Ný meðferð við vefjagigt: Interleukin-33

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Hluti Ⅱ: Nuclear IL-33 hindrar snemmbúna umbreytingu trefjafrumuefna í utanfrumu fylkisseytandi svipgerð

FrancescaGatti, Sobuj Mia, Clara Hammarström og o.fl.

Interleukin(IL)-33 er frumuefni sem virðist miðlabandvefssjúkdómurmeð því að senda boð í gegnum viðtaka ST2 (IL-33(Interleukin-33)R/L1RL1). Það er hins vegar líka prótein sem eftir myndun er flokkað í frumukjarna, þar sem það virðist hafa áhrif á krómatínfellingu. Hér lýsum við nýju hlutverki fyrir kjarnorku IL-33(Interleukin-33)við að stjórna fibroblast svipgerð í nýrum músabandvefssjúkdómurknúin áfram af einhliða þvagrásarstíflu. Umritunarsnið IL-33(Interleukin-33)-skortur á nýrum 24 klst. eftir bindingu leiddi í ljós aukna tjáningu á trefjamyndandi genum og auðgun genasetta sem taka þátt í utanfrumufylkismyndun og endurgerð. Þessar breytingar byggðu á innanfrumuáhrifum IL-33(Interleukin-33)vegna þess að þau fjölguðust ekki með meðferð með hlutleysandi mótefni gegn IL-33(Interleukin-33)sem kemur í veg fyrir IL-33R/ST2L viðtakamerki né sást þeirra í nýrum með skort á IL-33R/ST2-. Til að kanna frekar innanfrumuvirkni IL-33(Interleukin-33), komumst við með umritunarprófíla trefjafrumna úr mönnum, og fylgdumst með því að IL lækkuðust-33(Interleukin-33)skakkaði umritunarsniðið frá bólgu í átt að myofibroblast svipgerð, sem endurspeglast í hærra magni af COL3A1. COL5A1 og transgelin prótein, sem og lægra tjáningarstig IL6, CXCL8, CLL7 og CCL8. Að lokum benda niðurstöður okkar til þess að kjarna IL-33(Interleukin-33)í trefjakímfrumum dregur úr upphaflegu þrálátssvörun þar til viðvarandi áreiti, eins og það er framfylgt af UUO, getur hnekið þessum verndarbúnaði.

Ný meðferð við bandvefsbólgu: Interleukin-33

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA Ⅰ

Umræða

Frá uppgötvun þess hafa víðtæk áhrif vefafleiddra IL-33(Interleukin-33)hefur verið sýnt fram á við endurgerð hjartastækkunar og íbandvefssjúkdómurí lungum, húð og lifur2. Þessi áhrif eru öll miðluð með milliverkunum við tengda himnubundna viðtaka ST2(IL33R/IL1RL1). Mun minni athygli hefur verið beint að möguleikum þessa innankjarna cýtókíns til að stýra umritun í vefjum sem búa í stromal frumum og starfrænni þýðingu kjarna IL-33(Interleukin-33)er enn að mestu óþekkt². Hér sameinuðum við greiningar á einhliða þvagrásarstíflu in vivo við greiningar á trefjakímfrumur úr mönnum in vitro til að sýna fram á nýtt hlutverk kjarna IL-33(Interleukin-33)er bæli á millivefsfrumu-utanfrumu fylkisútfellingu. Þessi ályktun var dregin út frá því að snemmbúnar pro-fibrotísk svörun var magnuð í IL-33(Interleukin-33)-vantar mýs en ekki með því að hlutleysa IL-33(Interleukin-33)mótefni sem gefin eru villigerðarmúsum og fylgjast með tæmingu á IL-33(Interleukin-33)í húðvefjafrumum úr mönnum jók tjáning utanfrumufylkisþátta og skekktu virkjaðir trefjakímfrumur í átt að frumgerð vöðvavefjasvifgerðarsvipgerðar.

Kjarnorkustaðsetning IL-33(Interleukin-33)hefur sést bæði í frumum í millivefsrými nýrna sem sem afleiðing af þvagrásarteppu þróast yfir í a-SMA plús vöðvavefjafrumur og í frumvefjafrumum úr mönnum sem verða fyrir profibrotískum áreiti. Þar að auki, aukin kollagen umritun sem sést í IL-33(Interleukin-33)-Skortur á músum sást hvorki í villigerðum músum sem fengu hlutleysandi IL-33(Interleukin-33)mótefni né í ST2-skortum músum, sem gefur til kynna að IL-33(Interleukin-33)dregur úr tjáningu utanfrumu fylkishluta í gegnum kjarnastarfsemi þess. Við leggjum því til að IL-33(Interleukin-33)beitir virkum hómóstatískum kjarnaaðgerðum í trefjafrumum sem vernda hýsilinn gegn óviðeigandi viðbrögðum. Á þennan hátt, IL-33(Interleukin-33)framkallað af bólguumhverfinu getur virkað sem náttúrulegur bælingur á efnafræðilegum genum, sem virðist vera hraðað vegna nærveru pro-fibrotískra cýtókína eins og TGF-. Þetta líkan passar vel við nýlega athugun að kjarna, en ekki utanfrumu. IL-33(Interleukin-33) hefur jákvæð áhrif á sáragræðslu í músum, með því að bæla NFkB virkni í keratínfrumum og takmarka of mikla bólgu.

Snemma aukningin á kollageni og utanfrumu fylkisgenum varð ekki til aukinnarbandvefssjúkdómurþróun í UUO líkaninu. Líkleg skýring á þessu augljósa misræmi gæti verið sú að óvæginn þrýstingur og síðari vefjaskemmdir af völdum algerrar þvagrásarstíflu sé nógu sterkur til að hnekkja hómóstöðueiginleikanum sem IL beitir -33(Interleukin-33). Miðað við óafturkræf eðli UUO og afleiðingar þess á nýrnastarfsemi kemur þetta kannski ekki á óvart. Einnig ætti að hafa í huga að frumuálagið og skaðinn sem UUO veldur á síðari tímapunktum gæti miðlað losun IL-33(Interleukin-33)til utanfrumurýmis713, sem dregur úr uppsöfnun þess í kjarnanum og, ef til vill mikilvægara, gerir pro-fibrotic boð kleift um ST2L viðtaka hans. Reyndar hefur verið greint frá pro-fibrotic hlutverki fyrir IL-33-ST2L merkjasendingar í mörgum líffærum, þar á meðal nýrum. Hins vegar sáum við engar vísbendingar um pro-fibrotic hlutverk fyrir IL-33(Interleukin-33)í kerfi okkar jafnvel í viðleitni til að endurskapa nákvæmar tilraunaaðstæður sem áður voru notaðar til að sýna fram á þetta fyrirbæri.

Kjarnatjáning IL-33(Interleukin-33)í trefjakímfrumum er framkallað af bólguvirkjun8.19 og sáragræðslutilraunir leiddu í ljós að þessi örvun tengist snemma virkjunarástandi frumunnar. Áhrif kjarna IL-33(Interleukin-33)er því ólíklegt að það sé beitt á kyrrandi vefjagigt, heldur á millistig virkjunar. Athugun okkar að eyðing á IL-33(Interleukin-33)jók tjáningu utanfrumufylkisþátta eins og COL5Al og TGLN, en minnkaði tjáningu bólgueyðandi cýtókíns IL6 og chemokines CXCL8, CCL7 og CCL8, gefur til kynna að líkanið sem leggur til greinarmun á bólgueyðandi (ILd-a-SMA) og vöðvavefjagráða (ILd-a-SMA) -SMA-2）fibroblastic svipgerðir í briskrabbameini2 gætu einnig skipt miklu máli þegar litið er til kjarnavirkni IL-33(Interleukin-33)í ræktuðum myofibroblasts. Hugsanleg áhrif á bólgu í vefjum ættu að hafa í huga þegar heildaráhrif IL eru skoðuð-33(Interleukin-33)-skortur ábandvefssjúkdómurþróun. Bólga er mikil drifkraftur fyrirbandvefssjúkdómur. og að minnsta kosti í lungum, seyting vefjafrumuefna á bólgusýkingum eins og CCL8 stuðlar að meinafræði bandvefsbólgu. Því er ekki sjálfkrafa hægt að gera ráð fyrir því að hlutdrægni í átt að bólgueyðandi vefjafrumusvipgerð hamli langtímaþroskabandvefssjúkdómur.

Niðurstöður okkar úr frumurækt benda til þess að með tímanum geti fullumbreyttir vöðvafíbroblastar dregið úr stjórnun á kjarna IL-33(Interleukin-33). Þó IL-33(Interleukin-33)er niðurstýrt í vefjafrumuræktun með langvarandi útsetningu fyrir TGF-B. áhrif IL-33-eyðingar eru viðvarandi, líklega vegna hærra hlutfalls fullaðgreindra vöðvafíbroblasta í ræktuninni. Þessi athugun styður einnig þá tilgátu að áhrif IL-33(Interleukin-33)er vegna mótunar á svipgerðabreytingu frekar en með beinum milliverkunum innan frumu sem hamla pro-fibrotic boðskap.

Framtíðartilraunir ættu að vera hannaðar til að rannsaka áhrif kjarnorku IL-33(Interleukin-33)virka í trefjakímfrumum við mismunandi aðstæður og til að bera kennsl á sameindakerfin sem taka þátt. Mjög áhugaverð nálgun væri að kortleggja litningasvæðin sem I-33 tekur upp í virkum trefjakímfrumum með litningi ónæmisútfellingu fylgt eftir með djúpri raðgreiningu og að bera kennsl á víxlverkunaraðila með ónæmisútfellingu og massagreiningu. Önnur aðferð væri einfrumu umritunarsnið. Í þessu samhengi verðskuldar það líka að minnast á að músin in vivo gögnin okkar voru bætt við in vitro tilraunir á trefjakímum úr mönnum. Þar sem frumfrumuræktun úr nýrum úr mönnum hefur ekki verið auðveld fyrir okkur, lögðum við áherslu á mikilvægi við áhugahraða fram yfir mikilvægi fyrir líffærin sem áhuga hafa á því að velja að kanna og útvíkka in vivo gögn í vélrænu in vitro líkani.

Samanlögð niðurstöður okkar gera það freistandi að stinga upp á líkani þar sem snemmbúin vefjaskemmdavirkjun á mesenchymal/fibroblastic frumum framkallar millivefjasvipgerð með mikilli tjáningu kjarna IL-33(Interleukin-33)og að mestubólgueyðandieiginleikar. Þar sem ekki er um frekari vefjaskemmdir að ræða, mun þetta kjarna-IL-33(Interleukin-33)getur virkað til að hindra fullkomna umbreytingu í utanfrumu fylki-framleiðandi, myofibroblastic svipgerð, þannig að koma í veg fyrir óhóflega örmyndun og varðveita starfsemi líffæra, Hins vegar, ef skaðleg áreitið heldur áfram, eins og í UUO, verndar virkni IL{{2} }(Interleukin-33)er hnekkt og IL-33(Interleukin-33)getur jafnvel verið seytt frá virkjaðri trefjakímfrumugráðu til að hafa pro-trefjavirkni með virkjun ST2, Í þessu samhengi, lyfjafræðileg inngrip sem miðar að því að miða á utanfrumu IL-33(Interleukin-33)og því gæti það verið gagnlegt við meðhöndlun á bólgu- og trefjasjúkdómum að hindra bólgueyðandi og pro-fibrotic merki IL-33-ST2L ássins.

Heimildir

1. Rankin, AL et al.IL-33(Interleukin-33)framkallar I-13-háð húðbandvefssjúkdómur.. Immunol.184,1526-1535 (2010).

2.McHedlidze, T. et al.Interleukin-33-háðar meðfæddar eitilfrumur miðla lifrarstarfsemibandvefssjúkdómur. Immunity 39,357-371(2013).

3. Wynn, TA&Ramalingam, TR Mechanisms ofbandvefssjúkdómur: meðferðarþýðing fyrir trefjasjúkdóm.Nat. Med 18,1028-1040 (2012).

4. Chen, W. Y et al Upregulation ofinterleukin-33við teppandi nýrnaskaða. Biochem.Lífeðlisfræði. Res.Commun.473,1026-1032 (2016).

5. Liang, H. o.fl.Interleukin-33merkjagjöf stuðlar að nýrumbandvefssjúkdómurí kjölfar blóðþurrðar-endurfalls.Eur.J.Pharmacol.812,18-27 (2017).

6. Kuchler, AM et al. Kjarnorkuinterleukin-33kemur almennt fram í æðaþeli í hvíld en glatast hratt við æða- eða bólgueyðandi virkjun. Am. J. Pathol.173,1229-1242 (2008).

7. Cayrol, C. & Girard, J, P, The IL -1-eins og cýtókín IL-33(Interleukin-33)er óvirkt eftir þroska með kaspasa-1. Frv. Nat. Acad. Sci US.A. 106,9021-9026(2009).

8. Sponheim, J. et al. Bólgusjúkdómar tengdirinterleukin-33kemur helst fram í vöðvafíbroblastum sem tengjast sáramyndun. Am. I. Pathol.177,2804-2815 (2010).

9. Sundnes, O.et al. Tjáning húðþekju og stjórnun áinterleukin-33á meðan á jafnvægi stendur og bólgur: Mikill tegundamunur. J. Rannsókn. Dermatol.135,1771-1780(2015).

10. Roussel, L., Erard, M., Cayrol, C. & Girard, JP Sameindahermun á milli Ⅱ-33 og KSHV fyrir viðhengi við litning í gegnum H2A-H2Bacidic vasann.EMBO Rep. 9, {{6 }}(2008).

11. Ali, S. et al. Tvívirkni cýtókín IL-33(Interleukin-33)hefur samskipti við umritunarþáttinn NF-kappaB til að dempa NF-kappaB-örvaða genaumritun. J. Immunol. 187, 1609-1616 (2011).

12. Shao, D. o.fl. Nuclear I-33 stjórnar leysanlegum ST2 viðtaka og IL-6 tjáningu í aðal slagæðaæðaþelsfrumum manna og minnkar við sjálfvakinn lungnaslagæðaháþrýsting. Biochem.Lífeðlisfræði. Res Commun.451,8-14 (2014).

13. Bessa, J. o.fl. Breytt undirfrumustaðsetning IL-33(Interleukin-33)leiðir til banvænna bólgu sem ekki leysist. J.Autoimmun.55,33-41(2014).

14.Lynch, MD& Watt, FMF Broblast heterogeneity: Implications forhuman disease.J. Clin.Investig.128,26-35 (2018).

15. Pakshir, P.& Hinz, B.The big five inbandvefssjúkdómur: Átfrumur, myofibroblasts, fylki, vélfræði, og miscommunication.Matrix Biol. 68-69,81-93(2018).

Athugið:ofangreint er ekki fullur tilvísunarlisti