Taugaverndandi virkni curcumins við Parkinsonsveiki: umfjöllun um bókmenntir

Tengiliður:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Department of Pharmacology, Dubai Medical College, Dubai 20170, Sameinuðu arabísku furstadæmin; dr.eslam@dmcg.edu; Sími: plús 971-4212-0556

Ágrip: Parkinsonsveikisjúkdómur (PD) er hægt versnandi fjölkerfasjúkdómur sem hefur áhrif á dópamínvirkar taugafrumur af substantia nigra pars compacta (SNpc), sem einkennist af minnkun dópamíns (DA) í striatal enda þeirra. Meðhöndlun á PD með levodopa eða DA viðtakaörvum kemur í stað virkni tæmds DA í striatum. Langvarandi meðferð með þessum lyfjum hefur oft mismunandi meðferðaráhrif og leiðir til óæskilegrar hreyfitruflana. Þar af leiðandi er afgerandi óuppfyllt krafa í stjórnun áParkinsonsveikisjúkdómur er uppgötvun nýrra aðferða sem gætu hægt á, stöðvað eða snúið við ferli taugahrörnunar. Ný möguleg meðferð sem felur í sér náttúruleg efni meðtaugaverndandiverið að þróa starfsemi. Curcumin er polyphenolic efnasamband einangrað úr rhizomes Curcuma longa (túrmerik). Sýnt hefur verið fram á að það hefur öflugt bólgueyðandi, andoxunarefni, hreinsun sindurefna, verndun hvatbera og járnklóbindandi áhrif, og er talið efnilegt lækninga- og næringarefni til að meðhöndla PD. Samt sem áður eru sameinda- og frumukerfi sem miðla lyfjafræðilegum verkun curcumins að mestu óþekkt. Örvun nikótínviðtaka og, nánar tiltekið, sértækra 7 nikótínasetýlkólínviðtaka (7-nAChR), hefur reynst spila Tilvitnun: Nebrisi, EETaugaverndandiStarfsemi Curcumin íParkinsonsveikiSjúkdómur: Ritdómur um bókmenntir. Alþj. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Akademískur ritstjóri: Botond Penke er stórt mótunarhlutverk í ónæmiskerfinu í gegnum „kólínvirka bólgueyðandi leið“. Nýlega hefur verið lagt til að 7-nAChR sé hugsanleg meðferðaraðferð við PD. Í þessari endurskoðun, ítarlegar aðferðir viðtaugaverndandistarfsemi curcumins sem hugsanlegs lækningaefnis til að hjálpaParkinsonsveikiVerið er að ræða og útfæra sjúklinga ítarlega.

Lykilorð: curcumin; Parkinsons veiki; taugavörn; bólgueyðandi; andoxunarefni; 7-nAChR

Cistanche herba hefur mjög góða taugaverndandi áhrif

1. Inngangur

Parkinsonsveikisjúkdómur (PD) er annar algengasti taugahrörnunarsjúkdómurinn á eftirAlzheimersjúkdómnum (AD), sem var fyrst lýst af enskum lækni og skurðlækni, JamesParkinson, sem skrifaði Ritgerð sína um Shaking Palsy árið 1817, og var síðar nefndurParkinsonsveikisjúkdómur eftir Jean-Marie Charcot [1]. PD er hægt versnandi fjölkerfasjúkdómur frekar en bara sjúkdómur, sem felur í sér gríðarlega taugameinafræðilega hrörnun í dópamínvirkum taugafrumum SNpc og enda þeirra í striatum.

Sjúklega séð er sjúkdómurinn aðgreindur með fosfórun á alfa-synúkleínpróteini og myndun próteinsinnihalds, Lewy bodies (LB) í taugafrumum og Lewy neurites (LN) í axonum og dendrites, auk dópamínvirkrar nigrostriatal taugahrörnunar [2]. Á vélrænan hátt hafa nokkrir þættir verið tengdir við dópamínvirka taugahrörnun: (1) Erfðafræðileg stökkbreyting veldur misfellingu próteina og oxunarálagi. (2) Útsetning fyrir eiturefnum veldur truflun á starfsemi hvatbera og aukningu á hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS). (3) Taugabólga og langvarandi örvun örvera, sem báðar valda hrörnun taugafrumna með því að losa um bólgueyðandi miðlara og breyta öðrum sameinda- og frumustarfsemi [3-5].

PD er aldurstengdur sjúkdómur þar sem algengi sjúkdómsins eykst með hækkandi aldri. Í iðnvæddum löndum er algengið um 1 prósent fyrir fólk eldri en 60 og 0,3 prósent fyrir fólk á öllum aldri [6]. Þrátt fyrir að langflest tilvika séu sporadísk, hafa um 10-15 prósent sjúklinga jákvæða fjölskyldusögu um PD. Umhverfismóðgun, meðal annarra þátta, stuðla að hrörnunarbreytingum sem sjást í PD, þar með talið truflun á starfsemi hvatbera, oxunarálagi, breytingum á próteinmeðferð, ónæmisstýrandi aðlögun og breytingum á öðrum sameinda- og frumustarfsemi [3,7].

Hingað til læknar engin lyf eða stöðvar framgang PD. Þar sem þeir eru aðallega óvirkir í dópamínvirka kerfinu í heilanum, var Levodopa eða L-dopa (L-3,4-díhýdroxýfenýlalanín) kynnt á sjöunda áratugnum sem forlyf dópamíns (DA) sem eykur DA styrk í heila. Frá því að það var samþykkt af FDA árið 1970 hefur L-dopa verið gulls ígildi meðferðar við PD. Hins vegar, eftir nokkurra mánaða til margra ára meðferð með L-dopa, fá sjúklingar aukaverkanir eins og hreyfitruflanir [8,9], sem eru þekktar sem hreyfitruflanir af völdum L-dópa (LID). Með takmörkun á notkun L-dópa hefur öðrum aðferðum verið beitt til að auka losun dópamíns, svo sem DA örva, mónóamínoxídasa tegund B hemlar (MAO-B), katekól-O-metýl transferasa hemlar (COMTI), andkólínvirk, beta- blokkari, geðrofslyf og amantadín [10]. Skurðaðgerð verður valkostur með djúpri heilaörvun (DBS) sem bein áhrif hjá völdum PD sjúklingum [11,12]. Venjulega eru öll tiltæk lyf hönnuð til að koma í stað virkni tæmds DA í striatum án nokkurstaugaverndandistarfsemi. Hins vegar hefur langvarandi meðferð með þessum lyfjum oft mismunandi meðferðaráhrif og leiðir til þess að óæskilegar aukaverkanir myndast. Með tímanum fer virkni meðferðar að minnka og einkenni og fötlun sjúklinga versna sem hefur áhrif á lífsgæði með þörf fyrir heimahjúkrun og tíðar innlagnir á sjúkrahús [13,14]. Byggt á nokkrum rannsóknum eru lífslíkur PD sjúklinga, eftir upphaf sjúkdómsins, á bilinu 6,9 til 14,3 ár [15].

Eins og áður hefur komið fram eru truflun á starfsemi hvatbera, oxunarálag og breytingar á meðhöndlun próteina þrjár helstu meinalífeðlisfræðilegar truflanir í PD sem hafa áhrif á frumustarfsemi [2,3,5]. Þannig að til að tryggja færri aukaverkanir og miða á mismunandi boðleiðir innan frumu er þverfagleg nálgun nauðsynleg sem notar nokkur lyf eða efnasambönd í lágmarksvirkum skömmtum. Náttúruleg pólýfenól efnasambönd unnin úr plöntum, eins og curcumin, hafa marga hagstæða líffræðilega eiginleika. Curcumin er að koma fram sem efnilegur frambjóðandi fyrir notkun nýstárlegra aðferða náttúrulegra sameinda meðtaugaverndandieiginleika sem viðbótarmeðferð íParkinsonsveikisjúkdómur.

Í þessu samhengi beinist þessi umfjöllun aðtaugaverndandivirkni curcumins við PD og hinar ýmsu aðferðir sem taka þátt. Fjallað er um lyfjahvörf curcumins, lyfhrif, líffræðilega, frumu- og sameindaeiginleika. Sérstök áhersla er lögð á curcumintaugaverndandistarfsemi með 7-nAChR-miðluðu kerfi, öryggisprófíl, núverandi og væntanlegar klínískar rannsóknir til klínískrar notkunar.

sítrus bioflavonoid blanda hylki 100mg

2. Curcumin sem hugsanlegt taugavarnarefni

Curcumin var nefnt eftir Vogel og Pelletier, þeim fyrstu til að einangra „gult litarefni“ úr rótgrónum Curcuma longa árið (túrmerik) 1815. Seinna, árið 1842, uppgötvuðu þeir að túrmerik er flókin blanda af innihaldsefnum og tókst vel í einangra hreina curcumin olíu. Árið 1910 lýstu Milobedeska og Lampe byggingu þess sem díferúlóýlmetan, eða 1,6-heptadíen-3,5-díón-1,7-bis ({{10} }hýdroxý-3-metoxýfenýl) (mynd 1), og þremur árum síðar mynduðu þeir curcumin [16].

2.1. Efnafræðilegir og eðlisfræðilegir eiginleikar curcumins

Curcumin er samhverf sameind sem samanstendur af þremur helstu efnaeiningum: tveimur arómatískum hringkerfum sem innihalda O-metoxý fenólhópa sem eru tengdir með sjö kolefnis tengi sem inniheldur , -ómettaðan díketónhluta (Mynd 2). Curcuminoid (gullitaða túrmerikblandan) stendur fyrir 3-5 prósentum af túrmerik og er fyrst og fremst samsett úr þremur afleiðum: curcumin (diferuloylmethane, curcumin I ~77 prósent), dimethoxy-curcumin (DMC, curcumin II), bisdemethoxycurcumin (BDMC, curcumin III), og cyclocurcumin [17,18]. Allar þrjár afleiður eru taldar vera náttúrulegar túrmerik hliðstæður. Curcumin sýnir ketó-enól tautomerism, þar sem enólform er ríkjandi í basískum miðlum og ketóform er ríkjandi í súrum eða hlutlausum miðlum [17]. Curcumin er vatnsfælin efnasamband sem er óleysanlegt í skautuðum eða hlutlausum leysum eins og vatni. Það er hægt að leysa upp í lífrænum eða vatnsfælnum leysum eins og dímetýlsúlfoxíði (DMSO), etanóli og asetoni [19]. tetrahydrocurcumin (THC), dímetýl curcumin, dí-dímetýl curcumin, Vanillylidenacetone, Di-(tert-butyl-dimethylsilyl) curcumin, O-tert-butyl-dimethylsilyl curcumin og curcumin-d6 eru öll curcumin umbrotsefni sem fást í verslun.

2.2. Lyfjahvörf og lyfhrif curcumins

Rannsóknir á mönnum á lyfjahvörfum curcumins gáfu niðurstöður sem voru svipaðar þeim sem fengust úr dýrarannsóknum. Vegna lélegrar frásogs þess hefur curcumin lítið aðgengi í plasma og vefjum, hröð efnaskipti í lifur, auk hraðvirkrar brotthvarfs í gegnum þörmum með hámarks plasmaþéttni manna upp á 0,41–1,75 umól/L eftir inntöku gjöf 4-8 g af curcumin [20,21]. Margar rannsóknir hafa sýnt að curcumin er fyrst og fremst umbrotið í lifur, þar sem það gengst undir mikla lækkun með alkóhól dehýdrógenasa, fylgt eftir með glúkúrónati og súlfat samtengingu [8,21]. Ennfremur greindu Perkins og félagar frá því að menn þurfa daglegan skammt af 1,6 g af curcumini til að ná tilætluðum árangri [22].

Næstum allar rannsóknir hafa staðfest að ósamsett curcumin hefur lítið aðgengi bæði hjá dýrum og mönnum [23,24]. Ýmsar samsetningar hafa verið þróaðar til að bæta aðgengi curcumins. Nano curcumin, til dæmis, var þróað til að bæta curcumin leysni í vatnslausn. Cheng o.fl. myndaði nanóagnaform af curcumin sem leiddi til hærri plasmaþéttni og sexfalt hærra AUC með lengri meðaldvalartíma í heila músa. [25]. Polylactic-co-glycolic acid (PLGA) og lípósómformuð curcumins bættu vatnsleysni efnasambandsins [26-28]. Hvað varðar gegndræpi curcumins, bætti sýklódextrín (CD) hjúpað curcumin gegndræpi curcumin samanborið við ósamsett curcumin [29]. Samhliða gjöf píperíns og curcumins dró verulega úr brotthvarfi og helmingunartíma úthreinsunar curcumins [23,24]. Alginat–curcumin nanóagnir (Alg-NP-Cur) [30], glýserýl mónóóleat nanóagnir hlaðnar píperíni og curcumin (GMO-NP-Pip/Cur) [31], curcuminhlaðnar laktóferrín nanóagnir (Lf-NP-Cur) [32] og curcumin-hlaðinn pólýsorbat 80- breyttar keratome (CPC) nanóagnir (NPs) [33], eru mismunandi efnablöndur þróaðar til að hámarka aðgengi curcumins.

2.3. Líffræðilegir eiginleikar curcumins

Curcumin, fjölmiðað efnasamband, hefur jafnan verið notað sem krydd í mataræði og lækningajurt í Asíulöndum fyrir ýmsar meinafræði vegna bólgueyðandi eiginleika þess [34] og andoxunareiginleika [35,36]. Þar að auki hefur curcumin bakteríudrepandi [37], veirueyðandi [38], sveppalyf [39], gegn liðagigt [40], lifrarvörn [41], segalyf [42], hjartaverndandi [43], blóðsykurslækkandi [44], gegn ofnæmi [45,46], sáragræðslu [47] og krabbameinslyfja- og krabbameinslyfjum [48-50]. Bólgueyðandi og andoxunaráhrif curcumins, meðal annarra, eru grunnurinn að mikilvægum curcuminstaugaverndandiáhrif á ýmsa taugasjúkdóma sem hafa áhrif á bæði miðtaugakerfið og úttaugakerfið. Nokkur sameindamarkmið curcumins hafa verið auðkennd á grundvelli víðtækra sönnunargagna frá in vitro og in vivo rannsóknum.

2.4. Sameinda- og frumu taugavarnarkerfi curcumins í PD

Í þessari umfjöllun er lögð áhersla á nýlegar framfarir og aðferðir sem liggja að baki hinum víðtæku líffræðilegu áhrifum curcumins gegn taugahrörnunarsjúkdómum, sérstaklegaParkinsonsveikisjúkdómur. Hæfni Curcumins til að móta virkni margra boðleiða hefur verið tengd við minnkun á framvindu sjúkdóms. Curcumin hefur samskipti við umritunarþætti eins og z umritun (STAT) prótein [51], vaxtarþætti og viðtaka þeirra, td húðþekjuvaxtarþætti viðtaka og HER2 [52,53], frumudrep, td interleukin 1b (IL-1 b), interleukin 6 (IL-6) [54], ensím, td hex (HO-1) [55], og gen sem stjórna frumufjölgun og frumudauða [56]. Hæfni curcumins til að móta og hafa samskipti við margar frumuboðaleiðir og prótein bendir eindregið til þess að þetta pólýfenól sé áhrifaríkt fjölmiðað efnasamband [57-59]. Þessi niðurstaða er í samræmi við nokkrar nýlega birtar skýrslur sem bera kennsl á curcumin sem öflugan epigenetic eftirlitsstofn [60,61]. Athyglisvert er að hamlandi áhrif curcumins á MOA-B ensímið [62], sem myndi leiða til aukningar á magni og aðgengi DA í heilanum, hefur vakið mikla athygli á undanförnum árum, eins og fjallað er um hér að neðan.

Mikilvæg óuppfyllt þörf í stjórnun á PD er uppgötvun nýrra aðferða sem gætu hægt á, stöðvað eða helst snúið við ferli taugahrörnunar. Curcumin'staugaverndandimöguleiki hefur verið sýndur í nokkrum nýlegum rannsóknum með ýmsum dýralíkönum afParkinsonsveikisjúkdómur [63-70]. Til dæmis lýsti Zbarsky verndandi áhrifum curcumins á fjölda TH-jákvæðra taugafrumna sem og á DA-stig striatal og umbrotsefni þess; díhýdroxýfenýlediksýra (DOPAC) og hómófílsýra (HVA) gegn 6-hýdroxýdópamíni (6-OHDA) olli taugahrörnun í dýralíkönum af PD [71]. Tilkynnt var um kosti curcumins fram yfir aðrar afleiður, eins og demethoxycurcumin (DMC) og bisdemethoxycurcumin (BDMC), á DA viðtaka (D2) bindandi starfsemi og fjölda TH plús ve taugafrumna [72]. Yang o.fl. lýsti verndandi áhrifum curcumins á slasaðan hippocampus í 6-OHDA líkani af PD, þar á meðal umtalsverðri framför í andlegu ástandi, þyngdaraukningu, taugahegðun, nám og minni, magn dópamíns og noradrenalíns, endurnýjun tauga í hippocampus vefjum , og frumulifunartengdar boðleiðir eins og BDNF, TrkB og PI3K [73]. Þar að auki hefur heilaafleiddur taugatrópísk þáttur (BDNF), meðlimur taugatrópínvaxtarþátta fjölskyldunnar, sem tekur þátt í ýmsum taugafræðilegum aðgerðum, áhrif á PD [74]. Curcumin endurheimtir endurnýjun taugafrumna með því að örva Trk/PI3K merkjafrumufall, dregur úr magni æxlisdrepsþáttar (TNF-) og kaspasavirkni, þar af leiðandi hækkar magn BDNF í 6-OHDA líkani PD [73,75]. Nýlega rannsökuðum við taugaverndandi áhrif curcumins í 6-OHDA dýralíkani af PD [70]. Niðurstöðurnar bentu til þess að curcumin eykur lifun striatal TH trefja og SNpc taugafrumna, dregur úr óeðlilegri beygjuhegðun og beitirtaugaverndandieiginleika að minnsta kosti að hluta með 7- nAChR-miðluðu kerfi. Þessar niðurstöður gefa vísbendingar um að 7-nAChR gæti verið hugsanlegt lækningalegt skotmark og curcumin væri fyrsti náttúrulega efnið sem sagt er að stýri nikótínviðtökum í PD.

2.4.1. Curcumin bólgueyðandi áhrif

Bólga er aðlögunarhæft lífeðlisfræðilegt ferli þar sem líkamar okkar berjast gegn meiðslum eða sýkingum og kalla fram ónæmissvörun hýsils. Bólga gegnir stóru hlutverki í nokkrum sjúklegum sjúkdómum, þar á meðal taugahrörnunarsjúkdómum (PD og AD), sjálfsofnæmissjúkdómum, hjarta- og æðasjúkdómum, innkirtla og æxlissjúkdómum [76,77]. Það er flókið samspil sem miðar að því að fjarlægja innrásarefnið eða skemmdan vef með virkjun ýmissa bólgumiðla. Ofvirkjun ónæmiskerfisins og bólguviðbrögð geta valdið frekari vefjaskemmdum [78,79]. Taugabólga hefur verið tengd taugahrörnunarsjúkdómum, þar á meðal PD, en hvort taugabólga sé kveikja eða afleiðing af tapi taugafrumna er enn umdeilt [78,79]. Núverandi framfarir í sameindalíffræði gefa vísbendingar um að taugabólga gegnir mikilvægu hlutverki í meingerð PD [80,81]. Ónæmisviðbrögð í formi glialvirkjunar og bólguferla geta einnig tekið þátt í atburðarásinni, sem leiðir til hrörnunar taugafrumna í PD. Virkjað örgljáa tjáir ýmsa frumuyfirborðsviðtaka, sem leiðir til aukins magns cýtókína eins og TNF-, interleukin-1 (IL-1) og interferon-y í substantia nigra sjúklinga með PD [82]. Þetta knýja fram langvarandi bólgu í heila, truflun á taugafrumum og taugahrörnunartapi í PD [79,82]. Merkilegt nokk sýnir curcumin bólgueyðandi virkni með því að hindra bólgueyðandi cýtókín, interleukín (ILs), chemokines, auk bólguensíma, cycloxygenasa-2 (COX-2), GFAP gildi og cyclin D1 [83, 84]. Að auki bælir curcumin tjáningu framkallanlegs köfnunarefnisoxíðpróteins (iNOS mRNA tjáningu), LPS-framkallaðrar TNF-, IL-1, IL-6 framleiðslu og JNK fosfórun, sem sameiginlega hindrar frumufrumuleiðina og eykur lifun [85,86]. Samspil við og mótun áhrifa ýmissa bólgumiðla með curcumini sannreynir bólgueyðandi eiginleika þess [16,65].

2.4.2. Curcumin andoxunaráhrif

Oxunarálag gegnir stóru hlutverki í bráðum, langvinnum og hrörnunarsjúkdómum. Oxunarálag stafar af ójafnvægi milli myndunar og hlutleysingar hvarfgjarnra súrefnistegunda í líkama okkar, sem leiðir til myndunar sindurefna og orkubilunar [87]. Framsækin dópamínvirk taugaeiturhrif í SNpc hafa verið beintengd við oxunarálag sem stór þáttur í hrörnunarfallinu sem liggur að baki taugahrörnun í PD. ROS oxunarálag er beinlínis tengt við truflun á hvatberaensímatruflunum í öndunarfærakeðjunni, þ.e. flókið I, sem leiðir til meirihluta skaðlegrar taugafrumuhrörnunar í PD [5,65]. Auk þess losar gnægð fjölómettaðra fitusýra í heilanum, sem gangast undir lípíðperoxun í oxunarálagi, eitraðri aukaafurðum. Að auki hefur verið greint frá skaðlegum áhrifum hvarfgjarnra köfnunarefnistegunda eins og nituroxíðs (NO) og peroxýnítríts á nokkur skref dópamínmyndunar, truflun á hvatberum og þar af leiðandi öldrun dópamínvirkra frumna og dauða í PD [88,89]. Öflug virkni curcumins gegn foroxunarefnum eins og súperoxíð róttækum, vetnisperoxíði og nituroxíð róttækum, auk þess að efla andoxunarensím eins og katalasa, súperoxíð dismutasa (SOD), glútaþíon peroxíðasa (GPx) og hem súrefnisasa{ {8}} (OH-1), leiðir til minnkunar á lípíðperoxun og líffæraskemmdum [90–92]. Með andoxunaráhrifum þess, Song o.fl. greint frá því að curcumin hefur endurnærandi áhrif á hrörnuð taugafrumur í substantia nigra og framleiðir verulegan framför á hreyfi-, frumu- og lífefnafræðilegum breytingum hjá PD rottum [93]. Sömuleiðis lagði Khawaja fram víðtækar vísbendingar um öfluga virkni curcumins gegn foroxunarefnum eins og súperoxíð róttækum og vetnisperoxíð róttækum, auk þess að efla andoxunarensím eins og katalasa, súperoxíð dismutasa (SOD) og glútaþíon peroxíðasa (GPx), sem leiðir til í lækkun á lípíðperoxun og í kjölfarið taugaskemmdum í SNpc í 6-OHDA líkani af PD [94]. Svipaðar niðurstöður andoxunarefnisinstaugaverndandiEiginleikar curcumins og, í minna mæli, annarra curcuminoid afleiða eins og demethoxycurcumin og bisdemethoxycurcumin, voru síðar staðfestir [72]. Ennfremur endurheimti andoxunarvirkni curcumin dópamín sem og týrósínhýdroxýlasa í MPTP líkani af PD [95]. Einn af aðalþáttunum í þróun taugakerfisins og stjórnun taugamyndunar í heila er virkjun Wnt/-catenin boðleiðarinnar [96]. Sýnt hefur verið fram á að curcumin verndar gegn taugahrörnun af völdum oxunarálags í 6-OHDA PD með því að örva Wnt/-catenin ferlið, sem leiðir til þess að bæta lífvænleika frumna, lifun og draga úr frumudauða taugafrumu [97]. Breytingar á niðurstraums frumumiðlara, eins og c-Myc og cyclin D1 í Wnt merkjafallinu, gætu einnig gegnt mikilvægu hlutverki ítaugaverndandistarfsemi curcumin [98]. Talið er að metoxý- og fenólhóparnir á bensenhringjunum og -diketónhlutinn í curcumin uppbyggingunni (Mynd 2) séu nauðsynlegir fyrir andoxunareiginleika þess [17,99]. Athyglisvert er að curcumin sýnir sterkari andoxunarvirkni jafnvel í samanburði við C- og E-vítamín [92].

2.4.3. Hreinsunaraðgerðir Curcumin Free Radicals

Súrefni er drifkraftur flestra óafturkræfra frumuskaða og taugahrörnunarbreytinga sem eiga sér stað í PD. Þó súrefni sé mjög grundvallaratriði fyrir hvaða lifandi kerfi sem er, er það í eðli sínu skaðlegt á sama tíma, fyrirbæri sem kallast „súrefnisþversögnin“ [100,101]. Bráðabirgðavísbendingar um hlutverk súrefnisþverstæðunnar í PS voru sterkar studdar af heilagreiningu eftir slátrun á PD sjúklingum sem sýndu mikið magn af oxuðu DNA, próteini og lípíði [102,103]. Kenningin á bak við súrefnisþversögnina byggir á versnun á frumuhreinsunarvirkni, með að lokum próteinkarbónýleringu, myndun nítrótýrósíns og síðari próteinsamruna [104,105]. Til stuðnings því hefur verið greint frá meinafræðilegum próteini eins og -synuclein, ubiquitin-proteasome system (UPS) og chaperones í PD [106]. Curcumin samanstendur af nokkrum virkum hópum sem bera ábyrgð á andoxunarvirkni þess. Að auki getur curcumin beint hreinsað hvarfgjarnar sameindir og brotið oxunarkeðjuna [107]. Curcumin meðferð dregur verulega úr karbónýleruðu próteini og nítrótýrósín-breyttum próteinum í rótenón-framkölluðu líkani PD [104]. ROS samanstendur af bæði sindurefnaoxunarefnum og sameindaoxunarefnum sem ekki eru radíkalar. Sindurefnaoxunarefni taka þátt í stakra rafeindaflutningshvörfum og útdrætti vetnisatóma. Virku staðirnir þrír, metoxý- og fenólhópar á bensenhringjum og -diketónhluti curcumins, geta gengist undir oxun með rafeindaflutningi og vetnisútdrætti og myndað þannig stöðugar fenoxýlhópar. Curcumin er frábært hreinsiefni fyrir flesta ROS á styrk eða skammtaháðan hátt [92]. Merkilegt nokk hamlar curcumin oligomerization á -synuclein, próteinsamruna og þar af leiðandi eiturverkun á tauga [65,108], og framleiðir hugsanlega hamlandi áhrif á stjarnfrumuvirkjun sem og NADPH oxidasakerfi [65]. Endurnýjun oxunarástands curcumins gæti verið náð með keðjuslípandi eða vetnisgjafa andoxunarefni, eins og E-vítamín eða askorbínsýru (Mynd 3).

2.4.4. Hvatberavernd

Hvatberar gegna lykilhlutverki við að viðhalda frumujafnvægi [100]. Taugafrumur eru mjög háðar orkuframleiðslu hvatbera [109,110]. Umfangsmikil gögn úr frumurannsóknum, erfðafræðilegum, eiturefnavöldum dýrarannsóknum og eftir slátrun mannaheila sýna truflun á starfsemi hvatbera í PD í formi hamlaðrar fléttu I og síðari hvatbera rafeindakeðjuhömlun, orkubilun, oxunarálagi og dópamínvirkum frumudauða í PD [3,109,111– 113]. Curcumin er fjölmiðað efnasamband sem getur þjónað sem ataugaverndandiumboðsmaður. Inntöku curcumins verndar svissneskar albínóamýs gegn truflun af völdum rótenóns í öndunarfærum hvatbera og varðveitir hvatbera ensím flókið, sem endurspeglast í bættri hreyfihegðun dýranna eftir þriggja vikna gjöf curcumin [114]. Að auki mótar curcumin á jákvæðan hátt bilun í hvatberum og óþroskaðri öldrun [115,116]. Það bætir á skilvirkan hátt hvatbera ensím flókin virkni í rótenón-framkölluðu PD líkaninu [114]. Ennfremur, í PTEN-framkölluðum meintum kínasa 1 (PINK1), erfðafræðilega stökkbreyttu líkani af PD í músum, bætir formeðferð með curcumin lífvænleika frumna, bætir hvatberahimnumöguleika og dregur úr frumudauða í SH-SY5Y taugafrumukrabbameinsfrumum [117] .

2.4.5. Curcumin járn-klóbindandi eiginleikar

Járn er nauðsynlegt fyrir nokkrar grundvallaraðgerðir í heilanum. Meðhöndlun járns í jafnvægi felur í sér að stjórna innstreymi, útstreymi og geymslu járns. Málmar eins og járn (Fe), sink (Zn) og kopar (Cu) safnast fyrir í heilanum þegar við eldumst [118]. Með hækkandi aldri er aukning á járnstyrk í heila og útfellingu vegna óstjórnar járns, sem leiðir til oxunarskaða og hrörnun taugafruma [119]. Járn er annað hvort geymt í leysisómum eða bundið taugamelaníni og ferritíni í taugafrumum. Hið síðarnefnda er lífsnauðsynlegt klóefni sem er stjórnað af hvatberum [120,121]. Járnútfelling í taugafrumum hefur einnig verið talin ein helsta niðurstaðan í PD heila eftir slátrun, þar á meðal substantia nigra [122,123]. Sérstaklega hefur járnklóbindandi virkni curcumins áður verið lýst [124]. Du et al. sýndi með góðum árangri lækkun á járnjákvæðum frumum eftir curcumin meðferð í 6-OHDA framkölluðu líkani PD [125]. Stuðningsvísbendingar um samsetta curcumin meðferð og desferrioxamine, öflugt járnklóbindandi efni, endurspeglar verndandi áhrif curcumins á dópamínvirkt taugatap í PD líkaninu [126]. Notkun deferoxamíns í tengslum við nýtt fæðingarkerfi; curcumin-hlaðinn-nanocarrier í rótenón-framkölluðu Parkinsons sjúkdómslíkani var nýlega stutt, slík samsetning veitti skýra vörn fyrir dópamínvirkar taugafrumur gegn járnútfellingu [127]. Sharma og félagar fengu svipaðar niðurstöður þegar þær hindra járnútfellingu í dópamínvirkum taugafrumum [65].

hvar get ég keypt cistanche gelta

3. Taugavörn curcumins í gegnum nikótínasetýlkólínviðtaka

Lyfjafræðilegar aðgerðir Curcumins eru taldar vera miðlaðar af ýmsum bindilstýrðum jónagöngum og viðtökum [128]. Nýleg rannsókn á áhrifum náttúrulegs polyphenol efnasambandsins gefur vísbendingar um að curcumin sé öflugttaugaverndandiáhrif þar sem það varðveitir heilleika nigrostriatal dópamínvirka kerfisins. Þetta kemur greinilega fram í bættri hreyfihegðun hjá dýrum sem fengu curcumin með 7-nAChRs-miðluðu kerfi [70]. Þessi rannsókn bætir við fyrri in vitro rannsóknir sem sýna að curcumin eykur áhrif asetýlkólíns (ACh) með virkni 7-nAChRs á styrkleikaháðan hátt [129]. Að auki benda niðurstöður annarrar in vitro rannsókn á mikilvægu hlutverki curcumins við að stilla flæði kalsíums (Ca2 plús) jóna með 7-nAChRs [130]. Byggt á fyrri niðurstöðum um að curcumin virkar sem tegund II PAM 7-nAChRs og styrkir viðtakavirkni með því að draga verulega úr afnæmingu [129], er eðlilegt að álykta að PAM verkun curcumins á 7-nAChRs hefur góð áhrif í miðluntaugaverndandiáhrif [131,132]. Tímaprófað öryggi Curcumin,taugaverndandivirkni og bráðabirgða klínísk velgengni lyfja sem miða að nikótínviðtökum í PD gera það aðlaðandi náttúrulega frambjóðanda til frekari rannsókna og þróunar í leitinni að PD lækningalyfjum.

In vitro, in silico og in vivo niðurstöður okkar benda til þess að aukið Ca2 plús innflæði gæti hafttaugaverndandiverkunarháttur í taugafrumum og frumum sem ekki eru taugafrumur með ýmsum innanfrumuaðferðum, eins og sýnt er á mynd 4 [70,129,130]. Örvun á presynaptic 7-nAChR örvar losun DA í bláæðum í gegnum Ca2 plús-háð liðveislukerfi [133-135]. Utanfrumumerkjastýrð mítógenvirkjaður próteinkínasa (ERK/MAPK) virkjun er hægt að koma af stað með próteinkínasa A (PKA) og/eða kalsíumkalmodulínháðum próteinkínasa (CaMK) [136]. Hækkun á innanfrumuþéttni Ca2 plús er talin kveikja þáttur beggja merkjafallanna. Virkjun á (ERK/MAPK) er mikilvægur boðunaratburður í lifunarferli frumna með uppstjórnun frumuumritunarþáttarins; cAMP svar frumefnisbinding (CREB), eykur genatjáningu týrósínhýdroxýlasa og eykur DA losun [137,138]. 7-nAChR er einnig tjáð á örverum og stjarnfrumum og gegnir stóru hlutverki í ónæmissvörun í gegnum „kólínvirka bólgueyðandi leið“. Virkjun á 7-nAChR leiðir til aukningar á innanfrumu Ca2 plús styrkleika, og þar af leiðandi mótar Janus kínasa 2 (JAK2) og/eða merkjabreytir og virkja umritunar 3 (STAT3), sem endar með uppstýringu próteinkínasa B (PKB), sem leiðir til hömlunar á kjarnaþætti-kB (NF KB) [139]. Lípíðmerkjafallið sem er komið af stað með próteinkínasa C (PKC), með fosfórýleringu á fosfatidýlinositól 3-kínasa (PI3K/Akt), er viðurkennt með því að breyta virknitaugaverndandiog apoptotic þættir, eins og Bcl-2 og caspases, í sömu röð [140–142]. Nýleg gögn sýna að stjórnun taugabólguviðbragða með curcumin á sér stað með mótun á microglial JAK / STAT boðleiðinni [143]. Samanlagt leiða allir eða sumir þessara þátta til minnkunar á frumudauða, auka lifun taugafrumna, breyta ónæmissvörun og valda breytingu á synaptic plasticity [144].

Mynd 4. Tilgátanlegt líkan af Ca2 plús-háðum frumulifunarkerfi. Curcumin mótar 7-nAChR allosterically og leyfir meira Ca2 plús innkomu í frumuna eins og sýnt er frá raflífeðlisfræðilegri upptöku. Aukning á innanfrumu Ca2 plús styrk mun leiða til flæðis atburða í dópamínvirkum taugafrumum (frá vinstri til hægri): Auðveldar losun dópamíns úr taugamótablöðrum. Virkjun ERK með PKA og/eða CaMK, hækkar CREB prótein, eykur virkni týrósínhýdroxýlasa og virkjar losun dópamíns. JAK2/STAT3 merkjaleið leiðir til hömlunar á NF-kB flutningi með PKB virkjun. Aukning á IC Ca2 plús dregur úr bólgusvörun í ónæmisfrumum sem virkja prótein kínasa C, PKC virðist virkja niðurstreymis merki PI3K/AKT ferla sem stuðla að Nrf-2 flutningi sem leiðir til mótunar á frumulifunarpróteinum; Bcl-2 og caspase.

4. Uppfærsla og núverandi sjónarhorn á curcumin

7-nAChR er talið vera hugsanlegt næringarefni fyrir ýmsar taugasjúkdóma, þ.m.t.Parkinsonsveiki, Alzheimer, og geðklofa. Klínískar rannsóknir eru nú í gangi fyrir fjölda 7-nAChR örva og mótara [145]. Athyglisvert er að 7-nAChR-jákvæðir allosteric modulators (PAM) sýndu mjög jákvæðar og efnilegar niðurstöður. Curcumin, tegund II PAM [129], er náttúrulegt efnasamband með mikla öryggispróf og hefur engar tilkynntar eiturverkanir frá in vitro til in vivo, og klínískar rannsóknir [20.146-150] ef það er gefið í ráðlögðum skammti [22.151]. Curcumin hefur gengist undir nokkrar klínískar rannsóknir til að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma og sýnt fram á vitsmunaleg áhrif á nagdýrum og prímötum sem ekki eru menn [152-161].

Á heildina litið eru núverandi niðurstöður klínískrar rannsókna á nikótínviðtökum og PD eða curcumin og taugahrörnunarsjúkdómum eins og PD mjög efnilegar, en fleiri forklínískar rannsóknir og klínískar rannsóknir eru nauðsynlegar til að bæta aðgengi curcumins og skilgreina falin markmið þess.

cistanche tubulosa

5. Lokaorð

Curcumin er ataugaverndandiefni með andoxunarefni [35,36], bólgueyðandi [86], hreinsun sindurefna [107], hvatberavörn [62] og járnklóbindandi eiginleika [125], sem auka DA gildi í heila [ 62]. Samspil curcumins við 7-nACh viðtaka gefur frekari vísbendingar um möguleikataugaverndandihlutverk curcumins í PD. Að auki sýna curcumin og afleiður mikla öryggisprófun með lágmarks eituráhrifum eins og sýnt hefur verið fram á bæði in vitro og in vivo rannsóknir í PD módelum. Þess vegna öðlast betri skilning átaugaverndandieiginleikar curcumins gætu haft veruleg lækningaleg áhrif. Sönnunargögnin sem skoðuð eru styðja öflug sameinda- og frumuáhrif curcumins í taugahrörnunarsjúkdómum sem aðlaðandi aðferð til að bæta PD stjórnun og batahorfur.

Fjármögnun: Þessi vinna er styrkt af rannsóknarsetrinu við DMC.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna: Á ekki við.

Viðurkenningar: Höfundur þakkar Safa Shehab (College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, Al-Ain, UAE) þakklátlega fyrir dýrmæta leiðbeiningar hans og þakkar Hafez Abdel Fattah Ahmed (Dubai Medical College, Dubai, UAE) hjartanlega fyrir hans dýrmætu aðstoð við endurskoðun handritsins.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.