Hlutverk paraoxónasa í taugahrörnunarsjúkdómum í mönnum 2. hluti

Apólípóprótein hafa verið tengd taugahrörnunarsjúkdómum, Tafla 1. Lítil virkni PON1 hefur einnig verið tengd nokkrum taugahrörnunarsjúkdómum sem og lípíðbreytingum og afmýlingarferlum (í dýralíkani) [38,40,88,89].

Á undanförnum árum hafa æ fleiri vísindarannsóknir leitt í ljós að sérstakt prótein í mannslíkamanum, apólípóprótein, er nátengt minni okkar. Apólípóprótein er prótein sem mannslíkaminn framleiðir náttúrulega. Meginhlutverk þess er að hjálpa líkamanum að flytja lípíðefni eins og fitusýrur og kólesteról til ýmissa líffæra líkamans. Hins vegar, á sama tíma, gegna apólípóprótein einnig mikilvægu hlutverki í taugakerfi mannsins.

Í mannsheilanum finnast apólípóprótein aðallega í frumuhimnum, taugamótum og glial frumum. Þessir staðir eru þar sem mikilvægar upplýsingar eru sendar og minningar myndast í mannsheilanum. Þess vegna fóru vísindamenn að velta því fyrir sér hvort apólípóprótein gæti haft áhrif á minni manna.

Eftir röð tilrauna og athugana komust vísindamenn að því að apólípóprótein er ekki aðeins til í mannsheilanum heldur getur það einnig haft áhrif á minni mannsins. Í rannsókn á eldri fullorðnum komust vísindamenn að því að þeir sem voru með hærra blóðmagn af apólípópróteinum höfðu betra minni og vitræna hæfileika miðað við aldur þeirra. Að sama skapi hafa aðrar rannsóknir komist að því að hreyfing, góðar svefnvenjur og hollar matarvenjur geta aukið magn apólípópróteina í líkamanum og þar með haft jákvæð áhrif á minni.

Að auki hafa sumar rannsóknir komist að því að inndælingar á apólípópróteinum eða mótun á magni þeirra geta leitt til jákvæðra vitræna áhrifa. Þetta bendir til þess að aukning apólípópróteina gæti verið mjög örugg og áhrifarík leið til að bæta minni og vitræna getu fólks.

Í stuttu máli eru apólípóprótein náskyld minni manna. Með stöðugri framþróun vísindatækni og læknisfræði teljum við að það verði fleiri vísindarannsóknir til að kanna þetta svið í framtíðinni og færa okkur betri heilsu og líf. "Lifðu þar til þú ert gamall og lærðu þar til þú ert gamall." Við ættum að byrja héðan í frá á því að veita athygli, rannsaka og læra meiri þekkingu sem tengist líkama okkar og heilsu til að gera líf okkar heilbrigðara og betra. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega, vegna þess að Cistanche deserticola hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þar með heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche deserticola einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þannig aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, nám og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir þróun vitsmunalegrar truflunar og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Hér rifjum við upp rannsóknir, á mönnum, á tengslum PON1 og fjögurra taugahrörnunarsjúkdóma: Multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimerssjúkdómur og Parkinsonsveiki.

3.1. Multiple sclerosis

Multiple sclerosis (MS) einkennist sem langvinnur, bólgusjúkdómur og sjálfsofnæmis- og hrörnunarsjúkdómur, sem veldur afmýleningu á miðtaugakerfi og skerðingu á hreyfigetu. Framgangur sjúkdómsins er hægur og lifun MS-sjúklinga er löng.

Um tvær milljónir manna um allan heim eru með MS [117]. MS er ólíkur sjúkdómur sem felur í sér nokkra ónæmismiðlaða efnaskiptaferla, tengda erfðafræðilegum, epigenetic og umhverfisþáttum. Litli heilinn er sá hluti heilans þar sem sjúklegar breytingar verða vegna MS. Hins vegar er erfitt að greina breytingar á einkennum á fyrstu stigum MS. Veruleg einkenni MS byrja þegar taugahrörnunarferlið er að þróast, sem tengist of mikilli bólgu í miðtaugakerfi [118-121]. Taugahrörnunarferlið einkennist af meinafræðilegri nærveru á brennidepli afmýlingar eða veggskjöldu.

Á viðkomandi svæði brotnar BBB niður, sem gerir það kleift að síast inn frumur, aðallega B eitilfrumur, frumur í einfrumuátfrumukerfinu og dendritic frumur. Síðan virkja þessar frumur boðefnafall sem framkallaði aðgreining T minnis-eitilfrumna í bólgueyðandi T-eitilfrumur, aðallega frumur T hjálpar 1 og T hjálpar 17. Þessu fylgir ákafur bólguferli með aukningu á áhrifafrumum í miðtaugakerfi miðtaugakerfisins sem tengist aukning á bólgumiðlum, nýliðun hvítfrumna og aukin tjáning æðaþelsflóðsameinda.

Bólgueyðandi örvun á microglia frumum leiðir til eyðingar myelinhúðarinnar í taugafrumum sem eru til staðar í hvíta og gráa efninu sem tengist breytingum á fituumbrotum í miðtaugakerfi [120,122-127]. Sambandið milli oxunarskemmda og PON1 virkni var fyrst metið íMS af Ferretti o.fl. [128]. Höfundarnir sáu tengsl á milli aukins magns kólesterólesterhýdróperoxíða (CE-OOH), sem stafar af oxun kólesteróls sem inniheldur lípóprótein, og minnkaðrar paraoxónasavirkni í plasma hjá 24 einstaklingum með MS.

Reyndar, Jamroz–Wisniewska o.fl. [129] hafa séð að PON1 virkni var marktækt minni hjá sjúklingum með endurtekið mænusigg (RRMS) í bakslagi samanborið við aðrar tegundir MS (RRMS sjúklingar í sjúkdómshléi og versnandi sjúklingar með RRMS), og að kólesterólhækkun kom fram hjá sjúklingum með MS. Moghtaderiet al. [130] hafa sýnt að sermi paraoxónasa og arýlesterasavirkni PON1 var ekki mismunandi milli sjúklinga með bakslag RRMS og heilbrigðra einstaklinga og að enginn munur var á dreifingu SNP Q192R.

 Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Oxunarálag stuðlar að meingerð MS-sjúkdómsins og tengist aukinni afmýlínun hreyfitaugafruma [131-133]. Hjá sjúklingum með RRMS hefur komið fram að sermisvirkni PON1 og heildarstöðu andoxunarefna var lág, en heildaroxunarstaða var mikil [134]. Palavra et al. [135] metið tilvist hjarta- og æðaáhættuþátta hjá 30 RRMS einstaklingum með klíníska virkni sjúkdómsins (metið með auknum fötlunarstöðukvarða (EDSS)). Einstaklingar með RRMS sýndu hækkuð þríglýseríð í sermi, ox-LDL andox-LDL/LDL hlutfall og minnkað HDL gildi.

Styrkur ox-LDL var í tengslum við EDSS og æðaþelsvaxtarþátt (VEGF). PON1 virkni breyttist ekki og var ekki tengd neinum lípíðmerkjum [135]. Homocystein híólaktón (HTL) er hringlaga homocystein þíóester (Hcy). HTL bregst sjálfkrafa við lýsín próteinleifar og breytir lífeðlisfræðilegri og byggingarstarfsemi próteina. PON1 getur vatnsrofið laktónhringinn í thiolactone homocysteineto thioester homocysteine ​​[8,36]. Jamroz–Wi´sniewska o.fl. [136] metið magn Hcy, HTL, og sjálfsmótefna gegn N-hómósýsteinpróteinum og PON1 virkni hjá 61 sjúklingi með MS, í braust-hækkun (n=25) og efri-framsækinni gerð (n {{13} }).

Niðurstöðurnar voru bornar saman við heilbrigðan hóp sem samanstóð af 44 einstaklingum. Hómócysteinmagn var hærra í báðum hópum með MS. Styrkur HTL hafði tilhneigingu til að aukast hjá sjúklingum með sjúkdómshlé. Hins vegar var and-N-hómósýsteinmótefnatítur svipaður meðal hópa. Virkni PON1 var minni hjá sjúklingum með afleidda MS-sjúkdóm samanborið við aðra hópa. Cladribine er hliðstæða úr púríni, notuð til að meðhöndla endurtekið form MS-sjúkdóms. Meðferð með cladribine dregur úr fjölda B og T eitilfrumna, sérstaklega T CD4 + og T CD8 +, til að draga úr bólgu og íferð eitilfrumna í miðtaugakerfið [137].

Jamroz–Wi´sniewska o.fl. [138] sýndi að meðferð með kladríbíni undir húð breytti engum virkni PON1 (paraoxónasa, arýlesterasa og laktónasa), jafnvel með lækkun á Hcy gildum [139]. Í lítilli rannsókn með 27 einstaklingum með MS sem fengu ísócaloricand ketógenískt Miðjarðarhafsfæði í 4 mánuði, sást aukning á PON1virkni [140].

Að auki, í athugunarrannsókn (n=57) var sýnt fram á að neysla næringarefna hjá sjúklingum með MS hefur ójafnvægi á stórnæringarefnum sem stuðlar að offitu í kviðarholi sem tengist aukinni styrk bólgueyðandi interleukin6 [141] PON1 virkni minnkaði, en það var ekki í tengslum við há bólgueyðandi gildi [141].Sidoti o.fl. [142] kannaði tengsl fjölbreytileika ensímanna PON1 (Q192R og L55M) og glýoxalasa I (GI) (GI A111E) við næmi fyrir MSin 209 einstaklingum með RRMS parað við 213 klínískt heilbrigða einstaklinga. Tíðni LM arfblendnu arfgerðarinnar (SNP L55M PON1) var há (um það bil 50%) hjá einstaklingum með RRMS [142].

Þar að auki leiddi tilvist arfhreinu MM arfgerðarinnar (SNP L55M PON1) til um það bil 2,8 sinnum hækkunar á MS hættu. Sambandið á milli L55M og A11E fjölbrigða hefur sýnt að Glo1EE/PON1 55MM ogGlo1AE/PON1 55LM geta stuðlað að meðal- og áhættunæmi fyrir MS í ítölskum þýði [142].

Hins vegar, rannsókn sem gerð var á spænskum hvítum þýði sem samanstendur af 228 einstaklingum með MS og 220 heilbrigða viðmiðunarhópa fann engan mun á tíðni dreifingu PON1 arfgerðanna (Q192R og L55M) [143]. PON1-55Land PON1-192R samsæturnar voru ekki tengdar hættu á að fá MS [143]. Að auki hefur enginn munur sést á tíðni L55M, Q192R og A-162G í PON1 geninu og C311S PON2 gena fjölbreytileikanum í pólska þýðinu með multiplesclerosis [144].

3.2. Amyotrophic Lateral Sclerosis

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) er taugahrörnunarsjúkdómur með einn af verstu læknisfræðilegum spám vegna hrörnunar, taps á starfsemi og dauða hreyfitaugafrumna sem eru til staðar í heilaberki, heilastofni og mænu, sem stjórna hreyfingum sjálfviljugra vöðva. . Sífellt tap á taugafrumum leiðir til lamandi hreyfingarleysis og aukinnar lömun. [145–147].

Lifunartíminn er mjög stuttur, um 2-5 árum eftir að hreyfieinkenni koma fram. Eins og er er ALS flokkað í tvær tegundir vegna orsök þess: ættgengt og sporadískt. Fjölskylduformið einkennist af sjálfstætt ríkjandi stökkbreytingu í geninu sem kóðar andoxunarensímið SOD1; þessi breyting er til staðar í um það bil 20% tilvika sem greinast með ALS í heiminum.

Hjá þessum sjúklingum er töluverð aukning á oxunarálagi. Hins vegar er orsök þróunar á stöku ALS enn óþekkt [145-147]. Þó að sumar rannsóknir gefi til kynna sem áhættuþætti fyrir óreglubundinn ALS útsetningu fyrir varnarefnum í ræktun og dreifbýli; útsetning fyrir þungmálmum í starfi, eins og kadmíum og eiturefnum, reykingum og öðrum, eru enn engar sterkar vísbendingar um hvaða áhættuþættir eru afgerandi fyrir þróun ASL [22,147-151].

Það er mögulegt að tengsl eigna þátta, stökkbreytinga, epigenetic breytingar og fjölbreytni geta leitt til rýrnunar á hreyfitaugafrumum og vanstarfsemi stjarnfruma. Reyndar gegnir oxunarálagi í miðtaugakerfi miðlægu hlutverki í meinalífeðlisfræði ALS [22,147-150]. Samband PON1 fjölbreytileika og þróun ALS hófst eftir athugun á hárri tíðni tilfallandi ALS hjá ungum vopnahlésdagnum í Persaflóastríðinu [152] .

Reyndar, í Persaflóastríðinu, voru vopnahlésdagar útsettir fyrir skordýraeitur af lífrænum fosfatum, taugaboðefnum, DEET (N, N'-dietýl-3-metýlbensamíði) skordýraeitri og notkun pýridostigmíns. Allir þessir þættir stuðla að aukningu langvinnra sjúkdóma [153]. Auk þess kom í ljós að tíðni R samsætunnar (QR eða RR) Q192R PON1 fjölbreytileika var hærri hjá vopnahlésdagnum sem höfðu klínísk einkenni tengd geðtaugatruflunum. Þess vegna var lítil arýlesterasavirkni PON1 gerð Q hjá vopnahlésdagum í tengslum við langt gengna bráða eiturverkun eftir að hafa tekið pýridostigmin [154].

Tegund Q er POase-AREase blöndunarefnið sem vatnsrjúfar auðveldlega oxon efnasambönd [154]. Að auki var Q192R PON1 fjölbreytileiki rannsakaður hjá 116 sjúklingum með kynjasamsvörun sporadicALS með 437 heilbrigðum einkennum. Hærri tíðni R samsætunnar kom fram hjá sjúklingum með sporadískt ALS; hættan á að fá tilfallandi ALS var 1,8 sinnum meiri hjá einstaklingum með R samsætuna. Hins vegar sást engin tengsl milli SNP Q192R og annarra klínískra breyta ALS [155].ALS er fjölþættur sjúkdómur sem einkennist af truflun á heilafrumum og breytingu á hvatberum.

Það tengist stigvaxandi aukningu á taugabólgu, almennri oxunarálagi og efnaskiptabreytingum [156,157]. Saeed o.fl. [158] hafa sýnt fram á marktæk tengsl milli fjölbrigða sem eru til staðar í PON geninu og ALS. Höfundarnir hafa greint mikið tengslaójafnvægi í PON2 og PON3 genum og tilvist fjölbreytileikans rs10487132 (INS2 + 3651A > G) í PON3 og rs11981433(T > C/G) í PON2. G samsæta PON3 (INS2 + 3651A > G) tengdist sporadískum ALS meðal afkomenda sömu fjölskyldu [158].

C samsætan af C311S PON2 og Rallele af Q192R PON1 fjölbreytileikanum voru tengd sporadískri ALS. Tilvist RC haplotype hefur verið tengd þróun ALS [155]. Að auki minnkaði tjáning á boðbera RNA PON2 gensins í mænu og bolvef sjúklinga með ALS og PON1 var ógreinanlegt [159]. Morahan o.fl. [160] kannaði gena-umhverfisvíxlverkun milli sjö PON1 fjölbreytileika hjá 143 sjúklingum með sporadískt ALS parað við 143 viðmiðunarhópa.

Í þessari rannsókn voru PON1 L55M, Q192R og I102V kóðun fjölbreytileika metin, sem og fjölbreytileika verkefnissvæðisins sem getur breytt tjáningu PON1: C909G, G-832A, G-162A, og C-108T. Athyglisvert er að greining höfunda sýndi að útsetning fyrir skordýraeitri skapaði hættu á að þróa ALS. Hins vegar, þegar útsetning var til staðar auk næmissamsætunnar, jukust líkurnar á að fá sjúkdóminn um það bil tvisvar sinnum fyrir SNP G-832A, G-162A og C-108T, og í litlum skömmtum af varnarefnum er SNP: G-162A.

Á hinn bóginn sýndi Q192R meiri hættu á ALS eingöngu hjá einstaklingum sem voru útsettir fyrir stórum skömmtum af illgresis- eða skordýraeiturs sem tengist R samsætunni. Mikilvægt er að hafa í huga að þessi rannsókn fann tengsl milli samsætu og næmis fyrir ALS. Engin víxlverkun var á milli arfgerðar og/eða haplotype við sporadískt ALS. Í þessari rannsókn var L55M SNP ekki tengt líkum á að fá ALS [160].

Umdeilt, í írskum þýði, fundust tengsl milli SNP L55MPON1 (55M) og PON3 (INS2 + 3651 G), með sporadískum ALS [161]. Ennfremur, Diekstraet al., [162] metið tengsl dreifbýlis og borgarumhverfis við SNPL55M PON1 hjá 98 einstaklingum með ALS [162]. Þeir hafa séð tengsl milli váhrifaumhverfisins og SNP L55M. Einstaklingar með ALS íbúa á landsbyggðinni sýndu hærri tíðni M samsætunnar og lægri lifun samanborið við íbúa í þéttbýli [162].

Auk þess hafa Wills o.fl. [163] sá háa tíðni R samsætu (Q192R) hjá einstaklingum með ALS. Hins vegar var enginn munur á styrk PON1 próteina, eða paraoxónasa, arýlesterasa eða díazoxónasavirkni, og hraði lífrænna fosfata vatnsrofs hafði ekki áhrif á lifun sjúklinga með ALS. Landers o.fl. [164] lýsti polymorphismrs987539 (C > T) í PON2 geninu og rs2074351 (G > A) í PON1 geninu sem tengist sporadískum ALS. Ennfremur greindu höfundarnir að tilvist haplotype sequenceGACGT í fjölbrigðum (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) og rs414111 (C > T)) eru hætta á þróun sporadicALS [164].

Valdmanis o.fl. [165] gerði rannsókn í þremur mismunandi löndum (Frakklandi, Kanada og Svíþjóð) til að athuga tengsl PON genaklasans við AAnS. SNP haplotype fannst í C-endahluta PON2 sem innihélt breytingu á amínósýrum PON2 C311S í frönsku og kanadísku þýðunum, sem og í hinum sameinuðu þýðunum.

Hlutbundin lagskipting hefur sýnt að þessi breyting var mikilvægur áhættuþáttur fyrir þróun ALS, óháð þjóðerni sjúklings [165]. Að auki komu fram sjö stökkbreytingar sem fundust í PON geninu hjá sjúklingum með ættgengt og óreglubundið ALS [166]. Hins vegar voru SNP L55M, Q192R í PON1 og C311S í PON2, bæði arfgerð og haplotype, ekki tengd ALS hjá ítölskum þýði. [167].

Ennfremur, í rannsókn með níu fjölbreytni sem er til staðar í PON genaþyrpingunni, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) og rs757158 (C > T) í PON1 geni, rs7493(G > C) og rs11981433 (T > C, G) í PON2 geni og INS2+3651A > G í PON3 gen, í kínverska þýðinu, fundust engin tengsl milli þessara SNPs og sporadískra ALS [168].

Svipaðar niðurstöður komu fram hjá hollensku þýði [169]. Hins vegar, tvær meta-greiningar [170.171], önnur þeirra lagskipt fyrir evrópska íbúa [171], staðfestu ekki tengslin milli SNPs (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) og ALS. Þessar niðurstöður styrkja þörfina fyrir stærri og öflugri rannsóknir, sem og tengsl erfðafræðilegra áhrifaþátta og samspil þeirra við umhverfið í næmni fyrir ALS [172,173].

Nýlega hafa Verde o.fl. [174] lýsti því að SNP Q192R PON1 getur virkað sem breytiefni á sporadísku ALS svipgerðinni. Einstaklingar sem voru með arfhreina arfgerðina RR og arfblendna GQ höfðu lægri lifunartíðni samanborið við arfgerða arfgerðina QQ. Þar að auki var samsætan R tengd við bulbar upphaf.

3.3. Alzheimer-sjúkdómur

Heilabilun einkennist af stigvaxandi hnignun á vitrænni starfsemi. Meðal heilabilunar sem greinast hjá öldruðum samsvara um 80% Alzheimerssjúkdóms (AD).

Einstaklingar sem greindir eru með AD sýna breytingar á hippocampus og heilaberki, með vanstjórnun á kólínvirka kerfinu í miðtaugakerfi [175-177]. Eins og er, eru til tvær tegundir af AD: Fjölskylduformið með snemma upphaf (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

Í innanfrumumiðli taugafrumna, á sér stað útfelling á taugatrefjaflækjumyndun (NFT) vegna rangrar fellingar og offosfórunar á Tau próteini [180-182]. Aukning á senile skellum truflar taugamótamerki og taugafrumu-taugasamskipti. Tau-flækjur hindra flutning næringarefna, auk þess að breyta innanfrumuboðum. Báðar ferlar leiða til taps á starfsemi frumna, fylgt eftir af taugafrumudauða [180-183].

Um 1% greindra tilfella AD tengjast erfðafræðilegum stökkbreytingum. Þess vegna eru algengustu stökkbreytingarnar tengdar amyloid precursor protein (APP) geninu og genunum fyrir próteinin presenilín 1 og presenilín 2.

Einstaklingar með stökkbreytingar í einhverju þessara þriggja gena eru líklegri til að þróa með sér Alzheimer einkenni fyrir 65 ára aldur. Að auki eru Apo-E gen ísóformin (ε2, ε3 og ε4) tengd sjúkdómum, aðallega með ísóformum ε4 [184-187]. Hjarta- og æðasjúkdómar og breytingar á fituefnaskiptum spá fyrir um þróun Alzheimerssjúkdóms. Sambandinu milli PON1 ensímsins og þróunar AD var lýst seint á tíunda áratugnum [188,189]. Að auki hefur verið sýnt fram á að meðferð með statínum bætir vitræna virkni hjá sjúklingum með AD [190-193].

Paraoxonasar-1 og -2 eru tjáðir í framheilaberki manna [194]. PON2 mRNA gildum er stjórnað á jákvæðan hátt í AD samanborið við viðmið án vitglöpa [194]. Að auki hefur komið fram samvirkni milli SNPs PON1 Q192R og L55M og apólípópróteins E (Apo-E) fyrir næmni fyrir AD, sem og æðavitglöpum (VD) [195].

Lýst var gagnvirku sambandi milli nærveru samsætunnar S (SNP C311S PON2) og ε4 samsætunnar af apólípópróteini-E í AD og VD [196]. Hins vegar er munur á milli rannsókna sem tengja þetta SNP við heilabilun [197]. Í kínverska þýðinu með AD var tíðni PON2 C samsætunnar hærri og engin tengsl voru við Apo-Eε4 samsætuna af apolipoprotein-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com