Neuromelanin í Parkinsonsveiki: Tyrosine Hydroxylase And Tyrosinase Part 1

Ágrip:

Parkinsonsveiki (PD) er öldrunartengdur sjúkdómur og næst algengasti taugahrörnunarsjúkdómurinn á eftir Alzheimerssjúkdómnum. Helstu einkenni PD eru hreyfitruflanir ásamt skorti á taugaboðefninu dópamíni (DA) í striatum vegna frumudauða í nigrostriatal DA taugafrumum.

Á undanförnum árum hafa fleiri og fleiri rannsóknir séð náið samband milli hreyfitruflana og minnis. Hægt er að bæta minni og vitræna hæfileika fólks með viðeigandi hreyfingu, en langtímaseta og hreyfingarleysi mun hafa áhrif á taugakerfi mannsins og jafnvel leiða til vitsmunalegrar hnignunar, minnisveikingar og annarra vandamála.

Í fyrsta lagi getur hreyfing stuðlað að blóðrásinni í heilanum og þar með aukið næringarefnaframboð til taugafrumna, aukið efnaskipti og stuðlað að myndun nýrra taugafrumna. Þessi framför getur aukið getu og sveigjanleika heilans um leið og hún stuðlar að myndun og viðhaldi tauganeta og þar með bætt minni og námsgetu fólks.

Í öðru lagi getur hreyfing einnig stuðlað að blóðrás líkamans og bætt efnaskipti og ónæmiskerfi líkamans og þar með aukið viðnám líkamans og komið í veg fyrir uppkomu ýmissa sjúkdóma. Þessir sjúkdómar hafa ekki aðeins áhrif á líkamlega heilsu fólks heldur einnig heila þess og draga úr vitrænni hæfileikum þess og minni.

Að auki getur fólk losað líkamlega og sálræna streitu með viðeigandi hreyfingu og létt á tilfinningum eins og kvíða, spennu og þunglyndi. Þessar tilfinningar munu ekki aðeins hafa áhrif á andlegt ástand einstaklingsins heldur einnig meiða heilann, hafa áhrif á minni og námsgetu fólks. Því getur rétt hreyfing stuðlað að líkamlegri og andlegri heilsu og bætt minni og námsgetu fólks.

Í stuttu máli má segja að náið samband sé á milli hreyfitruflana og minnis. Rétt hreyfing getur stuðlað að heilbrigði líkama og heila og bætt vitræna getu og minni fólks. Þess vegna ættum við að taka virkan þátt í íþróttum og viðhalda heilbrigðum lífsstíl til að bæta líkamlega og andlega heilsu okkar og lífsgæði. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Tvö helstu vefjameinafræðileg einkenni eru til í PD: frumufrumuinnilokunarlíkama sem kallast Lewy bodies sem samanstanda aðallega af -synuclein próteini, fáliðurnar sem myndast við misfellingu eru taldar vera taugaeitur, sem valda DA frumudauða; og svört litarefni sem kallast neuromelanin (NM) sem eru í DA taugafrumum og draga verulega úr PD.

Nýmyndun NM úr mönnum er talin vera svipuð og melaníns í sortufrumum; melanínmyndun í húð er með DOPAquinone (DQ) með tyrosinasa, en NM nýmyndun í DA taugafrumum um DAquinone (DAQ) með týrósínhýdroxýlasa (TH) og arómatískri L-amínósýrudekarboxýlasa (AADC).

DA í umfrymi er mjög hvarfgjarnt og gert er ráð fyrir að það oxist af sjálfu sér eða með óþekktum týrósínasa í DAQ og síðan myndað í NM. Innanfrumu NM uppsöfnun yfir sérstökum viðmiðunarmörkum hefur verið tilkynnt að tengist DA taugafrumudauða og PD svipgerðum.

Þessi endurskoðun greinir frá nýlegum framförum í lífmyndun og meinalífeðlisfræði NM í PD.

Leitarorð:

dópamín; locus coeruleus; melanín; taugamelanín; noradrenalín; Parkinsonsveiki;substantia nigra; týrósínasi; týrósín hýdroxýlasa.

1. Neuromelanin (NM) við Parkinsonsveiki

Parkinsonsveiki (PD) er mannasértækur, versnandi, öldrunartengdur sjúkdómur og annar algengasti taugahrörnunarsjúkdómurinn á eftir Alzheimerssjúkdómi [1]. Árið 1817 gaf James Parkinson í London út „Ritgerð um skjálfandi lömun“, fyrstu yfirgripsmiklu klínísku lýsingu á röskun sem síðar var nefnd Parkinsonsveiki. Helstu einkenni PD eru hreyfieinkenni, svo sem skjálfti, hægsláttur, stífni og stöðustöðugleiki, auk óhreyfanlegra einkenna, þar á meðal anosmia, hægðatregða, svefnleysi, REM-svefn hegðunartruflanir (RBD), kvíði, þunglyndi, þreyta, vitræna skerðing. [1].

Flest PD er sporadísk án ættarsögu (sPD). Aðeins 5-15 prósent tilfella eru ættgengur PD (fPD) [2,3]. Meinalífeðlisfræði PD var rannsökuð með lífefnafræðilegri greiningu á PD heila eftir slátrun um miðja 20. öld [4-7].

Þó meinalífeðlisfræði PD sé enn óþekkt, er talið að sPD stafi af samsettum áhrifum umhverfis- og erfðaþátta. Vitað er að helstu einkenni PD, sem er hreyfiröskun, stafa af minnkun á taugaboðefninu dópamíni (DA) í striatum í basal ganglia vegna taugahrörnunar á nigrostriatal DA taugafrumum og viðbót DA með beinum forvera L{ {0}},4-díhýdroxýfenýlalanín (L-DOPA) er enn gulls ígildi lyfjameðferðar við PS eftir fimm áratugi síðan 1970 [1,7,8].

L-DOPA meðferð er mjög áhrifarík til að draga úr mörgum grunneinkennum PS, en hún kemur ekki í veg fyrir framgang taugahrörnunar og leiðir síðar til minnkandi óvirkni og ýmissa aukaverkana eins og hreyfitruflana [7,8].

Uppgötvun orsakavalda eða næmni gena ýmissa fPD, frá lokum 20. aldar, hefur mjög stuðlað að skýringu á sameindakerfi sPD [3]; fPD er nefnt í röð uppgötvunar genastaðanna eins og PARK1 ( -synuclein, SNCA [9,10]) og PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Tilkynnt hefur verið um meira en 20 PARKs. Skammstöfunin PARK er dregin af nafninu PARKinson.

Stökkbreytingar í sumum genasíni fPD eru taldar orsakavaldar og einnig tengdar næmni í sPD, til dæmis, -synuclein geni (SNCA og PARK1) [9,10], parkín (PARK2) [3,11], PTEN-framkallaður kínasa 1 (PINK1 og PARK6) [13,14] og leusínríkur endurtekinn kínasa 2 (LRRK2 ogPARK8) [15-18].

Það eru tvö helstu vefjameinafræðileg einkenni í PD í hrörnandi nigrostriatalDA taugafrumum, þ.e. Lewy bodies og minnkun á neuromelanin (NM) í substantia nigra (SN) (Mynd 1): (1) Friedrich Heinrich lýsti frumufrumuinnilokunarlíkama sem kallast Lewy bodiesin 1912 [ 19]. Lewy bodies innihalda -synuclein prótein sem aðal próteinþáttinn, og talið er að fibrillar oligomers af -synuclein próteini sem myndast við misfellingu hafi eiturverkanir og valdi DA frumudauða [20].

Stökkbreyting á -synuclein geninu (SNCA) fannst árið 1997 valda ríkjandi fPD (PARK1) þar sem hrörnandi dópamín taugafrumur innihalda bæði Lewy bodies sem innihalda -synuclein og svart litarefni NM [9,10].

Af þessum ástæðum hefur -synuclein próteinið verið rannsakað mikið í DA taugadauða í sPD. Hins vegar er spurningin sem eftir er hvort Lewy bodies sjáist í ríkjandi fPD eins og PARK1 (SNCA), en ekki í víkjandi fPD eins og PARK2 (PARKIN). (2) Svartlitarefni NM, sem sést í SN hjá mönnum, eykst smám saman við eðlilega öldrun hjá heilbrigðum einstaklingum [21].

NM er ríkur í heila manna, en einnig er greint frá nærveru þess í heila öpa, músa, rotta, hunda og hesta [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], árið 1919, greindi frá því að NM minnkaði verulega í SN PD heila.

Minnkun á NM í nigrostriatal DA taugafrumum í SN pars compacta (SNpc), sem sést með berum augum, er helsta vefjameinafræðilega einkenni PD. Ólíkt Lewy bodies, NM sést í sPD, ríkjandi fPD og víkjandi fPD.

NM er einnig að finna í noradrenalíni (NE) taugafrumum í mannlegu locus coeruleus (LC), þar sem NE taugafrumur hrörna einnig í PD. Öfugt við -synuclein próteinið í Lewy bodies sem hefur fengið mikla athygli, er lífmyndun og meinalífeðlisfræði NM í PD. enn minna þekkt. Ein ástæðan er sú að skýring á efnafræðilegum byggingum NM hefur verið erfið vegna lítils innihalds eingöngu í heila eftir slátrun.

Hins vegar hafa efnafræðilegir eiginleikar og lífmyndunarferill NM verið skýrður á síðustu tveimur áratugum á grundvelli þróunar efnafræðilegrar örgreiningar á NM einangrað frá SN í heila eftir slátrun [25–27], og meinalífeðlisfræði NM hefur einnig verið smám saman upplýst.

Mynd 1. Tvö vefjameinafræðileg einkenni í PD í nigrostriatal DA. Talið er að fibrillar oligomers framleiddar með misfellingu séu eitruð á taugakerfi og valda DA frumudauða.

Neuromelanin (NM) er einnig tengt taugahrörnun og DA frumudauða vegna þess að NM dregur úr oxunarálagi fyrir taugavernd. a-Syn, a-synúkleín; NM, neuromelanin; TH, týrósín hýdroxýlasi; AADCarómatísk amínósýra dekarboxýlasa; ROS, hvarfgjörn súrefnistegund.

2. Lífmyndun Neuromelanins (NM): Týrósínhýdroxýlasi og týrósínasi

Áætlað hefur verið að litarefni NM í SN í mönnum sé dregið af DA og cysteini í mólhlutfallinu 2:1 [27.

Greint hefur verið frá því að ýmis catechol umbrotsefni séu felld inn í NM í SN dópamín taugafrumum og NE taugafrumum í LC, sem myndast við oxandi afamínun katekólamína með mónóamínoxíðasa (MAO) og í kjölfar minnkunar og oxunar með aldehýð dehýdrógenasa (ALDH og aldehýð redúktasa (AR) ): DOPA, 3,4-díhýdroxýfenýlediksýra (DOPAC) og 3,4díhýdroxýfenýletanól (DOPET) sem dópamín umbrotsefni 3,4-díhýdroxýmandelsýru(DOMA) og 3,4-díhýdroxýfenýletýlen; glýkól (DOPEG) sem NE umbrotsefni [27-30](Mynd 2).
Byggt á þessum niðurstöðum hefur verið lagt til að leið NM lífmyndunar með DA oxun í DAquinone (DAÃ) eða NE oxun í NEquinone sé svipuð og melanín lífmyndunar sem felur í sér innri ferli DOPAquinone (DQ) í húð og hári manna [31] .

Að auki hefur verið bent á að ýmis katekól umbrotsefni séu felld inn í NM, þar á meðal DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET og DOPEG, sem eru umbrotsefni DA og NE sem myndast við oxandi afsöfnun með mónóamínoxídasa fylgt eftir með oxun/með lækkun 29] (Mynd 3).

Mynd 2. Umbrot katekólamína. (DOPA) 3,4-díhýdroxýfenýlalanín; (DA)dópamín; (NE) noradrenalín; (EN) adrenalín; (3-OMD) 3-O-metýldópa; (3MT) 3-metoxýtýramín; (DOPAL) 3,4-díhýdroxýfenýlasetaldehýð; (NMN) normetanephrine;(DOPEGAL) 3,4-díhýdroxýfenýlglýkolaldehýð; (MN) metanephrine; (MOPAL) 3-metoxý4-hýdroxýfenýlasetaldehýð; (DOPAC) 3,4-díhýdroxýfenýlediksýra; (DOPET) 3,4-díhýdroxýfenýletanól; (MOPEGAL) 3-metoxý-4-hýdroxýfenýlglýkolaldehýð; (DOMA)3,4-díhýdroxýmandelsýra; (DOPEG/DHPG) 3,4-díhýdroxýfenýletýlenglýkól/3,4-díhýdroxýfenýlglýkól; HVA: hómóvanillínsýra; MOPET: 3-metoxý-4-hýdroxýfenýletanól;(VMA) vanilýlmandelsýru; (MOPEG/MHPG) 3-metoxý-4-hýdroxýfenýletýlenglýkól/3-metoxý-4-hýdroxýfenýlgýkól. (TH) týrósín hýdroxýlasi; (AADC) arómatískur amínósýrudekarboxýlasi; (DBH) dópamín- -hýdroxýlasi; (PNMT) fenýletanólamín N-metýltransferasi;(COMT) katekól-O-metýltransferasi; (MAO) mónóamínoxíðasi; (ALDH) aldehýð dehýdrógenasi; (AR) aldehýð redúktasi. Ensímnöfn eru skáletruð til skýrleika. Aðlagað frá [28] með smávægilegum breytingum.

Mynd 3. Nýmyndun neuromelanins í SN eða LC. Hugsanleg þátttaka ýmissa katekólamínumbrotsefna sem vitað er að eru til staðar á ýmsum svæðum heilans sem geta verið felld inn í NMin, substantia nigra (SN) eða locus coeruleus (LC).

Auk DA og NE og samsvarandi Cys afleiða er talið að þessi önnur umbrotsefni séu innlimuð í NM. (O) táknar oxunarefnin. Tekið

For more information:1950477648nn@gmail.com