Hlutverk paraoxónasa í taugahrörnunarsjúkdómum í mönnum 1. hluti

Ágrip:

Mannslíkaminn hefur líffræðileg afoxunarkerfi sem geta komið í veg fyrir eða dregið úr skemmdum af völdum aukins oxunarálags alla ævi. Eitt þeirra er paraoxónasa (PON) ensímin.

Líffræðileg oxun er efnahvarf sem gegnir mjög mikilvægu hlutverki í líkama okkar. Það hjálpar okkur að umbreyta næringarefnum í mat í orku og viðheldur eðlilegri uppbyggingu og starfsemi líkamans. Hins vegar er líffræðileg oxun ekki aðeins gagnleg fyrir líkamann heldur er hún einnig nátengd vitrænum hæfileikum manna.

Rannsóknir á oxun sýna að hún á sér einnig stað í heila okkar. Þó að oxun sjálf sé ekki góð, gegnir rétt oxun mjög mikilvægu hlutverki við að bæta minni og vitræna virkni. Sumar rannsóknir sýna að fólk með rétta súrefnisgjöf stendur sig betur en fólk með óviðeigandi eða óhóflega súrefnisgjöf.

Svo, hvernig tryggjum við að líkami okkar fái rétta súrefnisgjöf? Það er ekki erfitt. Í fyrsta lagi þurfum við að tryggja eðlilegt og heilbrigt mataræði og lífsstíl. Við þurfum að neyta nóg af vítamínum og steinefnum og forðast reykingar og óhóflega áfengisneyslu. Að auki er hreyfing frábær leið til að auka oxunarstig þitt. Rétt hreyfing og hreyfing getur hjálpað okkur að viðhalda heilbrigðu oxunarstigi með því að auka súrefnisnýtingu líkamans.

Í stuttu máli er líffræðileg oxun nátengd vitrænni getu og minni manna. Þó að oxun sjálf sé ekki góð, getur rétt oxun hjálpað okkur að bæta minni, vitsmuni og greind. Við getum tryggt að líkami okkar fái nóg súrefni með hollu mataræði, lífsstíl og réttri hreyfingu. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

PONs erfðaþyrpingin samanstendur af þremur meðlimum (PON1, PON2, PON3) sem deila burðarvirka samlíkingu, staðsett við hliðina á litningi sjö. Mest rannsakaða ensímið er PON1, sem tengist háþéttni lípópróteini (HDL), sem hefur paraoxónasa, arýlesterasa og laktónasavirkni.

Vegna þessara eiginleika hefur ensímið PON1 verið tengt við þróun taugahrörnunarsjúkdóma. Hér uppfærum við þekkingu um tengsl PON ensíma og fjölbreytni þeirra og þróun MS (MS), amyotrophiclateral sclerosis (ALS), Alzheimers sjúkdóms (AD) og Parkinsons sjúkdóms (PD).

Lykilorð: paraoxónasar; oxunarálag; MS; amyotrophic lateral sclerosis; Alzheimer-sjúkdómur; Parkinsons veiki.

1. Inngangur

Í gegnum árin hafa líftæknilegar breytingar og framfarir tryggt íbúum umtalsverða lífslíkur sem þarf ekki að fela í sér aukið lífsgæði og/eða heilbrigðan aldur.

Mannslíkaminn er flókin lífvera sem heldur jafnvægi á nauðsynlegum lífefnafræðilegum-lífeðlisfræðilegum aðgerðum. Þegar þetta jafnvægi er rofið, vinnur mannslíkaminn til að endurheimta jafnvægi. Hins vegar, við ákveðnar aðstæður, er þetta ekki mögulegt, og þar sem líffræðilegt einkenni kemur fram að skemmdur vefur fylgir virkniskerðingu og frumudauða. Slíkir atburðir geta komið fram í hvaða hluta mannslíkamans sem er: í húð, beinagrind, vöðvum, hjarta- og æðakerfi, öndunarfærum, meltingarfærum, þvagi, kynfærum og taugakerfi.

Þegar óbætanlegur skaði sést í taugakerfinu er taugahrörnunarferli komið á. Einkennin eru áberandi til skamms til langs tíma, allt eftir staðsetningu í miðtaugakerfinu (CNS) þar sem skaðinn hefur byrjað. Öldrun er talin áhættuþáttur fyrir upphaf hrörnunarferlisins. Sem dæmi má nefna að nú búa um 50 milljónir manna með heilabilun og búist er við að árið 2050 muni þessi tala þrefaldast (um það bil 152 milljónir manna) [1,2]. Orsök nokkurra taugahrörnunarsjúkdóma er enn óljós þar sem hún er margþætt. [3,4].

Í fyrsta lagi eru mismunandi taugahrörnunarsjúkdómar, þar sem miðtaugakerfið er samsett úr mismunandi frumuhópum, á mismunandi svæðum, með mjög sérhæfða og einstaka virkni. Hins vegar eru sumir áhættuþættir algengir meðal þessara sjúkdóma, eins og útsetning fyrir ákveðnum eiturefnum; tilvist ákveðinna fjölbreytileika; breytingar á efnaskiptum kólesteróls; minnkað andoxunarvirkni og aukið oxunarálag.

Allir þessir þættir í sameiningu stuðla að tapi á starfsemi og dauða taugafrumna [5-8]. Flutningur á kólesterólfléttu úr mönnum og samþætting milli lípópróteina, ensíma og apólípópróteina (Apo) er nauðsynleg, mynd 1. Frjálst kólesteról er auðvelt að oxa með hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS), sem leiðir til hóps efnasambanda sem kallast oxýsteról.

Oxýsteról taka þátt í nokkrum lífeðlisfræðilegum ferlum eins og lyfjaónæmi, stofnfrumuaðgreiningu, frumufjölgun og dauða [9-16]. Þeir eru einnig örvar taugabólgu og gegna hlutverki í taugahrörnunarsjúkdómum [17,18].

Annar þáttur sem tengist taugahrörnunarsjúkdómum er aukning á oxunarálagi í miðtaugakerfi. Oxunarferli frumuefnaskipta leiða til myndunar hvarfgjarnra súrefnis- eða köfnunarefnistegunda (RNS), vegna hluta minnkunar á sameinda súrefni (O2) bæði af frjálsum rafeindum og róttækum [19,20].

Aðal ROS afurðirnar sem myndast eftir hluta minnkun O2 eru stakt súrefni (1O2), O2•− og H2O2, en síðari viðbrögð mynda hýdroxýlrót (OH•) og hýpklórsýru (HOCl) [19,20].ROS og sindurefna. framkalla versnandi skemmdir á stórsameindum eins og DNA, lípíðum, kolvetnum og próteinum [21,22]. Aukið ROS truflar frumuboð, sem leiðir til nokkurra efnaskiptabreytinga, þar á meðal breytingar á gegndræpi og vökvavirkni fosfólípíðhimna. Að auki hefur virkur og óvirkur flutningur efnasambanda og hvarfefna í gegnum himnufrumur einnig áhrif [21,22].

Mannslíkaminn hefur mörg ensímkerfi til að vernda erfðaeiturskemmdir, svo sem cýtókróm P450, og beint eða óbeint með hreinsun sindurefna, svo sem paraoxónasa (PON) [21]. Paraoxónasar vernda HDL og LDL gegn oxunarálagi með því að fjarlægja ROS sem myndast við umbrot [23]. Hér kynnum við helstu sönnunargögnin sem lýst er í mönnum sem tengja paraoxónasasím við suma af algengustu taugahrörnunarsjúkdómunum, og ræða hugsanlega verkunarmáta.

2. Paraoxónasa fjölskylda

Paraoxónasafjölskyldan samanstendur af þremur ensímum: Paraoxónasi 1 (PON1), paraoxónasi 2 (PON2) og paraoxónasi 3 (PON3), sem öll hafa andoxunar- og hýdrólasavirkni. Þrátt fyrir að PON ensím dreifist víða um mannslíkamann, eru þessi ensím aðallega mynduð í lifur. Þau eru til staðar í mismunandi vefjum og eru aðallega tengd frumuhimnum og sumum lípópróteinum, þó að lausu ensími hafi verið lýst í blóði.

Sögulega var paraoxónasi nefndur eftir hæfni þess til að vatnsrjúfa paraoxon, efnasamband úr flokki lífrænna fosfata skordýraeiturs, í umbrotsefnið p-nítrófenól [24]. In vivo er paraoxón, eitraðasta formið, oxað afurð lífumbreytingar parathion [24] .

PON fjölskyldan getur umbrotið önnur efnasambönd eins og plúkúróníð lyf, laktónsambönd, arýl estera, arómatískar karboxýlsýrur og ómettaðar alifatískar estera, hringlaga karbónat, taugagas og suma flokka karbamat skordýraeiturs. Mynd 2. Ennfremur gerir PON óvirkjar fituoxunarafleiður. þéttleika lípóprótein (LDL) [25-27].

2.1. Paraoxónasi 1 (PON1)

Paraoxónasi 1 er kalsíumháð glýkóprótein sem inniheldur 354 amínósýrur, með mólmassa 43-47kDa. Hjá mönnum er PON1 kóðaður í litningi sjö (7q213-221), sem er að mestu tilbúinn í lifur og í litlu magni í smáþörmum og nýrum [30,31]. PON1 greindist fyrst í spendýrum á fimmta áratugnum [32]. Það hefur fundist í öðrum dýrum, þó að virkni þess sé minni [32–35].

PON1 er fest í HDL3 hluta af háþéttni lípópróteinum (HDL) í plasma [36]. Esterasavirkni PON1 samanstendur af laktónasa, hómósýstein-þíólaktóni (HTase) og arýlesterasa (AREasa) virkni [36].

Binding PON1 við HDL í blóðrásinni heldur allri PON1 ensímvirkni stöðugri, mynd 3. Þrátt fyrir að megnið af PON1 í blóðrásinni sé að finna í HDL, þá er það einnig að finna í mjög lágþéttni lípópróteinum (VLDL) og chylomicrons eftir máltíð [37]. Hægt er að flytja PON1 frá HDL til VLDLand í blóðrásarfrumur eins og æðaþelsfrumur og átfrumur sem eru í snertingu við HDL [31].

Þetta ensím heldur enda-N merkaröð sinni, sem er vatnsfælinn hluti sem bindur ensímið við HDL. Ensímið hefur tvo kalsíumbindistaði: Annar fyrir ensímstöðugleika og hinn nauðsynlegur fyrir ensím vatnsrofsvirkni. Sértæk efnafræðileg breyting á asparaginsýru (D) og glútamínsýru (E) leifum með karbódíimíðum kemur í veg fyrir bindingu Ca2+ og gerir PON1 úr mönnum. Það hefur þrjú leifar af cysteinum, í stöðu 353, 42 og 284.

Fyrsta og önnur þessara leifa mynda tvísúlfíðbrú í gegnum cystein 284, taka þátt í að stilla PON1 eða binda það við hvarfefni þess (6), og virðast nauðsynlegar fyrir verndandi áhrif PON1 gegn LDL oxun [31,32,38].

PON1 hefur æðaverndandi og bólgueyðandi eiginleika [39]. PON1 hindrar myndun oxaðs LDL með vatnsrofi á laktónhringnum í hómósýsteinþíólaktón (HTL) sameind Það getur einnig brotið niður sum oxuð lípíð [39]. Reyndar stjórnar PON1 umbrotum RNS, örvar framleiðslu nituroxíðs og dregur úr myndun átfrumna froðufrumna [39].

PON1 arýlesterasa- og laktónasavirknin stuðlar að viðhaldi lífeðlisfræðilegrar virkni HDL bæði í frumum og vefjum. Breytingar á starfsemi PON1 og HDL-virkni hafa verið tengd lífeðlisfræðilegum aðstæðum eins og meðgöngu og öldrun, auk lífeðlisfræðilegra aðstæðna eins og æðakölkun, sykursýki, heilaæðasjúkdóma og taugahrörnunarsjúkdóma, járnofhleðslu, nýrnasjúkdóma, lyfjaefnaskipti og afeitrun lífrænna fosfatefna [25,40 –43].

Mataræði sem er ríkt af ávöxtum og grænmeti, ólífuolíum, pólýfenólum og flavonóíðum eins og quercetin, eykur virkni ensímsins PON1, sem stuðlar að því að draga úr oxunarálagi í hrörnunarferlinu [44-49].

2.3. Paraoxónasi 3

PON3 er andoxunarefni hýdrólasa ensím með um það bil 40-kDa, myndað í lifur. Í plasma er PON3 bundið HDL og apólípópróteini-AI og hefur sterka andoxunareiginleika en styrkur þess er um það bil tvær stærðargráður í miklu magni en PON1 [63].

PON3 er einnig tjáð í litlu magni í nýrum [32]. PON3 var síðasta ensímið í paraoxónasa fjölskyldu erfðaklasanum sem lýst var. Eins og er er mjög lítið vitað um virkni þess og lífeðlisfræðilega eiginleika ómennsku. Ensímin PON3 og PON1 sýna nokkur líkindi í uppbyggingu og hýdrólasevirkni. Varðandi uppbygginguna hafa bæði ensímin þrjár mjög varðveittar cystein (Cys) leifar í stöðum -41; -283 og -351 í próteinkeðjunni [64]. Hvað ensímvirkni varðar getur PON3 vatnsrofið hringlaga karbónat estera og laktón hratt, aðallega lyf eins og asstatín laktón.

Arylesterasavirkni PON3 er nánast ógreinanleg í samanburði við PON1 [65]. PON3 tekur þátt í vefjajafnvægi gegn oxunarálagi á sama hátt asparaoxónasar-1 og -2. Reyndar, in vitro, vatnsrofir PON3 sumar vörur sem eru fengnar úr oxunarferlinu, svo sem bæði oxuð fosfólípíð og lípíð (hýdró)peroxíð í oxLDL, bæla oxunarútbreiðslufallið í öðrum lípíðum og fosfólípíðum [66].

Reyndar hafa fyrri rannsóknir bent til þess að lækkun á styrk PON3 tengist kransæðasjúkdómum, offitu og langvinnum lifrarsjúkdómum [67-69]. Að auki, í HDL ögnum frá sjúklingum með rauða úlfa og sykursýki af tegund 1, sást að PON3 innihaldið var tæmt, sem tengist undirklínískri æðakölkun [70].

Þar að auki hafa nýlegar rannsóknir lýst aukinni tjáningu PON3 í mismunandi tegundum æxlisfrumna [56,71]. Eins og er eru sex SNPs lýst á frumkvöðlasvæði PON3 gensins:C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G og A-4984G. Þessar fjölbreytni hafa lítil sem engin áhrif á styrk PON3 [66].

3. Taugahrörnunarsjúkdómar

Hinn heilbrigði mannsheili hefur um 100 milljarða taugafrumna, sem eru samtengdar með lífefnafræðilegum aðferðum sem kallast taugamót. Þannig myndast frumugrunnur minninga, hugsana, skynjana, tilfinninga, hreyfinga og færni í gegnum taugakerfi heilans. Þegar óafturkræfar breytingar eiga sér stað í sess heilans hefst taugahrörnunarferlið sem leiðir til mismunandi tegunda taugahrörnunarsjúkdóma, mynd 4.

Þetta ferli getur tengst breytingum á taugafrumum og glial frumum, sem og frá efnaskiptabreytingum, eða almennum sjúkdómum sem breyta gegndræpi blóð-heilaþröskuldar (BBB) ​​og geta breytt vitrænni starfsemi [72,73]. Þannig er heilinn umhverfið verður næmt fyrir sjúklegum breytingum, með tapi á frumustarfsemi, frumudauða, aukinni taugabólgu, oxunarálagi og lípíðperoxun. Saman hafa þessir þættir áhrif á bæði lífefnafræðilega og lífeðlisfræðilega eiginleika þemýelínslíðurs [74]. Myndun mýelíns í miðtaugakerfi er unnin af þátttöku plasmahimnu macroglia í kringum axon.

Heilabyggingin samanstendur af próteinum (um 15–30%) og lípíðum (70–85%): Kólesteról (aðallega óesterað), fosfólípíð og glýkólípíð í hlutfallinu 2:2:1. Að auki hefur heilinn um 20–30% af heildar kólesteróli líkamans [74,75]. Kólesterólskipti milli miðtaugakerfis og blóðrásar eru mjög takmörkuð; þetta hjálpar til við að forðast vefjaskemmdir og meiðsli [75–77]. Tengsl kólesteróls og taugahrörnunarsjúkdóma eru langvarandi [78]. Breytingar á fituefnaskiptum í heila tengjast próteinsamsöfnun og upphaf öldrunar skellumyndunar [79].

Að auki, í nokkrum nýlegum rannsóknum, hafa kólesterólinnihald og breytingar á Apo-E geninu verið tengd áhættuþáttum fyrir versnandi vitræna virkni og þróun heilabilunar [80,81]. Þar að auki hefur Apo-Eε4 arfgerðin verið tengd við -amyloid og tau próteinsamruna, bæði tengd þróun heilabilunar [82-85].

Athyglisvert er að Þorvaldsson o.fl. [86] sá ólínulegt samband á milli heildarþéttni kólesteróls (lágt og hátt gildi) og versnandi skynsemi. Að auki lækkar heildarmagn kólesteróls með tímanum og tengist hlutfalli vitrænnar hnignunar. Á hinn bóginn, Bennett o.fl. [87] fann ekki tengsl á milli heildarkólesteróls í plasma og brota og þríglýseríða í plasma með amyloid álagi á gamals aldri. Hins vegar er mögulegt að breytingar á fituefnaskiptum geti átt sér stað í miðtaugakerfi án þess að greina breytingar á blóðrásinni.

Nánari upplýsingar: 1950477648