Hluti 1: Entorhinal Tau meinafræði, hnignun á minnisþáttum og taugahrörnun í öldrun
Mar 18, 2022
Tengiliður: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
X Suzanne L. Baker,4 Gil D. Rabinovici,1,5 og X William J. Jagust1,4
1Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, Kaliforníu 94720, 2German Center for Neurodegenerative Diseases, Magdeburg 39120, Þýskalandi, 3Department of Internal Medicine, Division of Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem 27157, 4Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, Kaliforníu 94720, og 5Memory and Aging Center, University of California San Francisco, San Francisco, Kaliforníu 94158
Medial temporal lobe (MTL) er snemma staður fyrir tau uppsöfnun og truflun á MTL truflun getur legið að baki hnignun á minnisskemmdum í öldrun og vitglöpum. Gögn eftir mortem gefa til kynna að meinafræði í transentorhinal cortex sé algeng á aldrinum 60, en útbreiðsla til nýbarkasvæða og versnun á vitsmuni (A). Við notuðum[18F]AV-1451og[11C]PiBpositronemission sneiðmyndatöku, skipulags segulómun og taugasálfræðilegt mat til að kanna hvernig tau uppsöfnun in vivo í tunnublaðasvæðum, A og MTLatrophy stuðlar að þáttaminni vitsmunalegrar aldraðra ára ({{73}ára,{73}ára) ;58 prósent kvenkyns). Skrefbundin aðhvarf greindust tau á MTL svæðum sem vitað er að hafa áhrif á gamals aldri sem besti spádómurinn um frammistöðu minnisþátta óháð A stöðu. Það var engin gagnvirk áhrif af MTLtau með Aonmemory.Hærri MTLtau var tengt hærri aldri í einstaklingunum án vísbendinga um A. Meðal tímabundinna sjúkdóma tengdum tauga- og lungnabólgu var sterkast í tauga- og lungum. , sérstaklega aftari entorhinal heilaberki, sem í okkar úthlutun inniheldur transentorhinal cortex. Hjá einstaklingum með langvarandi MRI og vitsmunaleg gögn (n 57), endurspeglaði entorhinalatrophy mynstur í meinafræði og tengsl þeirra við minnkun. Gögnin okkar eru í samræmi við taugameinafræðilegar rannsóknir og benda ennfremur til þess að entorhinaltaupathology liggi að baki minnishækkun á elli, jafnvel án A.
Lykilorð: -amyloid; öldrun; þáttaminni; positron losun sneiðmyndatöku; tau; transentorhinal cortex
Staðhæfing um mikilvægi Tautangles og -amyloid (A) skellur eru lykilskemmdir í Alzheimerssjúkdómi (AD) en báðar meinafræðin koma einnig fram hjá vitræna venjulegu eldra fólki. Taugasjúkdómafræðilegar upplýsingar benda til þess að tau-flækjur í miðlægum skeiðarblaði (MTL) liggi að baki tímabundinni minnisskerðingu í AD vitglöpum. Hins vegar er enn óljóst hvort MTL tau meinafræði skýrir einnig minnisskerðingu sem oft sést hjá öldruðu fólki og hvernig A hefur áhrif á þetta samband. Með því að nota tau-sértæka og A-sértæka positron emission sneiðmyndataka, sýnum við að in vivo MTLtau meinafræði tengist frammistöðu minnisþátta og MTL rýrnun hjá vitsmunalega eðlilegum fullorðnum, óháð A . Gögn okkar benda til MTL tau meinafræði, sérstaklega í entorhinal cortex, sem undirlag aldurstengdra episodic-minni taps.
Efni og aðferðir
Þátttakendur
Úrtakið okkar samanstóð af 83 vitsmunalega eðlilegum OAs úr Berkeley Aging Cohort Study (BACS), langtímarannsókn á eðlilegri öldrun. Nýlega var greint frá þáttum minnisvirkni í undirhópi 33 einstaklinga (Schll o.fl., 2016). Einstaklingar gengust undir segulómskoðun, [18F]AV-1451 og [11C]PiB PET myndgreiningu, taugasálfræðilegt mat og staðlaðar blóðrannsóknir á rannsóknarstofu þar á meðal APOE arfgerð (gögn vantar fyrir átta einstaklinga).
Hæfiskröfur fyrir inngöngu í BACS fela í sér eftirfarandi: engar frábendingar um segulómskoðun eða PET, að búa sjálfstætt í samfélaginu, einkunn fyrir smá geðrannsókn (Folstein o.fl., 1975) 25, innan 1,5 SD frá staðlagildum á California Verbal Námspróf (CVLT; Delis o.fl., 2000) og seinkun á innköllun úr sjónrænum æxlunarprófi (Wechsler, 1997), fjarvera tauga- eða geðsjúkdóma og skortur á alvarlegum læknisfræðilegum sjúkdómum og lyfjum sem hafa áhrif á vitsmuni. Einstaklingar sem stóðu sig undir CVLT- eða VR-mörkum í einni eftirfylgnilotu voru áfram í rannsókninni þar sem við höfðum áhuga á lífmerkjum sem liggja að baki aldurstengdri minnishækkun.
Gagnaöflun og forvinnsla
Vitsmunaleg gögn. Þversniðs taugasálfræðileg gögn næst AV-1451 tau skönnuninni voru notuð til að reikna út samsett stig fyrir þáttaminni, vinnsluminni og framkvæmdasvið. Vitsmunalegum gögnum var safnað innan 117 87 d frá tau PET skönnuninni. Hjá 85 prósentum einstaklinganna var tíminn 6 mánuðir. Fyrir eina einstaklinginn var töfin 1 ár (1,3 ár). Z stig voru reiknuð út sem meðaltal af Z-umbreyttum einstökum prófum með því að nota meðaltal og SD úr fyrstu vitræna lotugögnum af stærra úrtaki 164 BACS OA þátttakenda (aldur: 74 6 ár; menntun: {{12} } ár; 60 prósent kvenkyns) sem innihélt einnig 83 OA sem rannsökuð voru hér.
Samsett minnisstig samanstóð af stuttri töf og langri töf (eftir 20 mínútur) ókeypis innköllun á CVLT og VR prófunum. Vinnuminnisstigið innihélt WMS-III Digit Span próf fram og aftur heildarskor. Samsett skor fyrir framkvæmdafallið samanstóð af Digit- Symbol prófinu (Smith, 1982), númerið rétt í 60 sekúndum í Stroop Interference Test (Stroop, 1938) og "Trail B mínus A" stig úr Trail Making Test (Reitan, 1985) ; stigum snúið við eftir Z-umbreytingu).
Fimmtíu og sjö af 83 OA voru með langvarandi segulómun sem og vitsmunaleg gögn (2 skannar/prófunarlotur). Þessir einstaklingar fengu á milli 2 og 10 vitræna prófunarlotur (meðaltal, 5.6 2.2) á 5.6 2.5 ára tímabili með að meðaltali 1.3 0 seinkun. 3 ár á milli funda. Fyrir þessa einstaklinga með bæði tiltækar langvarandi segulómun og vitsmunaleg gögn, metum við einnig mælikvarða á breytingu á tilviksminni (með línulegum líkönum með blandaðri áhrifum til að draga úr halla).
MRI gögn. Fyrir öll viðfangsefni, 1 1 1-mm-upplausn T1-veginn segulmagnaðir (MPRAGE) myndir voru teknar við 1,5 T á Lawrence Berkeley National Laboratory (Schll o.fl., 2016). Þessar myndir voru notaðar til skilgreiningar á heilasvæðum sem vekja áhuga (ROI) og fyrir bæði þversniðs- og lengdarmælingar á MTL rýrnun.
minni framför: CIstanche viðbót
Free Surfer framleiðsla frá næstu 1,5 T MRI skönnun var notuð til að fá tvíhliða meðaltal HC rúmmáls og entorhinal þykkt sem þversniðsmælingar á MT Latrophy. Dósir með segulómun voru teknar innan 65 128dós frá tau PET skönnuninni. HC rúmmál var leiðrétt fyrir ICV (til að taka tillit til munar á höfuðstærð) með eftirfarandi línulegu jöfnu: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) Meðaltal ICV), þar sem Voladj er leiðrétt HC rúmmál, Volraw(i) er upphaflegt rúmmál fyrir einstakling, b er halli HC rúmmáls sem lækkar á ICV og meðaltal ICV er meðaltal úrtaks ICV (Raz o.fl., 2015).
Fimmtíu og sjö af 83 OAs voru með 1,5 T MRI gögn á lengd, með 2–5 skannanir (meðaltal, 2.8 0.9) á 4.5 2.6 ára tímabili og meðaltöf upp á 2 .3 1.4 ár á milli tveggja segulómskoðunar. Til að draga út áreiðanlegt lengdarrúmmál og þykktarmat voru þessar T1 myndir unnar með FreeSurfer straumnum á lengd (Reuter o.fl., 2012). Nánar tiltekið eru óhlutdræg sniðmátsrými innan viðfangsefnis og mynd (Reuter og Fischl, 2011) búin til með því að nota öfluga, öfuga samræmda skráningu (Reuter o.fl., 2010).
PET gögn. Nákvæm lýsing á AV-1451 tau PET og PiB APET kaupum fyrir BACS/UCSF (University of California San Francisco) hefur verið birt áður (Ossenkoppele o.fl., 2016; Scho¨ll o.fl., 2016). AV-1451 skannanum var safnað innan 49 91 d frá PiB. PiB og AV-1451 PET myndir voru endurbyggðar með því að nota raðaða undirmengi væntingahámörkunar reiknirit með þyngdardempun og sléttaðar með 4 mm Gauss kjarna með dreifileiðréttingu (reiknuð myndupplausn, 6.5 6.{{9} }.25 mm 3 með Hoffman Phantom).
AV-1451 staðlað upptökugildishlutfall (SUVR) myndir voru samskráðar og endurskeyttar í burðarmynd MRI næst í tíma, eins og áður hefur komið fram. Við bjuggum til AV-1451 SUVR myndir byggðar á meðalupptöku á 80–100 mínútum eftir inndælingu (Shcherbinin o.fl., 2016; Baker o.fl., 2017b; Wooten o.fl., 2017) staðlað með meðalupptöku gráefnis í heila. . Við útilokuðum efri hluta gráa litla heila frá viðmiðunarsvæðinu okkar þar sem það sýndi tíða sporabindingu (Baker o.fl., 2017a). Við bjuggum til óæðri gráa arðsemi heilans úr öfu eðlilegri heila SUIT (Spatially Unbiased Atlas Template of the Cerebelluma and Brainstamm) sniðmátinu eins og lýst er í smáatriðum af Bakertal. (2017a).
Til að fá Braak-ROI meðalgildi í samræmi við áður birta forvinnslustraum okkar og Braak-byggða sviðsetningaraðferð (Maass o.fl., 2017), voru SUVR myndir sléttaðar með 4.7 4.7 2.8 mm 3 FWHM kjarna til að ná upplausn upp á 8 8 8 mm 3 (þ.e. upplausn á Alzheimerssjúkdóms taugamyndatöku frumkvæðisgögnum sem við staðfestum Braak þröskulda okkar á). Þessar sléttu SUVR myndir voru leiðréttar að hluta (PV) með Geometric Transfer Matrix nálgun (Rousset o.fl., 1998) með FreeSurfer-afleiddum ROIs eins og lýst er af Baker o.fl. (2017a). Markmið PVC voru að leiðrétta fyrir blæðingu frá æðasveiflu og basal ganglia inn í nálæg svæði (eins og HC), til að gera grein fyrir PV-áhrifum vegna vöðvakvilla, fyrir og leiðrétta fyrir útfall frá heitum reitum utan barkar. PV-leiðrétt ROI SUVR gildi voru endurstillt með PV-leiðréttu lægri litla heila gráu. Fyrir greiningar á undirsvæðamynstri tunnublaða á upptöku tau-tracers notuðum við ósléttu SUVR myndirnar (þar sem við vildum halda hæstu mögulegu upplausn), sem einnig voru PV-leiðréttar eftir að skeiðblaðið var sett saman.
Individual PiB frames were realigned, coregistered, and resliced to the closest structural MRI. DVRs for PiB images were generated with Logan graphical analysis on PiB frames corresponding to 35–90 min postinjection using a cerebellar gray matter reference region (Logan et al., 1996; Price et al., 2005). The global cortical PiB DVR was calculated as a weighted meanacrossFreeSurfer-derived frontal, temporal, parietal, and posterior cingulate cortical regions. Participants were classified as PiB-positive if theirglobalPiBDVRwas 1.065,auto-adapted from previous thresh- olds developed in our laboratory (Mormino et al., 2012; Villeneuve et al., 2015). We only included OAs with full dynamic PiB data.
Ávinningur af CIstanche: gegn öldrun
AV-1451 upptaka í Braak samsettum svæðum. Við (Schll o.fl., 2016; Maass o.fl., 2017) ásamt öðrum rannsóknarstofum (Cho o.fl., 2016b; Schwarz o.fl., 2016; Hoenig o.fl., 2017) höfum lagt til aðferðir til aðdregur saman upptöku rekja í arðsemi sem er samhliða Braak sviðsetningaraðferðinni. Nánar tiltekið reiknuðum við vegið tvíhliða meðaltal SUVR gildi eftir PVC í innfæddu rými út frá þremur samsettum arðsemi sem nálgist líffærafræðilegar skilgreiningar á Braak stigum I/II, III/IV og V/VI. FreeSurfer vísitölur fyrir mismunandi Braak arðsemi er að finna í Baker o.fl. (2017a). Við þróuðum nýlega AV-1451 SUVR þröskulda fyrir hvern Braak arðsemi, byggt á gögnum um AD sjúklinga og viðmiðunarhópa, til að úthluta einstaklingum í eitt af fjórum stigum (Scho¨lletal.,2016; Maass o.fl.,2017). Fjöldi viðfangsefna sem flokkast á hvert stig er tekinn saman í töflu 1.
Skipting á skjaldkirtli. Til að kanna tengsl á milli svæðisbundinna tau-mynsturs og minnis, notuðum við FreeSurfer-afleidd arðsemi HC, EC, parahippocampal cortex (PHC), fusiform gyrus (FuG), inferior temporal gyrus (ITG) og miðtíma gyrus. (MTG; Desikan o.fl., 2006) og skiptu þeim meðfram lengdarás skjaldblaðsins. Þetta er sýnt á skýringarmynd á mynd 1A og fyrir hóp T1 mynd í MNI rými á mynd 1B. Við notuðum fremstu, miðju og aftari HC sneiðina (mynd 1, skurðpunktar 1–3) sem kennileiti til að sneiða hvern gyrus (PhG, FuG, ITG og TG) í fjóra hluta (maur, med) , póstur, eftir HC). Skurð var fyrir hvert heilahvel fyrir sig. Þessi líffærafræðilegu kennileiti voru valin þar sem hægt er að ákvarða þau sjálfkrafa (í Matlab) með því að nota HC FreeSurfer skiptinguna.
FreeSurfer-skilgreint EC nær yfir fremri hluta PhG, þar á meðal miðlæga bakka hliðarbotnsins, og nær því líklega einnig yfir transentorhinal svæðinu (BraakandBraak, 1985,1991; Taylor og Probst, 2008), sem samsvarar svæði Brodmanns (BA). ) 35 eða til miðlægs perirhinal cortex (Kivisaari o.fl., 2013). Samskiptareglur um skiptingu á heilaberki við 7 T hefur verið birt nýlega (Berron o.fl., 2017). Rostral og caudal mörk FreeSurfer-skilgreinds EC er rostra endi á collateral sulcus og amygdala, í sömu röð. The FreeSurfer merktur „parahippocampal cortex“ (sem er kallaður „parahippocampal gyrus“ í upprunalegu ritgerðinni ByDesign o.fl., 2006) er aftari hluti PhG, sem liggur að EB. Við sameinuðum FreeSurfer EC og PHC arðsemi fyrir flutning til að fá samfellda PhG arðsemi.
Þegar farið er frá fremri til aftari, byrjar „maur“ hluti hvers gyrus á FreeSurfer-skilgreindum fremri mörkum sínum og endar á fyrstu (fremstu) sneiðinni af HC. "Med" hluti endar í miðjunni
sneið af HC (telur allar kransæðar HC sneiðar og deilt með 2). „Staða“ hluti endar á síðustu (aftustu) kransæðasneiðinni af HC, sem samsvarar einnig aftari sneiðinni af FreeSurfer skilgreindum „parahippocampal heilaberki“. Við kölluðum hluta FuG, ITG og MTG aftan við HC "post HC." PhGant hluti okkar nær yfir fremri hluta EC, en PhGmed hluti okkar nær yfir aftari hluta EC. PhG post hluti samsvarar PHC. Athugaðu að mörk okkar milli EC og PHC (miðju HC) eru aftari en FreeSurfer-skilgreint kennileiti (enda amygdala), og samsvaraði um það bil enda HC höfuðsins. Við tökum einnig eftir því að BA36 eða hliðarhluti lungnaberkis sem FuG hefur fundið, sérstaklega FuGant og FuGmed. Við metum einnig meðal jepplinga frá amygdala, sem liggur að HC að framan. Undirsvæðis jeppar með temporal lobe voru fengnir í einstökum (þ.e. efni) rými eftir PVC en sama skipting var einnig framkvæmd í MNI rými án PVC. Athugaðu að einstakar T1 myndir voru samskráðar og endurskeyttar (fyrir pökkun) á SPM-útvegaða avg152T1.nii, sem er stillt að framan og aftan.
AV-1451 gagnavinnsla fyrir greiningar í MNI rými. Fyrir voxelwise greiningar voru SUVR myndir (ósléttar) umbreyttar í MNI152 rými með því að nota DARTEL (diffomorphic anatomical registration through exponentiated lie algebru). T1 myndir voru skipt í SPM12. Innfæddir og DARTEL-innfluttir gráir og hvítir hlutir voru notaðir til að búa til rannsóknarsérstakt DARTEL sniðmát. Flæðisviðin sem urðu til þjónuðu til að staðla SUVR myndirnar og T1 myndirnar í MNI rými (halda einbeitingu; upplausn: 1.5 1.5 1.5 mm 3, engin viðbótarjöfnun). Við bjuggum til rannsóknarsértæka T1 hópmynd með því að taka meðaltal yfir allar skekktar T1 myndir. Svipað og vinnsla á T1 myndum í einstökum rýmum, skiptum við T1-hópmyndinni af FreeSurfer (Desikan–Killiany atlas) til að fá arðsemi sem var notuð fyrir tímaflöguskiptingu í MNI rými (Mynd 1B).
Ávinningur af CIstanche: auka minni
Tilraunahönnun og tölfræðileg greining
arðsemi byggðar á fylgnigreiningum og aðhvarfslíkönum. Í fyrsta lagi gerðum við fylgnigreiningar til að lýsa sambandi hvers vitrænnar mælingar og aldurs, alþjóðlegt PiB DVR, svæðisbundið AV-1451 SUVR í Braak samsettum arðsemi, tvíhliða entorhinal þykkt og tvíhliða HC rúmmáli. Pearson fylgnistuðlar sem var sleppt voru fengnir með því að nota Robust Correlation Toolbox í Matlab (http://sourceforge.net/projects/ robust tool/) til að takmarka áhrif útlægra og mishverfs gagna (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet o.fl., 2012). Verkfærakassinn (falli sleppt- _fylgni.m) framkvæmir Pearson próf eftir að hafa fjarlægt tvíbreytu frávik með því að taka tillit til heildaruppbyggingar gagnanna og gefur upp 95 prósent öryggisbil (CIs). Tölur sýna útlínur sem eru útilokaðar frá Pearson fylgni sem var sleppt með svörtu. Fylgni var talin marktæk ef 95 prósent CI innihélt ekki núll. Þessar fylgnigreiningar voru aðeins lýsandi og ekki leiðréttar fyrir margfaldan samanburð (athugið að við gerðum þrepavísa aðhvarf til að bera kennsl á besta forspá fyrir tímabundið minni). Verkfærakistan gerir notendum ekki kleift að stjórna áhrifum viðbótarþátta, svo sem kyns eða menntunar. Hins vegar var menntun ekki marktækt tengd neinu vitrænu skori (Pearson fylgni, öll p 0,37, öll r 0,10). Kyn var aðeins tengt
Við metum að lokum tengslin milli entorhinal-þykktarbreytingar og tau mælinga í tímablaðablaði og tímabundinna minnisbreytinga í undirhópi 57 OAs með langvarandi MRI og vitrænum gögnum með öflugri fylgni.
Þegar styrkurinn var borinn saman á milli traustra fylgni, notuðum við hundraðshlutastígvélaraðferð eins og lýst er af Wilcox (2016). Matlab forskrift sem útfærir ferlið er fáanlegt á netinu (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).
Voxelwise afturför. Við framkvæmdum voxelwise aðhvarf í MNI rými (án PVC) til að kanna frekar staðbundið mynstur tengsla við tímabundið minni og tau í heilanum. MNI-brenglaðar-1451 SUVR-myndirnar voru færðar inn í margfalda aðhvarfsgreiningu í SPM12. Við höfum ekki beitt neinni skýrri grímu. Niðurstöður eru familywise error (FWE) leiðrétt á klasastigi (p 0.05) með óleiðréttum þröskuldi p 0,001 á voxel-stigi.
Línuleg líkön með blandaðri áhrifum til að draga úr halla. Til að meta breytingar á entorhinal-þykkt eða episodic-minni frammistöðu með tímanum, voru brekkur myndaðar með því að nota línulegt blandað áhrif líkan í R ("lme4"). Entorhinal-þykkt mælingar voru fengnar af lengd FreeSurfer leiðslunnar. Eftirfarandi líkan, þar á meðal handahófskenndar halla og handahófskenndar skurðpunkta, var sett inn í gögnin, miðað við að hallar og skurðpunktar séu óháðir: lmer[minnistími (tími 1 viðfangsefni) (1 viðfangsefni)], þar sem tíminn er tími segulómskoðunar eða vitsmunalotunnar á árum miðað við fyrstu segulómun eða fyrstu lotu, í sömu röð. Eftirfarandi líkan með fylgni halla og skurðpunkta sýndi mjög svipaðar niðurstöður:[lmer(minnistími (1-tími Subj)].
Ávinningur af CIstanche viðbót: bæta minni
Niðurstöður
Eiginleikar viðfangsefnis
Núverandi úrtak innihélt 83 vitræna eðlilega OA (aldur, 77 6 ár), þar af 36 A-jákvæðir (A; PiB DVR, 1,065). Dæmi um eiginleika fyrir allan hópinn sem og fyrir A-neikvæðar(A) og A viðfangsefni sérstaklega eru teknar saman í töflu 1.
Viðfangsefni var með marktækt minni menntun ({{0}} ár) en A-fag (17 2 ár; t(81) 2.34,p 0.022, óháð sýnishorn t-prófs) en var ekki mismunandi hvað varðar aldur, kyn eða nokkurn burðarvirki (allp er 0,88). Hins vegar tökum við fram að aldursbilið var breiðara hjá A (60–93 ára) en A (69–86 ára). Hlutfall burðarefna apólípópróteins E (APOE) 4 samsætunnar var marktækt hærra í A hópnum [2(1, N 75) 19,53, p 0,001, 2 próf].
Við bjuggum til samsettar einkunnir fyrir þáttaminni, sem samanstendur af stuttri og langri töf, ókeypis innköllun í munnlegu og sjónrænu minnisverkefni, sem og fyrir vinnuminni og framkvæmdasvið (sjá Efni og aðferðir). A og A einstaklingar stóðu sig svipað fyrir öll samsett stig (allt's1.65,allt's0.10, óháð sýnishorn t-próf). Einstaklingar stóðu sig verr á CVLT-prófi með stutta seinkun á frjálsri muna (t(81) 1,99,p 0,049).