Oxunarálag og blóðþurrð/endurflæðisskaðar í nýrnaígræðslu: Einbeittu þér að ferroptosis, mitophagy og ný andoxunarefni Ⅱ
Nov 13, 2023
4. Andoxunarefni og Ferroptosis/Mitophagy Regulators
Nokkur lyfjafræðileg lyf meðandoxunarefnihefur verið lagt til til að meðhöndla I/R skaða, þar á meðal þær sem beinast að kjarnaþættinum erythroid 2-tengdum þáttum 2 (Nrf2), brennisteinsvetni (H2S), andoxunarefnum sem miða á hvatbera, lyf með andoxunargetu og önnur sértæk ferroptosis. og hvatvefsstýringar (tafla 1).
Tafla 1. Andoxunarsameindir með flokki þeirra, vélbúnaði og markmiðum
4.1. Reglugerð um kjarnaþáttinn erythroid 2 – tengdur þáttur 2 (Nrf2)
Kjarnaþátturinn erythroid 2-tengdur þáttur 2 (Nrf2) er framkallanleg umritunarþáttur sem stjórnar tjáningu andoxunarsvörunarþátta [66] (Mynd 2).
Við lífeðlisfræðilegar aðstæður binst Nrf2 Kelch-líku ECH-tengdu próteini -1 (Keap1) í umfrymi og brotnar niður með ubiquitin-próteasóm ferli [67]. Undir oxunarálagi sleppur Nrf2 frá niðurbroti þökk sé óvirkjun Keap1, myndar dimera með meðlimi litlu Maf próteina í kjarna, binst andoxunarefni svörunarþáttum og virkjar umritun andoxunargenanna [68].
Í tengslum við innrennsli í nýrum, ofvirkjun Nrf2 með 1-[2-sýanó-3-, 12-díoxólan- 1,9(11)-díen -28-oyl] imidazol (CDDO) í upphafsfasa blóðþurrðarferlisins kemur í veg fyrir framgang ROS-miðlaðrar pípuskemmda með því að örva tjáningu gena sem taka þátt í andoxunarsvörun [NADPH: kínónviðtakandi oxidoreductasi 1 (Nqo1) , Sulfiredoxin-1 (Srxn1) og Thioredoxin Redductase 1 (Txnrd1)], glútaþíon umbrot [Glutamate-Cysteine Ligase Modifier Subunit (Gclm) og Glutathione S-Transferase Mu 1 (Gstm1)], og NADPH{[{[nýmyndun] 22}}Fosfat dehýdrógenasi (G6pd) og fosfóglúkónat dehýdrógenasi (Pgd)] [69].
Mynd 2. Verkunarháttur Nrf2 reglugerðar í meðhöndlun nýrna I/R. Við lífeðlisfræðilegar aðstæður binst Nrf2 Kelch-líku ECH-tengdu próteini -1 (Keap1) í umfryminu og brotnar niður með ubiquitin-próteasóm ferlinum. Meðan á I/R nýrna stendur leiðir ofvirkjun Nrf2 af CDDO, H2S og vatnsleysanlegum H2S gjafa (eins og GYY4137) til kjarnaflutnings á Nrf2 sem binst andoxunarefnasvörunarþáttum og virkjar umritun gena sem kóða prótein sem taka þátt í andoxunarefnaháttum og járnefnaskipti koma þannig í veg fyrir ROS-miðlaðan pípuskemmda og ferroptosis cascade
SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ JURTACISTANCHE FYRIR NÝRU
Nrf2 stjórnar einnig tjáningu gena sem kóða fyrir prótein sem miðla járnefnaskiptum og getur komið í veg fyrir ferroptosis fossinn, svo sem ferritín létt og þung keðja (FTL/FTH1), ferroportin (SLC40A1) [70,71], GPX4 og HO{{7 }}, þar sem ferroptosis er hamlað og I/R-tengdum nýrnaskaða létt (7273]. Aftur á móti, þagga niður Nrf2 í músum sem verða fyrir I/R skaða, olli verri nýrnastarfsemi og auknum vefjafræðilegum pípluskemmdum, aukinni oxunarálagi á gegndræpi nýrna, æða, og apoptosis samanborið við villigerðar mýs [74-76].
4.2. Andoxunaráhrif brennisteinsvetnis (H2S)
Brennisteinsvetni (1S) er himnugegndræpur, loftkenndur miðlari sem hindrar oxunarskemmdir með því að hreinsa sindurefna og ROS með því að auka magn GSHand thioredoxins og virkjun Nrf2 merkja með óvirkjun Keap1 (77,78). Nokkrar rannsóknir hafa greint frá verndandi áhrifum leysanlegra forma HS (svo sem natríumhýdrókúlfíðs eða natríumsúlfíðs) í dýralíkönum af l/R meiðslum (79-84] (tafla 2)
Við I/R nýrnaskaða er tjáning ensímsins cystathionine gamma-lyase sem hvetur H2S myndun uppstillt og þar af leiðandi eykst framleiðsla H2S, sem og plasmaþéttni þess [80]. Þetta gæti táknað varnarkerfi nýrna gegn I/R. Reyndar kom gjöf utanaðkomandi NaHS (15 mínútum fyrir blóðþurrð og 5 mínútur fyrir endurflæði) í veg fyrir I/R-framkallaða virkjun kaspasa-3 sem og minnkunar á tjáningu apoptotic merkjanna Bid og Bcl{ {9}} [79] með jákvæðum hagnýtum og vefjafræðilegum áhrifum.
Annar verndarbúnaður sem miðlað er af H2S er byggður á getu þess til að framkalla blóðefnaskipti (50% minnkun á súrefnisnotkun og 60% í koltvísýringsframleiðslu) [85]. Eftirspurn eftir O2 minnkar að því marki að H2S-meðhöndlaðar mýs geta lifað af í 5% O2 í meira en 6 klst [86].
Í múslíkani af I/R nýrnaskaða getur H2S gefið áður en blóðþurrðarsýkingin varðveitt nýrnastarfsemi, komið í veg fyrir frumudauða og takmarkað innstreymi hvítfrumna og kyrninga inn í millivef nýrna [82]. Aftur á móti getur meðferð eftir blóðþurrð með H2S ekki haft nein verndandi áhrif. Þessar niðurstöður sýndu að minnkun á O2 eftirspurn meðan á súrefnisskorti stendur kemur í veg fyrir virkjun skaðlegra ferla sem tengjast I/R [82].
Samkvæmt þessum niðurstöðum, Han o.fl. sýndi, í blóðþurrðarmúsarlíkani, getu NaHS meðferðar til að flýta fyrir endurnýjun skemmdra píplafrumna með því að virkjaandoxunaráhrif [83].
Meira nýlega Zhao o.fl. komst einnig að því að vatnsleysanlegur H2S gjafi (GYY4137) var fær um að draga úr versnun nýrnastarfsemi og formgerð í nýrna I/R líkaninu með því að auka kjarnastaðsetningu Nrf2 [84].
Þessar niðurstöður benda til þess að H2S-framleiðandi kerfið gæti gegnt mikilvægu hlutverki í bata frábráðum nýrnaskaðaogkoma í veg fyrir framgang í langvinnan nýrnasjúkdóm.
4.3. Andoxunarefni sem miða á hvatbera
Andoxunarefnin sem almennt eru notuð gætu verið árangurslaus við að takmarka framleiðslu á ROS hvatbera, vegna lítillar skarpskyggni þeirra í innri hvatberanna. Til að sigrast á þessum takmörkunum hafa andoxunarefni sem miða á hvatbera verið þróuð til að veita afhendingu þeirra í innri hvatberanna [87]. Þessar sameindir hafa verið notaðar í fjölmörgum forklínískum og klínískum rannsóknum (tafla 3) [88-102].
MitoQ: kínón samanstendur af fitusækinni trífenýlfosfóníum (TPP) katjón sem er samgilt tengd með alifatískri 10-kolefniskeðju við andoxunarefni úbíkínónhluta [103]. TPP fitusækna katjónin fer hratt í gegnum líffræðilegar himnur og jákvæð hleðsla hennar knýr mikla uppsöfnun þessara sameinda inn í hvatbera þar sem hún virkar sem keðjubrotandi andoxunarefni til að koma í veg fyrir oxunarskemmdir [104]. Í múslíkani af tvíhliða nýrnablóðþurrð, fylgt eftir með allt að 24 klst endurflæði, dró gjöf MitoQ í bláæð 15 mínútum fyrir blóðþurrð í bláæð alvarleika I/R skaða á nýrum með því að minnka oxunarskemmdir [88,89].
Hæfni þess til að varðveita heilleika og virkni hvatbera takmarkar ferroptosis af völdum taps á GPX4 eða útsetningu fyrir RSL3 [105]. Szeto-Schiller peptíð SS-31 (einnig þekkt sem MTP-131, elamipretide og bendavia) er peptíðmiðill sem hefur samskipti við cardiolipin [106] í innri hvatberahimnu og hefur sterka andoxunareiginleika [ 107].
Í rottulíkani af innrennslisskaða á nýrnastarfsemi verndaði meðferð með SS{{0}} uppbyggingu hvatbera og öndun við snemma endurflæði, hraðaði endurheimt ATP, minnkaði frumudauða og drep í píplafrumum og stöðvaði vanstarfsemi pípla [ 93]. Að auki virtist SS-31 geta stillt tjáningu meðlima RAS kerfisins (mikilvægur eftirlitsmaður nýrnastarfsemi), einkum amínópeptíðasa A (APA) og Ang viðtaka (AT2R) [94]. Í nýlegri fasa 2a framsýnni, fjölsetra, slembiröðuð, tvíblindri, lyfleysu samanburðarrannsókn, mat Saad o.fl. öryggi, þol og verkun elamipretíðs sem gefið var í bláæð (klínísk samsetning SS-31) til að draga úr af endurflæðisskaða hjá sjúklingum með alvarlega æðakölkun nýrnaslagæðarþrengsli sem gangast undir enduræðamyndun með nýrnaæðavíkkun (PTRA) [95]. Sjúklingar voru meðhöndlaðir fyrir og meðan á PTRA stóð með elamipretidi (0,05 mg/kg á klst. innrennsli í bláæð) eða lyfleysu. Í samanburði við lyfleysuhópinn sýndu sjúklingarnir sem fengu elamipretid aukið áætlað GFR og lækkun á slagbilsþrýstingi eftir 3 mánuði.
Tempól (4-hýdroxý-2,2,6,6-tetrametýlpíperidín-N-oxýl eða 4-hýdroxý-tempó) er stöðugt píperidínnítroxíð sem hreinsar súperoxíðanjónir og dregur úr innanfrumuþéttni Fe2+ og þar af leiðandi myndun hýdroxýlradíkala með Fenton eða Haber-Weiss viðbrögðum [108,109]. Í rottulíkani af I/R nýrnaskaða dró gjöf á templ fyrir og í gegnum endurflæði nýrnastarfsemi að minnsta kosti að hluta til með minni nýrnavirkni myeloperoxidasa (MPO) og magn malondialdehýðs (MDA) [100].
Þetta efnasamband er nú til rannsóknar í klínískri rannsókn sem metur getu þess til að koma í veg fyrir margar af þeim eiturverkunum sem tengjast cisplatíni og geislameðferð (þar á meðal forvarnir gegn slímhúðarbólgu, eiturverkunum á nýru og eiturverkun á eyra) hjá sjúklingum með höfuð- og hálskrabbamein (NCT03480971). Mító-TEMPO er blanda af innanfrumu andoxunarefninu piperidin nitrox ide TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yloxy) og TPP katjóninni sem auðveldar 1000-faldri uppsöfnun í hvatbera fylkið og miðar sértækt á hvatbera ROS [110]. Gjöf mító-TEMPO hjá rottum eftir endurflæði og í 3 eða 5 daga í röð eftir skurðaðgerð endurheimti mtDNA stig í nýrum, massa hvatbera og ATP framleiðslu með þar af leiðandi minni bólgu og nýrnaskaða [101].
XJB peptíð eru samsett úr 4-NH2-TEMPO, stöðugri nítroxíðrót með andoxunareiginleika sem eru tengdir við pentapeptíð bút úr gramicidin S (Leu-d-Phe ProVal-Orn), náttúrulegri himnu- virkt sýklópeptíð sýklalyf staðsett í innri hvatberahimnu [111]. Mest rannsakað af öllum XJB peptíðunum er XJB-5-131. Mýs sem sprautað var í kviðarhol með XJB-5-131 (10 mg/kg) 30 mínútum fyrir blóðþurrð og í 3 daga í röð eftir aðgerð sýndu minnkaða nýrnabólgu, endurnýjun og viðgerð á skemmdum nýrnapíplufrumum, að minnsta kosti að hluta til með hömlun á I/ R framkallað ferroptosis [102].
4.4. Lyf með andoxunareiginleika
Dexmedetomidin er mjög sértækur og sértækur 2-adrenviðtakaörvi með róandi áhrif. Í rottulíkani af I/R, dexmedetomidín, gefið í kviðarhol í mismunandi skömmtum (frá 10 til 100 ug/kg) í upphafi blóðþurrðar eða endurflæðis eða eftir skurðaðgerð, skert nýrnastarfsemi, bráða pípludrep og bólgusvörun að minnsta kosti að hluta í gegnum aukið nýrna p38 MAPK, andoxunargildi og viðhald á sjálfsát [112-115].
Edaravon (3-metýl-1-fenýl-2-pýrasólín-5-ón) er öflugur hreinsiefni hýdroxýl- og peroxýlradíkala. Eins og nýlega hefur verið greint frá í fræðiritum var gjöf edaravóns (frá 3 til 10 mg/kg) í bláæð í músalíkani af I/R skaða (með þvingun nýrnaslagæða) verndað gegn nýrnaskemmdum með því að draga úr oxunarálagi, hamla frumudauða og bæta hvatberaáverka með JAK/STAT merkjum [116,117]. Í framtíðinni gæti edaravon hugsanlega verið notað í klínískri varðveislu líffæra og ígræðslu.
4.5. Sérstök efni fyrir brjósthimnubólgu og hvatvef:
Auk fyrrnefndra andoxunarefna sem geta haft óbeint hlutverk á bæði ferroptosis og mitophagy, hafa sérstakar sameindir verið lagðar til fyrir beina stjórnun þessara tveggja ferla, þar á meðal ferrostatin-1 og liproxstatin, tveir sérstakir hemlar ferroptosis sem vegna þeirra hvarfgirni þar sem róttæk andoxunarefni geta leyft að draga úr uppsöfnun lípíðhýdróperoxíða [118]. Tilkynnt var um að liproxstatín-1 gæti bælt ferroptosis í þekjufrumum í nýrnapíplum úr mönnum, í Gpx4-/- nýrum og í vefjaskaðalíkönum af völdum I/R [37]. Hins vegar ætti að gera viðbótarrannsóknir (þar á meðal klínískar rannsóknir) til að fjalla betur um klínískt gagnsemi þessara lyfja.
5. Ályktanir
Það eru engar lækningaaðferðir tiltækar í klínískri starfsemi til að hægja á upphafi og þróun ósamgena ígræðsluskemmda af völdum I/R áverka. Hins vegar benda gögn sem fengin eru in vitro og í dýralíkönum til þess að mótun á ferroptosis og mitophagy gæti verið framtíðarmeðferðartæki til að koma í veg fyrir eða hægja á framgangi ósamgena I/R áverka. Þar að auki væri hægt að stinga upp á sumum þáttum beggja líffræðilegra aðferða sem ný (en ekki ífarandi) snemma greiningarlífmerki fyrir I/R meiðsli af völdum ósamgena ígræðslu (aðallega seinkun á ígræðslustarfsemi).
Framlög höfundar: SG, VV, FS, VC og GZ leituðu í bókmenntum og skrifuðu handritið. ER, GSN og GS lögðu sitt af mörkum við bókmenntagreininguna og endurskoðuðu handritið. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.
Fjármögnun: Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.
Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.
Heimildir
1. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Knoll, G.; Bello, A.; Browne, S.; Jadhav, D.; Klarenbach, S.; Gill, J. Kerfisbundin endurskoðun: Nýrnaígræðsla borin saman við skilun í klínískt viðeigandi niðurstöðum. Am. J. Ígræðsla. 2011, 11, 2093–2109. [CrossRef] [PubMed]
2. Serrano, OK; Vock, DM; Chinnakotla, S.; Dunn, TB; Kandaswamy, R.; Pruett, TL; Feldman, R.; Matas, AJ; Finger, EB Sambandið milli köldu blóðþurrðartíma, lengd nýrnaígræðslu og kostnaðar sem tengist ígræðslu. Ígræðsla 2019, 103, 401–411. [CrossRef] [PubMed]
3. Qureshi, F.; Rabb, H.; Kasiske, BL Hljóðlaus bráð höfnun við langvarandi seinkaðan ígræðslustarfsemi dregur úr lifun nýrna ígræðslu. Ígræðsla 2002, 74, 1400–1404. [CrossRef] [PubMed]
4. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Formica, RN, Jr.; Poggio, ED; Parikh, CR Samband milli seinkaðrar ígræðslustarfsemi og lifun ósamgraftar og sjúklinga: Kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Nephrol. Hringdu. Framsfl. 2009, 24, 1039–1047. [Krossvísun]
5. Perico, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Seinkuð virkni ígræðslu við nýrnaígræðslu. Lancet 2004, 364, 1814–1827. [Krossvísun]
Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:
Netfang:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Sími:+86 15292862950
Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
