekjufrumna, en frekari rannsókna er þörf til að lýsa betur sambandinu á milli HO-1 og starfsemi fjarpípulaga þekjufrumna.

Til að álykta, þó að gögn um fjarpípla vanti, benda sumar vísbendingar til þess að aukin HO-1 tjáning gæti veitt EC fjarpíplum vernd.