Hluti 1|Erfðabreytileiki hefur áhrif á angiopoietin í plasma-2 í þróun bráðra nýrnaskaða undirsvipgerðar

Pavan K. Bhatraju1,2*, Max Cohen1, Ryan J. Nagao3,4, Eric D. Morrell1, Susanna Kosamo1, Xin-Ya Chai1, Robin Nance5, Victoria Dmyterko1, Joseph Delaney5, Jason D. Christie6, Kathleen D. Liu7, Carmen Mikacenic1, Sina A. Gharib1, W. Conrad Liles8, Ying Zheng3,4, David C. Christiani9,10, Jonathan Himmelfarb2 og Mark M. Wurfel1,2

Ágrip

Bakgrunnur:Við höfum áður bent á tvobráðnýrumeiðsli(AKI) undirsvipgerðir (AKI-SP1 og AKI-SP2) með mismunandi hættu á slæmum klínískum niðurstöðum og svörun við æðaþrengjandi meðferð. Plasma lífmerki um vanstarfsemi æðaþels (æxlisdrepsþáttarviðtakar-1, æðavaka-1 og 2) aðgreindu AKI undirsvefnin.

Hins vegar er ekki vitað hvort þessi lífmerki séu einfaldlega merki eða orsakamiðlarar í þróun AKI undirsvifgerða.

Aðferðir:Við prófuðum með tilliti til tengsla milli einskjarna fjölbrigða innanAngiopoietin-1, Angiopoietin-2,ogÆxlisdrepsþáttur viðtaki 1Agenum og AKI-SP2 í 421 alvarlega veikum einstaklingum af evrópskum ættum. Besta árangursríkar einskirnisfjölbreytni (FDR < 0.05)="" voru="" prófuð="" með="" tilliti="" til="" tjáningar="" cis-lífmerkis="" og="" hvort="" erfðaáhætta="" fyrir="" aki-sp2="" sé="" miðlað="" í="" gegnum="" lífmerki="" í="" blóðrás.="" við="" lukum="" einnig="" in="" vitro="" rannsóknum="" með="" því="" að="" nota="" öræðaæðaþelsfrumur="" úr="" nýrum="" úr="" mönnum.="" að="" lokum="" reiknuðum="" við="" út="" nýrnaúthreinsun="" plasma="" lífmerkja="" með="" því="" að="" nota="" 20="" mismunandi="" tímasettar="">

Niðurstöður:Erfðafræðilegt afbrigði, rs2920656C > T, nálægtANGPT2tengdist minni hættu á AKI-SP2 (líkahlutfall, 0.45; 95 prósent CI, 0.31–0.66; leiðrétt FDR=0.003 ) og minnkað angíópóíetín í plasma-2 (p = 0.002). Orsakaályktunargreining sýndi að fyrir hverja minniháttar samsætu (T) minnkar hættan á að fá AKI-SP2 um 16 prósent. Plasma angiopoietin-2 miðlaði 41,5 prósent af rs2920656 tengdri áhættu fyrir AKI-SP2. Öræðaæðaþelsfrumur úr mönnum úr nýrum sem bera T samsætuna af rs2920656 framleiddu tölulega lægra magn angíópóetíns-2 þó að það væri ekki tölfræðilega marktækt (p = 0.07). Að lokum sýndu greiningar að angíópóíetín-2 hreinsast í lágmarki í raun og veru hjá alvarlega veikum einstaklingum.

Niðurstaða:Erfðamiðlunargreining veitir sönnunargögn um að angíópóíetín-2 gegni orsakahlutverki í áhættu fyrir AKI-SP2.

Leitarorð: Bráður nýrnaskaði, Erfðafræði, Endothelium

Fyrir frekari upplýsingar vinsamlega hafið samband við:emily.li@wecistanche.com

Cistanche deserticola kemur í veg fyrir nýrnasjúkdóm, smelltu hér til að fá sýnishornið

Bakgrunnur

Bráðnýrumeiðsli(AKI) hefur áhrif á 40–60 prósent sjúklinga sem leggjast inn á gjörgæsludeild (ICU) og stuðlar að slæmum skammtíma- og langtímaútkomum. Erfðafræðilegar rannsóknir hingað til hafa beinst að tengslum milli erfðaafbrigða og hættu á því að AKI ber saman tilvik (AKI) við viðmið (engin AKI). Hins vegar getur þessi rammi verið takmarkaður vegna tilvika afBráðnýrumeiðslieru mjög ólík með mismunandi útfellingarefni og líffræðileg snið. Sameining slíkra AKI sjúklinga til að hámarka úrtaksstærð getur leitt til þynningar á erfðafræðilegum tölfræðilegum merkjum sem gætu aðeins verið til staðar í einum meinalífeðlisfræðilega aðgreindum undirhópi AKI þýðisins. Önnur takmörkun er að AKI hjá alvarlega veikum hópum er oft fylgikvilli alvarlegra móðgana, svo sem blóðsýkingar, skurðaðgerðar, losts, lungnabólgu og áverka. Notkun stjórna án þróunar áBráðnýrumeiðsligetur verið vandamál. Stýringar sem bera erfðaafbrigði í mikilli áhættu gætu ekki þróað AKI ef þeir upplifa ekki líka svipaða bráða móðgun og tilfelli, og myndu því flokkast sem ekki tilvik, sem dregur úr hugsanlegum tengslamerkjum. Notkun líffræðilega aðgreindra AKI undirsvifgerða í rannsóknum á erfðatengslum yfirstígur fyrri takmarkanir í svipgerð AKI með því að einblína sérstaklega á AKI þýðið og með því að bera saman tvær líffræðilega aðgreindar undirsvipgerðir.

Við auðkenndum nýlega tvær AKI undirsvipgerðir (AKI-SP1 og AKI-SP2) með því að beita duldri flokkagreiningaraðferð á hóp af 29 klínískum og lífmerkjabreytum í tveimur óháðum bráðveikum AKI þýðum. Sérstaklega tengdist AKI-SP2 verri sjúkrahúsafkomu (td dánartíðni, nýrri skilun og 7-dagabilun nýrna) samanborið við AKI-SP1. Næst greindum við þessar AKI undirsvipgerðir í áður lokið fjölsetra slembiraðaðri samanburðarrannsókn, Vasopressin á móti Norepinephrine Infusion in Patients with Septic Shock (VASST). VASST rannsóknin rannsakaði hvort val á æðaþrýstingslyfjameðferð bætti dánartíðni hjá einstaklingum með septískt lost. Þó að AKI þýðið í klínísku rannsókninni hafi engan mun á dánartíðni frá meðferð með æðaþrengjandi lyfjum, hafði AKI-SP1 ávinning af dánartíðni með vasópressíni samanborið við AKI-SP2 sem hafði engan mun á dánartíðni. Að því er við vitum er þetta fyrsta dæmið um að bera kennsl á AKI undirhópa sem svarar meðferð hjá bráðveikum.

Sérstaklega var engin ein breyta tölfræðilega betri en hinar breyturnar til að bera kennsl á AKI-SP2 (tafla 1). Aftur á móti, þriggja breytu líkan, sem notar plasma angiopoietin-2 (ANG-2), angiopoietin-1 (ANG-1) og leysanlegan æxlisdrepsþáttaviðtaka{{8 }} (sTNFR-1), hafði ákjósanlegasta forspárafköst til að greina á milliBráðnýrumeiðsliundirsvipgerðir (C-tölfræði 0.93). Lægra ANG-2, lægra sTNFR-1 og hærra ANG-1 tengdust minni hættu á AKI-SP2. Rannsóknir á dýralíkönum af AKI hafa sýnt að þessi plasma lífmerki taka þátt í

meinafræði og alvarleiki AKI. Hins vegar er ekki vitað hvort þessi lífmerki í plasma gegni orsakahlutverki í þróun klínískraBráðnýrumeiðsliundirsvipgerðir. Að bera kennsl á orsakamerki gæti upplýst markmið fyrir þróun lyfja til að koma í veg fyrir eða meðhöndla þróunBráðnýrumeiðslihjá bráðveikum og gæti aðstoðað við áhættuskiptingu sjúklinga.

Erfðamiðlunargreining er ein af nokkrum orsakaályktunaraðferðum sem geta greint mögulegan fyrirkomulag sem óháð breyta (td erfðaafbrigði) hefur áhrif á útkomuna (td AKI undirsvefni) í gegnum skýrandi miðlara (td lífmerki um vanstarfsemi æðaþels) . Þessari aðferð hefur verið beitt víða í klínískum gögnum til að skilja orsakaferli sjúkdóma. Við gerðum tilgátu um að cis-magnaðir eiginleikar staðir (QTLs) íANGPT1, ANGPT2 og TNFRSF1Agen hafa áhrif á þróun AKI undirsvifgerða með því að stjórna blóðrásarmagni viðkomandi lífmerkja (ANG-1, ANG-2 eða sTNFR-1).

Aðferðir

Rannsóknarhópar

Við greindum áður frá auðkenningu á AKI undirsvipgerðum með því að nota tilvonandi safnaðan gjörgæsluhóp: auðkenningu á einkirnisfjölbrigðum (SNPs) sem hafa tilhneigingu til að breyta bráðum lungnaskaðahættu (iSPAAR). iSPAAR þýðið er tilfellaviðmiðunarrannsókn sem nær yfir erfðamengi á hættu á bráðu öndunarerfiðleikaheilkenni (ARDS) sem náði til sjúklinga með og án ARDS. iSPAAR þýðið innihélt einstaklingar úr áður loknum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum og úr framskyggnum gjörgæsluhópi. Áður hefur verið lýst upplýsingum um hönnun rannsóknar fyrir hvert þýði sem skráð er í iSPAAR; Albuterol for the Treatment of Acute Lung Injury (ALTA), Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT), Enteral omega-3 fitusýra, gamma-línólensýra og andoxunarefnisuppbót við bráðum lungnaskaða (OMEGA)

og sameindafaraldsfræði bráðrar öndunarerfiðleika (MEA) á Massachusetts General Hospital. Innan iSPAAR átti sér stað námskráning 48 klst. eftir innlögn á gjörgæsludeild. Við skráningu rannsóknarinnar var DNA og plasma safnað fyrir arfgerðargreiningu og lífmerkjagreiningu og síðanBráðnýrumeiðslifullvissu. AKI var skilgreint sem aukning á kreatíníni í sermi (SCr) meira en eða jafnt og 0,3 mg/dl eða 50 prósent frá „grunnlínu“ SCr. Grunngildi SCr var skilgreint sem lægsta gildi fyrir innritun í nám. AKI var einnig skilgreint með breyttum þvagframleiðsluviðmiðum (dagleg framleiðsla í stað 6 klst.).

Til að ákvarða nýrnaúthreinsun plasma lífmerkja, skráðum við tilvonandi árgang á Harborview lækna- og skurðdeild gjörgæsludeilda, Critical IllnessBráðnýrumeiðsliÁrgangur (CIA). Einstaklingar voru gjaldgengir fyrir skráningu ef þeir uppfylltu 2 af 4 viðmiðum um almennt bólgusvörunarheilkenni voru með klínískan grun um sýkingu og höfðu inniliggjandi þvaglegg á sínum stað. Tímasettri þvagsöfnun var lokið sem stóð í að minnsta kosti 2–4 klst. og EDTA plasmasýnum var safnað í upphafi og lok tímasettrar þvagsöfnunar. Úthreinsun var reiknuð út með formúlunni Úthreinsun(X) = U(X) * V/ P(X), hvarU(X) táknar þvagstyrk leyst efnisX, V gefur til kynna þvagmagn á 2–4-klst. söfnunartímabilinu, ogP (X) táknar meðalplasmaþéttni uppleysts efnisX frá fyrstu og síðustu blóðsöfnun.

Arfgerð stefnu

Arfgerð var framkvæmd hjá 421 sjúklingi af evrópskum uppruna með því að nota Illumina 660 vettvang (Illumina, San Diego, CA). Arfgerð gagna var gæðastýrt með því að nota símtalshraða sýnishorn > 0.97, minniháttar samsætutíðni (MAF) > 0.01 og SNP símtalstíðni > 0,95. Eftir gæðaeftirlit, 238 SNPs ±50 kílóbasar afANGPT1, ANGPT2,ogTNFRSF1Afundust. Eftir tengingarójafnvægi (LD) pruning á r²af {{0}}.8, voru 48 SNPs fjarlægðir sem leiddi til alls 190 SNPs sem notaðir voru í tengslaprófum. Útreikningur var framkvæmdur með því að nota 1000 Genomes Project tilvísunarspjaldið með því að nota IMPUTE2 v2.3.0.

Mat á plasmapróteinum

Plasma- og þvagvísar voru mældir með rafefnafræðilegum ónæmismælingum (Meso Scale Discovery (MSD), Rockville, MD), eins og áður hefur verið lýst. Blóðinu var safnað í EDTA-meðhöndluð dauðhreinsuð glös, þvagi var safnað í dauðhreinsuð ílát og hvort tveggja skilið strax. Plasma og þvag voru síðan skipt út og fryst við -80 gráður. Sýnin voru geymd í mismunandi tíma en þau voru þídd í einni lotu og aðeins einu sinni til að keyra lífmerkjamælingar fyrir þessa rannsókn. Allar lífmerkjamælingar voru gerðar í tvíteknum á Harborview Pulmonary Research Laboratories.

Í Silico greiningar

Til að prófa SNPs fyrir tjáningu QTL áhrifa, spurðum við arfgerð-vefjatjáningu (GTEx) gáttina.

Frumuræktun

Nýrna öræðaæðaþelsfrumur úr mönnum (HKME Cs) voru hreinsaðar úr nýrum fósturs eftir sjálfviljugar þungunarrof á milli 100 og 135 dögum eftir getnað. Upplýst samþykki fyrir notkun á fósturvef fékkst frá sjúklingum. Við völdum síðan af handahófi 9 mismunandi HKMEC gjafa, þíddum og húðuðum hálf milljón frumna í T25 flöskum sem eru húðaðar með 0,2 prósentum gelatíni og geymdar í EBM-2 grunnmiðli sem inniheldur 1 prósent sýklalyfja-sveppalyf (Life Technologies), 10 prósent FBS, 100 ug/mL ECGS, 50 ug/mL heparín og 20 ng/ml VEGF (R&D), í 48 klst. Eftir 48 klst. hreinsuðum við erfðafræðilegt DNA úr HKMEC og frumuofnum var safnað. Við arfgerðum frumur úr 8 gjöfum með góðum árangri.

tölfræðigreining

Lýðfræðilegar breytur sjúklinga eru skráðar sem annað hvort meðaltal plús /−staðalfrávik eða sem miðgildi og fjórðungsmörk. Í fyrsta lagi notuðum við logistic regression til að prófa tengsl milli 190 SNPs og þróunar AKI-SP2 samanborið við AKI-SP1 með því að nota samsett erfðafræðilegt líkan (Golden Helix, MT). Líkanið okkar var notað fyrir eftirfarandi fylgibreytur: aldur, kyn, blóðsýkingu og fyrstu fimm meginþættina. Eigenstrat aðferð v4.2 var notuð til að reikna út helstu þætti og fimm efstu voru teknar með sem fylgibreytur. Stuðningshlutföll (ORs) eru tilkynnt með 95 prósenta öryggisbili. Fyrir greiningu á milli erfðaafbrigða og AKI undirsvifgerða, leiðréttum við fyrir margvíslegan samanburð með því að nota Benjamini-Hochberg rangar uppgötvunarhlutfall (FDR) þröskuld < 0,10,="" sem="" áætlar="" að="" innan="" við="" 10="" prósent="" tengsla="" við="" fdr="" gildi="" við="" eða="" undir="" þetta="" stig="" eru="" rangar="" jákvæðar="" [31].="" í="" næmnigreiningu="" var="" reiknuð="" arfgerð="" notuð="" til="" að="" bera="" kennsl="" á="" viðbótar="" snp="" sem="" tengjast="">

Í öðru lagi notuðum við línulega aðhvarfsleiðréttingu fyrir aldri, kyni og blóðsýkingu til að ákvarða tengsl milli afkastamikilla SNP og log₂umbreyttum styrk lífmerkja. Í þriðja lagi kláruðum við orsakaályktunargreiningu til að prófa tengsl erfðaafbrigða og AKI-SP2 og hugsanlegrar miðlunar tengslanna með styrk lífmerkja í plasma. Miðlunargreiningin var framkvæmd með því að nota ólínulega útfærslu á burðarjöfnulíkönum sem innleidd var í miðlunarpakkanum fyrir STATA [32, 33]. Viðbótarupplýsingar um orsakaályktunargreiningu eru veittar í viðbótinni á netinu. Í fjórða lagi ákváðum við tengsl milli erfðaafbrigða og AKI alvarleika, mæld með hámarks kreatíníni í sermi, með logistic regression. Frekari upplýsingar um efni og aðferðir eru veittar í netviðbótinni. Í greiningunni metum við 190 SNP og notuðum íhaldssamtp-gildiaf 0.05/190 =2,6 × 10^{− 4}. Í ljósi þess að um það bil 40 prósent gjörgæslusjúklinga fá AKI og væntanlegt samanburðarhlutfall (AKI-SP1) á tilfelli (AKI-SP2) upp á 1,5, áætluð úrtaksstærð 421 og MAF að minnsta kosti { {16}}.30, munum við hafa 81 prósent kraft til að greina hlutfallslega áhættu sem er 1,5 eða meiri [34]. Greiningum var lokið með því að nota STATA (útgáfa 15) og Goldenhelix (útgáfa 4.0). Allar rannsóknir voru samþykktar af mannauðsdeild háskólans í Washington. Skriflegt upplýst samþykki var fengið frá öllum þátttakendum.

Niðurstöður

Einkenni þýða Af 425 sjúklingum úr staðfestingarhópnum í fyrri vinnu okkar voru 421 með arfgerðargögn tiltæk. Lýðfræði og klínískum grunneinkennum er lýst í töflu 1. Allir einstaklingar voru af evrópskum ættum. Alls voru 267 (63 prósent) flokkaðir sem AKI-SP1 og 154 (37 prósent) sem AKI-SP2. Einstaklingar sem þróuðu AKI-SP2 voru með meiri alvarleika veikinda við framsetningu (meðaltal bráða lífeðlisfræði og langvarandi heilsumats (APACHE) III stig, 111 ± 26 á móti 74 ± 24), voru líklegri til að fá blóðsýkingu (84 prósent á móti 66 prósent), og voru líklegri til að vera meðhöndlaðir með æðaþrengjandi lyfjum (79 prósent á móti 42 prósentum) samanborið við AKI-SP1.

Erfðabreytileiki nálægt ANGPT2, rs2920656, er tengdur við AKI-SP2

Af 190 SNP ±50 kílóbasum genanna voru 72 nálægt ANGPT1, 100 voru nálægt ANGPT2 og 18 voru nálægt TNFRSF1A geninu. Við greindum einn SNP sem hitti FDR < 0,05="" sem="" tengdist="" aki-sp2="" samanborið="" við="" aki-sp1="" (tafla="" 2="" og="" mynd="" 1).="" engin="" marktæk="" tengsl="" sáust="" við="" snp="" í="" eða="" nálægt="" angpt1="" eða="" tnfrsf1a="" (tafla="" s2="" og="" s3).="" snp="" sem="" sýndi="" sterkustu="" tengslin="" við="" áhættu="" fyrir="" aki-sp2="" var="" rs2920656="" (or,="" 0,45;="" 95="" prósent="" ci,="" 0,31–0,66;="" p=""><1,4 ×="" 10–="" 5;="" fdr="0.003)." þetta="" innra="" snp="" er="" ≈="" 30="" kb="" niðurstreymis="" við="" 3′="" stöðu="" angp="" t2="" og="" útskýrði="" um="" það="" bil="" 3="" prósent="" af="" dreifni="">

þróun AKI-SP2 (R2). Vegna þess að aðeins fáir einstaklingar voru arfhreinir rs2920656 (n=26), prófuðum við einnig tengsl milli rs2920656 og AKI-SP2 í ríkjandi erfðalíkani, sem gaf stöðugt niðurstöður (OR, 0.42; 95 prósent CI, 0.28–0.64; p < 1.4="" ×="" 10−="" 6).="" við="" prófuðum="" einnig="" fyrir="" fleiri,="" hugsanlega="" sterkari,="" tengsl="" innan="" angpt2="" staðsetningarinnar="" með="" því="" að="" nota="" reiknaðar="" arfgerðir="" en="" fundum="" engin="" tengsl="" sterkari="" en="" sást="" með="" rs2920656="" (tafla="" s4).="" í="" næmnigreiningu="" prófuðum="" við="" hvort="" innlimun="" bráðveikra="" sjúklinga="">Bráðnýrumeiðslimyndi hafa áhrif á erfðatengslin. Við flokkuðum sjúklinga án AKI og AKI-SP1 saman og ákváðum hvort rs2920656 væri enn sterklega tengt minni hættu á AKI-SP2. Í þessari greiningu höfðu 839 sjúklingar annað hvort ekkert AKI eða AKI-SP1 og 154 með AKI-SP2. Hættan á að fá AKI-SP2 aftur minnkaði verulega með því að hafa að minnsta kosti eina T samsætu fyrir rs2920656 (EÐA 0.31; 95 prósent CI, 0.19–0.52; p < 0,001)="" (tafla="" s5).="" í="" annarri="" næmisgreiningu="" prófuðum="" við="" hvort="" rs2920656="" tengdist="" minni="" hættu="" á="" aki-sp2="" innan="" hverrar="" af="" fjórum="" mismunandi="" rannsóknum="" sem="" voru="" með="" í="" ispaar.="" innan="" hverrar="" þriggja="" slembiraðaðra="" samanburðarrannsókna="" (alta,="" factt="" og="" omega)="" og="" væntanlegs="" gjörgæsluhóps="" (mea)="" var="" punktmatið="" í="" samræmi="" við="" minniháttar="" samsætuna="" á="" rs2920656="" sem="" sýnir="" minnkaða="" hættu="" á="" þróun="" aki-sp2="" (tafla="" s6="" ).="" þannig="" var="" rs2920656="" greind="" frekar="" til="" að="" ákvarða="" tengslin="" við="" styrk="" lífmerkja="" í="">

T samsæta rs2920656 tengist minnkuðu ANG í plasma-2

Næst greindum við tengslin milli rs2920656 og ANG-2 styrks í plasma. Að leiðrétta fyrir aldri, kyni og blóðsýkingu tengdist hvert eintak af T samsætunni af rs2920656 minni log2 plasma ANG-2 styrk (= − 0,09; 95 prósent CI {{9} }.15, - 0.04; P=0.002). Einstaklingar sem voru arfhreinir fyrir C samsætuna sýndu hæsta styrk plasma ANG-2 (40.683 pg/ml; millifjórðungssvið (IQR) 19,374-73,205), en einstaklingar sem voru arfhreinir fyrir T samsætuna sýndu lægsta styrkur ANG-2 í plasma (28.308 pg/ml (IQR 14,340-42, 944). Að auki, af 100 SNPs sem voru prófuð nálægt ANGP T2 genasvæðinu, var rs29206565 sterkast tengd ANG í plasma -2 styrkur (mynd 2).

Miðlunargreining bendir til þess að ANG-2 sé orsök í þróun AKI-SP2

Við prófuðum fyrir sönnunargögnum um að tengslin milli rs2920656 og áhættu fyrir AKI-SP2 séu miðlað með plasma ANG-2 styrk (Mynd 3). Heildaráhrif rs2920656 á AKI-SP2 voru samtals=− 0.16 á hverja samsætu (95 prósent CI -0.24, − 0 .10, p=1.0 × 10− 4 ), sem bendir til þess að fyrir hverja minniháttar samsætu (T samsætu) af erfðaafbrigðinu minnki hættan á að fá AKI-SP2 um 16 prósent. Orsakamiðlunargreining fann marktæk óbein áhrif fyrir rs2920656 á AKI-SP2 sem var miðlað í gegnum plasma ANG-2 styrk (óbeint, - 0,07 á hverja samsætu; 95 prósent CI -0.11, - 0.03; p { {34}}.001), sem þýðir að hlutfall áhrifa milli rs2920656 og AKI-SP2 sem miðlað er af ANG-2 styrk er 41,5 prósent .

T samsæta rs2920656 tengist minnkaðri AKI alvarleika eftir 7 daga

Næst prófuðum við tengsl rs2920656 við hefðbundin viðmið fyrir AKI alvarleika, svo sem hámarks kreatínín í sermi og aukningu á kreatíníni í sermi innan 7 daga frá skráningu í rannsókn. Í ríkjandi erfðalíkani var T samsætan af rs2920656 tengd lækkun á kreatíníni í sermi um - 0.44 mg/dL (95 prósent CI, - 0.77 , − 0.10), p=0.01) eftir leiðréttingu fyrir aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og blóðsýkingarstöðu. Minni samsæta rs2920656 tengdist einnig lækkun á hækkun á kreatíníni í sermi milli grunnlínu og dags 7 (= - 0,25, 95 prósent CI, - 0,46, - 0,03; p=0},03)

T samsæta rs2920656 er tengd við lægra ANG-2 í frumurækt

Við gerðum in vitro tilraunir og í kísilgreiningum til að ákvarða virknilega þýðingu rs2920656. Af 8 mismunandi mannafóstrinýruvefjumsýni, 2 voru CC, 5 voru CT og 1 var TT fyrir rs2920656. Í ríkjandi erfðalíkani var styrkur ANG-2 tölulega mestur í æðaþelsfrumum frá gjöfum sem voru arfhreinir fyrir C samsætuna og lægri hjá burðarberum T samsætunnar, p=0.07 (mynd 4). Í GTEx verkefnagagnagrunninum var rs2920656 ekki tengt ANGPT2 genatjáningu. Hins vegar voru tveir aðrir SNP (rs41311412 og rs2515591) sem eru í meðallagi LD (r2=0.23 og D'=0.86) með rs2920656 tengd minni ANGPT2 genatjáningu (p.=4.1 × 10− 5 ) í sköflungsslagæð, vefur sem er mjög auðgaður fyrir æðaþelsfrumur (tafla S7).

Plasma ANG-2 er að minnsta kosti hreinsað af nýrum Til að ákvarða hvort munur ánýruvirkagæti haft áhrif á ANG{{0}} styrk í plasma, mældum við ANG-2 nýrnaúthreinsun hjá alvarlega veikum einstaklingum með og án AKI. Í 20 mismunandi tímasettum þvagsýnasöfnun með bókuðum plasmasýnum var miðgildi kreatíníns í sermi 0,86 mg/dL með millifjórðungssvið (IQR) á bilinu 0,69 til 1,45 mg/dL. Miðgildi ANG-2 plasmaþéttni var 10.261 pg/ml (IQR 6210–19.115 pg/mL). Aftur á móti var styrkur ANG-2 í þvagi 50-falt lægri með miðgildi 206 pg/ml (IQR 11–839 pg/mL). Reiknuð nýrnaúthreinsun ANG-2 var < 1="" ml/mín="" fyrir="" allar="" tímasettar="" þvagsöfnun,="" sem="" bendir="" til="" þess="" að="" plasmaþéttni="" ang-2="" sé="" ekki="" aukin="" einfaldlega="" vegna="" versnunar="" aki="" (tafla="">