Neuroglial Senescence, -Synnucleinopathy, og lækningalegir möguleikar senolytics í Parkinsons sjúkdómi Part 3

Varðandi PD meinafræði, virkjaður kaspasi-1 klýfur synúkleín í stytt form sem er mjög líklegt til að mynda óleysanlegt efni sem er einkennandi fyrir Lewy bodies (Wang o.fl., 2016).

Þegar þeir eldast finna margir að minni þeirra fer að dala. Þetta getur leitt til margvíslegra vandamála, þar á meðal gleymda stefnumót, nöfn náinna fjölskyldumeðlima og jafnvel mikilvæga afmælisdaga. Hins vegar benda nýlegar rannsóknir til þess að sjúklegar breytingar sem tengjast PD (Parkinsonssjúkdómi) geti haft jákvæð áhrif á minni.

PD er taugahrörnunarsjúkdómur sem veldur dauða taugafrumna á tilteknu svæði heilans. Dauði á þessu sviði getur haft afleiðingar fyrir marga þætti vitrænnar starfsemi, sérstaklega minni. Hins vegar geta meinafræðilegar breytingar á PD haft nokkur jákvæð áhrif á minni.

Í PD rannsóknum hefur fundist efni í heilanum sem kallast "Lewy bodies" sem eru lítil mannvirki sem myndast við óeðlilega samsöfnun próteina. Þessir litlu líkamar birtast aðallega í heila PD sjúklinga en eru ekki beint tengdir minnisvandamálum sem eiga sér stað á fyrstu og miðstigi PD.

Nýlegar rannsóknir benda til þess að Lewy-líkamar í heila PD-sjúklinga geti verndað minni þeirra að einhverju leyti. Sérstaklega hvað varðar sjónrænt minni geta PD sjúklingar haft einhver verndandi áhrif. Þetta er vegna þess að þessir líkamar virkja og bæta ákveðin svæði minnisvirkni. Þrátt fyrir að þessi rannsókn sé enn á frumstigi er ljóst að tengsl eru á milli PD meinafræði og minni.

Á heildina litið, þó að PD-sjúklingar gætu glímt við mörg krefjandi vitsmuna- og lífsvandamál, benda rannsóknir til þess að tilvist Lewy-líkama í heila PD-sjúklinga geti haft jákvæð áhrif á sjónrænt minni. Þrátt fyrir að þessi rannsókn sé enn á könnunarstigi gefur hún góðan upphafspunkt fyrir framtíðarrannsóknir til að skilja áhrif PD meinafræði á vitsmuni manna. Það sýnir líka að við ættum að vera bjartsýn og að þó að PD geti haft skaðleg áhrif á líf okkar, ættum við ekki að gefa upp minni okkar eða aðra vitræna getu. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita leiðir til að bæta minni þitt

Það eru sterkar in vitro vísbendingar um að inflammasome-virkjað, caspase-1-framkallaður -synucleinopathy sé frumudrepandi (Wang o.fl., 2016; Ma o.fl., 2018). Einnig hefur verið sýnt fram á að kaspasi-1 styttir -synúkleín í C-endahlutanum í próteólípíðpróteini -synúkleíni (PLP-SYN) erfðabreyttu múslíkani MSA, sem stuðlaði að -synúkleínsamloðun, hreyfihömlun og minnkun á týrósínhýdroxýlasa -jákvæð taugafrumur í substantia nigra (Bassil o.fl., 2016).

Ennfremur er kaspasa-1 hemillinn VX-765 taugaverndandi í PLPSYN músamódelinu (Bassil o.fl., 2016). Caspase-lík stytting á C-enda enda -synucleins hefur verið uppgötvað og einkennist í öðrum PD líkönum af erfðabreyttum músum, frumuræktun og raðbrigðum adenó-tengdum veirusprautum (Li et al., 2005; Liu o.fl., 2005; Ulusoy o.fl., 2010).

Stypt -synuclein sem og -synuclein í fullri lengd hafa sést víða í heila eftir slátrun frá PD sjúklingum og sjúklingum með vitglöp með Lewy bodies (Suzuki o.fl., 2018).

Þess vegna, þegar microglia og stjarnfrumur verða fyrir langvarandi oxunarálagi sem tengist toage, þróast þau í að losa bólgueyðandi SASP og umbreyta WT-synuclein í aPD-tengdar eitraðar tegundir. Senescent neuroglia aðal taugafrumum fyrir taugahrörnun og stuðla að snemma meinafræði. Til dæmis, þegar heilbrigt taugafrumur eru ræktaðar í sameiningu með öldruðum taugafrumur, upplifa þær skerðingu á virkni, þroska taugamóta, mýkt taugamóta, stærð taugamótablöðru og truflað taugafrumuhimnubólga (Bussian o.fl., 2018; Han o.fl., 2020; Limbad o.fl. al., 2020; Sheeler o.fl., 2020).

Þættirnir sem taka þátt í senescentneuroglial-miðluðum taugafrumum eru meðal annars bólgueyðandi seyting, minnkuð seyting taugakerfisþáttar, minnkuð glútaþíonseyting og skert hæfni til að hreinsa utanfrumu-synuklein (Rodriguez o.fl., 2015; Burtscher og Millet, 2021).

Ennfremur hefur verið sýnt fram á að fjarlæging nýrra taugafruma úr líkönum af taugahrörnun dregur úr viðbrögðum gliosis og taugadauða á sama tíma og eðlilegri lífeðlisfræði er varðveitt (Chinta o.fl., 2018; Salas o.fl., 2020).

Hörnun dópamínvirkra taugafrumna í PD getur komið af stað sjálfútbreiðslu hringrás oxunarálags, taugabólgu, öldrunar tauga, taugafrumnavirkjunar og taugafrumudauða. Slösuðu, hrörnunardópamínvirku taugafrumurnar í PD losa óleysanlegar -synuclein fibrils, ATP, MMP-3 , og taugamelanín inn í utanfrumurýmið (He et al., 2021).

Til að viðhalda jafnvægi í heila, eru örverur og stjarnfrumur beðnir um að taka upp frumuruslið frá hrörnandi taugafrumur og hefja síðari bólgu- og oxunarálagsviðbrögð.

Þrátt fyrir að þessar aðgerðir taugakvilla séu nauðsynlegar og gagnlegar í ómeinafræðilegu ástandi, þegar þær geta ekki lengur barist við hrörnunarölduna, verður hringrásin sjálf-magnandi og eyðileggjandi.

Áhrif taugaupptöku á -Synuclein og virkjun af -Synuclein

Taugafrumur seyta -synúkleíni inn í utanfrumurýmið í gegnum utanaðkomandi og kalsíumháðan hátt (Emmanouilidouet al., 2010). Hraði -synuclein seytingar frá taugafrumum og taugakímfrumur inn í utanfrumurýmið, sem og styrkur seyttra óleysanlegra -synuclein efnasamtaka, eykst við misfellingu próteina af völdum frumuálags og skemmdum (Jang o.fl., 2010).

Skemmda, afbrigðilega synukleinið er seytt inn í utanfrumurýmið undir streitu í gegnum frumufrumumyndun frekar en í útfrumum (Jang o.fl., 2010). Utanfrumu villigerð og stökkbreytt -synúkleín geta verið tekin upp af taugafrumum eða glia með innfrumumyndun og berast milli gljáa og taugafrumna, jafnvel í samanlagðri mynd, sem leiðir til útbreiðslu Lewy-líkama (Lee o.fl., 2011, 2014).

Utanfrumu óstökkbreyttar -synuclein oligomers kalla fram bólgusvörun frá microglia með paracrine virkjun Toll-like viðtaka 2 (TLR2) (Kim o.fl., 2013; Lee o.fl., 2014). Þar að auki getur utanfrumu-synuclein virkað sem skaðatengd sameindamynstur (DAMPs) til að virkja aðra örviðtaka og innanfrumuleiðir, eins og Fc gamma viðtakann IIB (Fc RIIB) og NF-κB leiðina (Kam et al., 2020).

Virkjun þessara viðtaka og ferla leiðir til minnkuðs átfrumna í örverum, uppstýrðrar bólguviðbragðs, -synukleinnítrunar og aukinnar losunar ROS (Zhang o.fl., 2007; Kam o.fl., 2020; Mavroeidi og Xilouri, 2021).

Sterk umræða um hvort virkjaðar örverur séu skaðlegar eða gagnlegar spannar meira en 20 ár aftur í tímann (Streitet al., 1999). Í PD eykur langvarandi virkjað örverur næmi tauga fyrir taugahrörnun.

Permanentlynescent microglia eru frábrugðin tímabundnu virkjuð microglia. Microglia virkjast tímabundið til að bregðast við heilaskaða og hækka bæði bólgueyðandi og bólgueyðandi gen samtímis (Osman o.fl., 2020).

Hins vegar virðast langvarandi virkjaðar örverur, sem eru almennt séð í taugahrörnun, vera verulega frábrugðnar öldrunarmíkróglíum eingöngu í merkingarfræði (Lull og Block, 2010;Woodburn o.fl., 2021). Auðvitað er lítill munur á öldruðum og langvarandi virkjuðum örverum, en þeir virðast vera mjög svipaðir í PD.

Við gerum þá tilgátu að örlögin sem eru öldruð, langvarandi virkjað eða tímabundið virkjað endurspegli misleitni örglímahópa og áhrif einstakra örumhverfa (Masuda o.fl., 2020; Tan o.fl., 2020). Samkvæmt þessari tilgátu geta sumar öldrunarsmáhimnur tekið upp langvarandi virkjaða svipgerð vegna snemms taugahrörnunarumhverfis og stuðlað að frekari þróun taugahrörnunar á langvarandi hátt (Masuda o.fl., 2020).

Langvinnt virkjuð míkrógljáa stuðlar að snemmkominni þróun PD sem svar við víxlverkun við -synuclein og haldast langvarandi virkjuð svo lengi sem -synuclein er til staðar. Til dæmis, in vivo músamódel sem oftjáði í fullri lengd, villigerð, manna -synuclein undir murine Thy-1promoter upplifði ævilanga virkjun microglia (Chesseletet al., 2012).

Virkjað örverur komu fyrst fram í striata 1 mánaðar gamall og í SNpc um 5 mánaða gamall, áður en taugaskemmdir komu fram (Chesselet o.fl., 2012). Fólk með sjálfvakta hraða augnhreyfingu svefnhegðun (IRBD) þjónar áhugaverðum hópi til að rannsaka forklínísk einkenni PD. Níu af hverjum tíu einstaklingum með IRBD fá PD greiningu innan 14 ára frá því að þeir fá IRBD greiningu (Iranzo o.fl., 2016).

Meinafræðin er sláandi lík milli sjúkdómanna tveggja. Til dæmis minnkar striatal 18F-DOPA hjá 90% IRBD sjúklinga, ásamt einhliða örvunarörvun í SNpc, í samræmi við snemma PD (Ouchi, 2017).

Þessar athuganir eru í samræmi við hugmyndina um að bólga vegna langvarandi virkjaðra örvera auðveldar breytinguna frá IRBP yfir í PD yfirvinnu. Reyndar hafa PD heilar eftir slátrun umtalsvert magn af bólgueyðandi örverum og stjarnfrumum á sömu svæðum sem verða fyrir áhrifum af -synucleinopathy (Freund o.fl., 2012; Chinta o.fl., 2018; Brás o.fl., 2020; Harms o.fl., 2021). .

Utanfrumu-synuclein innfrumur með stjörnufrumum veldur losun á bólgueyðandi og taugahemjandi seyti, svo sem GFAP, frumu, chemokines og chondroitinsulfate proteoglycan (Vieira o.fl., 2020). Hins vegar eru nokkrar vísbendingar um að -synúkleínupptaka stjarnfruma fylgi -synúkleínbindingu við stjarnfrumuviðtaka til að örva bólgueyðandi seytingu (Vieira o.fl., 2020).

Innfrumumyndað synuclein í stjarnfrumum veldur truflun á Ca2+ og hvatberahomeostasis, oxunarálagi og hækkuðu magni glútaþíónperoxidasa (Mavroeidi og Xilouri, 2021). Stjörnufrumur geta geymt óleysanlegt -synuclein aggregat (Lee o.fl., 2010).

Upptaka stjarnfruma á -synúkleínsamböndum er upphaflega verndaraðferð sem miðar að því að hreinsa eitraða próteinið (Booth o.fl.,2017). Hins vegar getur sjúkleg innlimun valdið leysisvandamálum, getur haldist í stjarnfrumum og safnast þar af leiðandi fyrir og valdið frumuskemmdum (Booth o.fl., 2017). Stjörnufrumur hafa einstakt næmi fyrir því að verða senescentin viðbrögð við frumustreitu.

Til að bregðast við oxunarálagi verða stjarnfrumur öldruð á undan trefjafrumur, taugafrumum og hugsanlega örveru (Bitto o.fl., 2010; Chinta o.fl., 2018). Postmortem PD SNpc vefur, eina vöktuðu frumugerðin sem hafði minnkun á kjarnalagni B1 samanborið við SNpc-vef í samanburði voru stjarnfrumur (Chinta o.fl., 2018). Magn Reducedlamin B1 er langvarandi lífmerki um frumuþroska (Freund o.fl., 2012).

Hins vegar eru microglia fyrsta varnarlínan til að bregðast við meiðslum og oxunarálagi. Þau flytja hratt til slasaða svæðisins til að hefja átfrumumyndun og verða fljótt virkjuð. Skömmu síðar ráða microglia stjörnufrumur til að virkjast, losa um bólgueyðandi þætti og stuðla að örvunaráhrifum af völdum glútamats (Liddelow o.fl., 2017; Iovino o.fl., 2020; Liu o.fl., 2020; Matejuk og Ransohoff, 2020).

Ef þetta sama mynstur sést í langvinnri taugahrörnunartengdri taugahrörnun, þá myndi örglía fyrst verða „öldrunarlaus“. Jafnvel þótt stjarnfrumur verða öldruð áður en frumu nágrannar þeirra gera það, tryggja nærstaddra áhrif útbreiðslu öldrunar til annarra frumutegunda (Nelson o.fl., 2012).

Áhrif útsetningar taugafruma á formyndaða -synuklein trefjar

Það eru þrjár formfræðilegar tegundir af -synúkleíni. Frá minnstu til stærstu eru þau einliða, fáliður og fibrils. Helstu meinafræðilegir þættir Lewy Bodies eru synuclein fibrils. Hægt er að sprauta tilbúnum "forformuðum -synucleinfibrils" (PFFs) inn í dýralíkön af PD til að rannsaka tímabundna gangverki -synuclein hreyfingar, bólgu, oxunarálags og taugahrörnunar.

Að bregðast við nærveru -synuclein fibrils, neuroglia myndar ofuroxíð (O2-), ROS og frumudrepandi þætti (He et al., 2021). PFFs hafa einnig sterka svörun í dópamínvirkum taugafrumum.

Dópamínvirkar taugafrumur sem eru meðhöndlaðar með tilbúnum PFF-efnum til dæmis upplifa hækkuð magn seríns 129 fosfórýleraðs -synúkleins, aukinnar -synúkleíns samloðun, minnkaðs magns presynaptísks próteins, truflunar á axonal flutningspróteini og skertrar dópamínvirkrar lifun (Tapias o.fl., 2017). rekja til PFF-framkallaðrar hvatberastarfsemi, aukinnar O2- framleiðslu, aukinnar nituroxíð(NO) framleiðslu, magns próteinnítrunar og bólgu (Tapias o.fl., 2017).

Í nýlegri rannsókn var PFF sprautað inn í striata heilbrigðra, ungra fullorðinna, villigerða (C57BL/6) karlkyns músa, sem upphaflega olli bólgusvörun í bæði stjarnfrumur og örveru (Lai o.fl., 2021). Bólguástandið náði hámarki 7 dögum eftir inndælingu (dpi). Samanlag af -synúkleíni jókst síðan í styrk og fjölgun eftir fjórtán dpi og náði hámarki á milli þrjátíu og níutíu dpi (Lai o.fl., 2021).

Að lokum kom fram tap á dópamínvirkum taugafrumum í striatal og hreyfivandamálum (Lai o.fl., 2021). Svipaðar niðurstöður sáust hjá karlkyns Fischer 344 rottum sem fengu einhliða inndælingu af PFF í hálsi (Duffy o.fl., 2018).

Örvun örvökva og tengd bólga voru fyrstu svörun við PFF inndælingu hjá dýrum (Duffy o.fl., 2018). Örvun örvöðva sem svar við PFF stóð í að minnsta kosti 3 mánuði áður en SNpc taugafrumumyndun átti sér stað og var viðvarandi í gegnum hrörnunarferlið, sem gefur til kynna að örverurnar hafi verið langvarandi virkjar (Duffy o.fl., 2018).

Í annarri nýlegri rannsókn sem lýst er hér, leiddi PFF til virkjaðra taugafruma, öldrunar taugafruma og taugadauða (Verma o.fl., 2021). MPP+ eða PFF meðferð á ræktuðum dópamínvirkum rottum N27 frumum olli því að frumurnar tjáðu öldrunarmerki, svo sem minnkað magn af Lamin B1 og HMGB1 og aukið magn p16 og p21.

PFF meðferð á ræktuðum frumstjarnfrumur og örglíum úr C57BL/6 villigerð músum leiðir einnig til öldrunar, eins og sést af minnkuðu Lamnin B1,HMGB1, AT-ríku raðbindandi próteini 1 (SATB1), og p16stigum, en hækkuðu p21. Athyglisvert var að það var samtímis framleiðsla á öldruðum og viðbrögðum astroglia sem svar við frumræktun PFF meðferð.

Þessi athugun gæti endurspeglað mismunandi undirhópa stjarnfruma (Miller, 2018). Mýs sem fengu PFF sprautur í heila í gegnum holnál sýndu sömu breytingar á öldrunarmerkjum. Til dæmis, kviðmiðjuheili og SNpc þessara músa upplifðu minnkað gildi Lamnin B1, HMGB1 og p16 og aukið magn p21. Aukið magn GFAP og Iba-1 sást einnig, sem bendir til viðbragða astroglia og microglia, í sömu röð. Þar að auki voru vísbendingar um taugafrumudauða vegna minnkaðs magns -IIItúbúlíns.

Að lokum staðfesti SNpc-vefur frá PD-sjúklingum eftir slátrun þátttöku frumuöldrunar með westernblot-greiningu. Lamnin B1, HMGB1 og SATB1 voru minnkuð, p21 gildin voru hækkuð og p16 gildin hélst óbreytt í postmortem PD heila samanborið við miðheila samanburðarvef. Tilraunaniðurstöðurnar frá Verma o.fl. (2021) undirstrikar hvernig meinafræðilegt -synuclein hvetur til samtímis taugagljáa og taugakerfisvirkjun sem að lokum leiðir til PD-viðkomandi taugadauða.

SENOLYTICS SEM MEÐFERÐARVESTUR VIÐ PARKINSON SJÚKKI

Öldrunarfrumur stuðla að ýmsum aldurstengdum sjúkdómum. Á hinn bóginn dregur úr sjúkdómsáhrifum þeirra tengdum og eykur heilsufarsskeiðið. Minni virkni SATB1 próteins í dópamínvirkum taugafrumum hefur nýlega verið skilgreind sem áhættuþáttur fyrir PD (Brichta o.fl., 2015; Changet al., 2017; Nalls o.fl., 2019; Riessland, 2020).

Ennfremur leiðir erfðafræðileg útsláttur Satb1 til frumuöldrunar og aukinnar tjáningar á p21 og CDKN1A í stofnfrumum úr fósturvísum manna sem hafa aðgreint sig í dópamínvirkar taugafrumur (Riessland o.fl., 2019). Riessland o.fl. (2019) sýndi þetta fyrirbæri einnig í miðheila músa með því að nota astereotactic adno-associated virus 1 sprautu sem tjáir shRNA(AAV1-shRNA) til að minnka Satb1, sem í kjölfarið jók p21 tjáningu og taugafrumuöldrun.

Að lokum útrýmdi meðferð með AAV1-shRNA taugafrumum sem tjá týrósínhýdroxýlasa, minnkaði fjölda hvatbera, hækkaði Cdkn1a og olli ónæmissvörun (Riessland o.fl., 2019). Að auki hefur SNpc vefur eftir slátrun frá PD sjúklingum hækkað p21 tjáningu og minnkað stjórnunarvirkni SATB1 (Brichta o.fl., 2015; Riessland o.fl., 2019; Riessland, 2020). Hömlun á p21 í SATB1 knockoutmannlegum dópamínvirkum taugafrumum með p21 hemlinum UC2288 dró verulega úr áhrifum öldrunar án þess að valda fjölgun (Riessland o.fl., 2019).

Ennfremur minnkaði meðhöndlun á SATB1 útsláttardópamínvirkum taugafrumum manna með CDKN1Ashort hárnála RNA (shRNA) verulega p21 stigum og öðrum einkennum öldrunar (Riessland o.fl., 2019). Að auki hefur nýlega verið sýnt fram á að UC2288 dregur úr öldrunarmerkjum eins og oxunarálagi og bólgu í MPTP músalíkani PD (Im et al., 2020). Þess vegna gæti UC2288 verið fáanlegt öldrunarlyf við PD.

Astragaloside IV (AS-IV) er virkt lyfjafræðilegt efni sem er unnið úr jurtaplöntunni Astragalus membranaceus. ASIV á sér langa sögu í kínverskum jurtalækningum vegna margra gagnlegra eiginleika þess, svo sem að vera öflugt andoxunarefni, sýklalyf og bólgueyðandi efni (Li o.fl., 2017). AS-IV er taugaverndandi í aðal dópamínvirkri nigral frumurækt sem verður fyrir 6-hýdroxýdópamíni (Chan o.fl., 2009).

Mýs sem meðhöndlaðar eru með langvarandi MPTP og próbenesíðsprautum upplifa umtalsvert tap á dópamínvirkum taugafrumum í SNpc og þjást af tapi á vöðvastyrk og jafnvægi (Xia o.fl., 2020). Hins vegar, þegar þeir fá samhliða meðferð með AS-IV, dópamínvirkum taugafrumum og hreyfihömlun í MPTP og próbenecid-meðhöndlaðar mýs hafa verulega vernd án þess að breyta MPTP umbrotum (Xia o.fl., 2020).

Mikilvæg niðurstaða úr rannsókn Xia o.fl.(2020) var að AS-IV meðferð dró úr SNpc-þéttni öldrunar stjörnufrumna í MPTP músalíkönum og bætti mörg merki um öldrun frumna, svo sem hækkuð p16 gildi og minnkuð magn lamin B1 í frumukjarna . Ennfremur var sýnt fram á að náttúruleg aldurstengd öldrun og ótímabær öldrun vegna MPP + meðferðar í ræktun frumsteinsfruma úr músum væri hindruð með AS-IV meðferð (Xia o.fl., 2020).

Sýnt var að AS-IV beitir öldrunaráhrifum með því að efla hvatvef og andoxunareiginleika þess (Xia o.fl., 2020). Nýlega hefur verið sýnt fram á að hægt er að draga úr stjarnfrumu- og míkróglíasennun í PD með öldrunarmeðferð með sermi og sykurstera-tengdum kínasa 1 (SGK1) hemill GSK-650394 (Kwon o.fl., 2021). NF-kB umritunarþættir eru ábyrgir fyrir umritun bólgueyðandi gena, þ.

Með fosfórun virkjar SGK1 NF-kB ferla og ýtir undir bólgusvörun (Lang og Voelkl, 2013). GSK650394 dregur úr cýtókínmagni og SGK1 oftjáningu aukið cýtókínmagn í stjörnumúsum í ræktuðum músum og örgrýtum úr heilaberki og kviðlægum miðheila (Kwon o.fl., 2021). Ennfremur lækka Nurr1 og Foxa2 Sgk1 í músarræktuðu glia, eins og sýnt er í gögnum um örfylki og RNA-seq (Kwon o.fl., 2021). -tengdar verufræði (Kwon o.fl., 2021).

Þess vegna eru bólgueyðandi áhrif Nurr1 og Foxa2 inglia vegna hamlandi verkunar á Sgk1. Það hefur einnig verið sýnt fram á að SGK1 hömlun bælir bólguferla sem tengjast NLRP3inflammasome og CGAS-STING, eykur úthreinsun glútamats frá glia og kemur í veg fyrir glialskaða (K hvatbera) o.fl., 2021).

Að lokum dró SGK1 hömlun úr glialsenescent merkjum eins og SA- -gal, lækkuðu genum tengdum SASP, minnkuðu öldrunarpróteinmagn, minnkaði framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegunda og lækkuðu oxunargenin (Kwon o.fl., 2021). Mikilvægt er að dópamínvirkar taugafrumur í músamiðheila sem oftjáðu manna-synúkleín voru ræktaðar í sameiningu með miðheilastrómum frá músum og músum.

Þessar ræktanir voru meðhöndlaðar með PFFs. Ræktunarmeðferð með GSK-650394 eða SGK1 niðurfellingu í glia minnkað -synuclein meinafræði í taugafrumum, þar með talið -synuclein taugafrumu-til-taugaflutning, að því tilskildu að þær væru samræktaðar með kvið miðheila glia (Kwon et. al., 2021). Ennfremur verndaði SGK1 hömlun í miðheilastrófum í kviðlægum músum og örglíum sem voru ræktaðar í samrækt með miðheilaindópamínvirkum taugafrumum músa taugafrumunum gegn eitrunaráhrifum frá H2O2.

Að lokum, SGK1 erfðaþöggun eða GSK650394-miðluð hömlun í MPTP músamódelinu af PD sem var vernduð gegn hegðunarbrestum, dópamínvirkum taugatapi í miðheila og bældi SNpc bólgu og öldrun (Kwon o.fl., 2021). B-frumu eitilæxli-auka large (Bcl-xL) er meðlimur Bcl-2próteinfjölskyldunnar og býr í hvatberahimnum. Bcl-xL hefur and-apoptotic eiginleika sem miðlað er með hömlun þess á losun hvatbera cýtókróm c (D'Aguanno og Del Bufalo, 2020).

Ennfremur hefur Bcl-xL einnig öldrunareiginleika. Til dæmis er tilgáta sett fram að skemmdar frumur, sem annars eru ætlaðar til apoptosis, geti í staðinn orðið öldruð vegna oftjáningar Bcl-xL (Mas-Bargues o.fl., 2021). Bcl-xL eykur einnig umbrot hvatbera og eykur skilvirkni ATP nýmyndunar, sem bæði eru nauðsynleg til að styðja við efnaskiptalega aukna SASP framleiðslu öldrunarfrumna (Herranz og Gil, 2018; Mas-Bargues o.fl., 2021).

Í heilasýnum eftir slátrun frá PD sjúklingum var sýnt fram á að Bcl-xL tjáning í mesencephalon dópamínvirkum taugum var nærri tvöfalt hærri en í samanburðarhópnum (Hartmannet al., 2002). Athyglisvert er að Bcl-xL er líklega þátttakandi í sporadískri PD í gegnum öldrun og and-Parkin virkni. Við eðlilegar aðstæður vinnur PINK1 próteinið með próteininu Parkin til að flytjast yfir í skautaða hvatbera og framkalla hvatbera. Hins vegar er stökkbreytt E3 ubiquitin ligasi Parkin og sjúkleg líforka í hvatberum tengd við sjálfvirka víkjandi ættgenga PD (Dawson og Dawson, 2010). Sýnt hefur verið fram á að Bcl-xL hamlar getu PINK1 og Parkin til að örva hvatvef (Mas-20 et al., 20. ).

Trufluð hvatvef í miðheila er grunnmeinafræðilegur eiginleiki sem er algengur bæði hjá PS sjúklingum og PD dýralíkönum (Liuet al., 2019). Þess vegna virðist líklegt að Bcl-xL hemlar, eins og A1331852 og A1155463, gætu verið áhrifarík lækningalyf við PD með því að stuðla að hvatvef (Zhu o.fl., 2017). Sambandið milli PD meinafræði og Bcl-xL er flókið. Eins og frumuöldrun, virðist Bcl-xL hafa getu í PD fyrir taugavernd, auk þess að versna meinafræði.

Til dæmis voru SH-SY5Y frumur transsýktar með adopamine transporter ónæmar fyrir MPP+ þegar þær voru meðhöndlaðar með Bcl-xL (Dietz o.fl., 2008). SH-SY5Y frumur sem oftjáðu Bcl-xL voru einnig ónæmar fyrir 6-hýdroxýdópamíni af völdum dauða (Jordánet al., 2004). Að auki, SH-SY5Y frumur oftjáa Bcl-xL varðveitt gangverki hvatbera í gegnum andoxunarálagskerfi þegar LRRK2 var lyfjafræðilega hindrað af GSK2578215A (Saez-Atienzar o.fl., 2016). Ennfremur var sýnt fram á að Bcl-xLtreatment væri taugaverndandi í MPTP músalíkani PD (Dietz o.fl., 2008).

Að lokum er Bcl-xL nauðsynlegt fyrir myndun taugamóta í miðtaugakerfi, gangverki taugamótahimnu og útvöxt taugafruma, sem allir truflast við taugahrörnun (Li o.fl., 2008, 2013; Park o.fl., 2015). Þótt þessar niðurstöður hafi aðeins verið sýndar. í frumuræktun og ófullkomnum músalíkönum af PD vekja þau hik við að sækjast eftir senolytic Bcl-xL mótlyf sem meðferðarleið.

Þrátt fyrir hugsanlegt tvíþætt hlutverk Bcl-xL í PD, er kannski hægt að flokka mismunandi áhrif og nýta þau. Hægt er að kljúfa Bcl-xL próteinið í N-enda þess með kaspasaháðum aðferðum til að framleiða 1N-Bcl-xL brot. Bcl-xL sundrun eykst við taugaeiturverkanir af völdum glútamats, sem venjulega eiga sér stað í mörgum taugahrörnunarsjúkdómum, þar á meðal PD (Park og Jonas) ,2017; Iovino o.fl., 2020).

Uppsöfnun 1N-Bcl-xL brota veldur áverka á hvatbera, svo sem aukinni himnuleiðni og aukinni losun cýtókróm c, sem leiðir að lokum til taugafrumudauða (Park og Jonas, 2017). SenolyticABT-737 binst bæði Bcl-xL og 1N-Bcl-xL, kemur í veg fyrir að 1N-Bcl-xL skemmi hvatbera og kemur í veg fyrir að Bcl-xL myndi 1N-Bcl-xL brot (Park og Jonas, 2017).

Ennfremur hefur verið sýnt fram á að áhrif Bcl-xL senolytics eru styrktarháð. Til dæmis, hár styrkur ABT-737 (1 µM) og WEHI-539(5 µM) jók taugaeiturhrif frá glútamati, truflun á hvatberahimnugetu og minnkaði frumuþéttni ATP (Park o.fl., 2017) . Aftur á móti var lítill styrkur ABT-737 (10 ηM) og WEHI-539 (10 ηM) taugaverndandi gegn frumudauða af völdum glútamats með því að vernda hvatberahimnugetu og varðveita ATP tap (Park o.fl., 2017).

Saman virðast sönnunargögnin benda til þess að Bcl-xL gefi enn loforð sem markmið í meðferð gegn öldrunarsjúkdómum við PD, en taka þarf tillit til styrks Bcl-xL sértækra senolytics og Bcl-xL sundrunarmöguleika. Þar sem Bcl-xL-brot á sér stað sem svar við glútamattaugaeiturhrifum, gætu Bcl-xL-sértækar senolytics hafa meiri áhrif áður en sjúkdómur hefst. Aðferðir til að fjarlægja frumur gegn öldrunar- eða öldrunarfrumum virðast vera möguleg ný leið í lyfjafræðilegri meðferð fyrir PD-sjúklinga. Hins vegar, meirihluti sönnunargögn eru eins og er takmörkuð og bundin við frumu- og dýralíkön eins og lýst er í töflu 1. Reyndar eru meirihluti meðferðarrannsókna á senolytics forklínískar (Romashkan o.fl., 2021).

Hins vegar var fyrsta opna, einarma klíníska rannsóknin á senolytics hjá mönnum gefin út árið 2019 (Justice o.fl., 2019; Song o.fl., 2020). Þessi rannsókn sýndi að skammtímameðferð (3 vikna) á senolyticfrumum hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun með dasatiniband quercetin (D + Q) bætti einkenni og virkni (Justiceet al., 2019; Song o.fl., 2020). Síðan þá hefur D + Q einnig verið sýnt fram á að vera áhrifaríkt við að draga úr öldrunarfrumum með sykursýkisnýrnasjúkdóma (Hickson o.fl., 2019).

Hröð aukning hefur orðið á fjölda og umfangi klínískra rannsókna sem snúast um senolytics á síðasta ári (Kirkland og Tchkonia, 2020; Song o.fl., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Samhliða þessu hefur einnig orðið hröð aukning í lyfjafyrirtækjum og kapítalískar fjárfestingar einbeitt sér eingöngu að þróun senolytics undanfarin ár (Dolgin, 2020). Það eru fjórtán klínískar rannsóknir sem nú eru skráðar á ClinicalTrials.gov sem leiða af leit að "senolytic" í "annað" " leitarreit.

Fjórar tilraunir miða að slitgigt, fjórar beinast að því að draga úr COVID-19 og hinar miðast við röskun á lærleggshöftum, veikleika hjá fullorðnum sem lifðu af krabbamein í æsku, langvinnan nýrnasjúkdóm og að bæta beinagrind heilsu heilbrigðra eldri fullorðinna. Í ýmsum samsetningum og skömmtum eru senolytics D, Q og fisetin innifalin sem lyfjainngrip í öllum þessum klínísku rannsóknum. Ein af slitgigtarprófunum inniheldur fisetín og einnig blóðþrýstingslækkandi lyfið lósartan.

Önnur núverandi slitgigtarrannsókn inniheldur Q, fisetín og einnig glýsýrrhizin sem inngrip. Glycyrrhizin hefur bólgueyðandi og veirueyðandi eiginleika. Fyrri eða fyrirhugaðar klínískar rannsóknir með senolytic áherslur hafa notað notkun þeirra við meðhöndlun á viðbragðssjúkdómi í öndunarvegi af völdum ofoxunar, insúlínviðnáms, sykursýki, meðgöngueitrun, fitulifursjúkdóma, offitu, augnbotnshrörnun og langvinnan nýrnasjúkdóm af völdum sykursýki (Kirkland og Tchkonia, 2020; o.fl., 2020).

Af þessum fjórtán niðurstöðum eru aðeins tvær rannsóknir sem beinast að hrörnun: tilrauna- og fasa II rannsókn á SToMPAD rannsókninni (Senolytic Therapy to Modulate the Progressionof Alzheimer's Disease). Tilraunarannsóknin (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) beinist að notkun D + Q fyrir fimm sjúklinga með snemma stigs Alzheimerssjúkdóm á 12 vikum (Gonzales o.fl., 2022).

Stig II SToMPAD rannsóknin er nú að ráða og stefnir að því að taka til bæði sjúklinga með Alzheimerssjúkdóm og væga vitræna skerðingu (ClinicalTrials.gov auðkenni: NCT04685590). Það er alveg búist við því að árangursrík meðferð sem byggir á senolytic fyrir PD sjúklinga og fjölskyldur þeirra verði að veruleika í ekki of fjarlægri framtíð.

NIÐURSTAÐA

Parkinsonsveiki er algengasta hreyfiröskunin og næstalgengasta taugahrörnunarsjúkdómurinn. Hins vegar er flóknu meinafræðin ekki enn að fullu skilin né er lækning í boði. Rannsóknin á PD hefur að miklu leyti beinst að taugafrumum þar sem sjúkdómurinn einkennist af versnandi hrörnun. Rannsóknir á PD hafa einnig að mestu snúist um uppsafnað -synúkleín þar sem þau eru aðal sameindaeinkenni sjúkdómsins. Hins vegar eru taugafrumur stór hluti heilans og eru ábyrgir fyrir ótal mikilvægum aðgerðum í miðtaugakerfi.

Hlutverk taugakvilla í taugahrörnunarsjúkdómum eru vanmetin. Að miða á senescent neuroglia í PD er spennandi möguleg meðferðarleið. Klínískar rannsóknir á öldrunarlyfjum hafa mjög nýlega byrjað að hefjast og lofa góðu.

HÖFUNDARFRAMLAG

Allir höfundar lögðu sitt af mörkum við ritun handritsins, hafa farið yfir handritið og samþykkt núverandi mynd þess. RLjóst yfir umfangi og framvindu handritsins, skrifaði lokauppkastið og gerði lokatölurnar.

FJÁRMÁLUN

Þessi vinna var styrkt af kennslu- og fagþróunarnefnd Austur Nazarene háskólans og af Pluripotent Diagnostics.

VIÐTAKNINGAR

Við viljum þakka öllum liðsmönnum PluripotentDiagnostics og líffræðideild Eastern Nazarene College fyrir inntak þeirra og frjóar samtöl. Við viljum líka þakka Pluripotent Diagnostics Scientific Advisory Board fyrir fræðilegt framlag þeirra og áframhaldandi stuðning.

HEIMILDIR

1.Abate, M., Festa, A., Falco, M., Lombardi, A., Luce, A., Grimaldi, A., o.fl. (2020). Hvatberar sem leikstjórnendur apoptosis, autophagy og senescence. Semin.Cell Dev. Biol. 98, 139–153. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.Acosta-Martínez, M. (2020). Mótun örverusvæða með estrógenviðtökum: mikilvægi fyrir kynsértæk taugabólguviðbrögð við heilaskaða og sjúkdóma. J. Pharmacol. Exp. Meðferðaraðili. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

3.Angelova, DM, og Brown, DR (2019). Microglia og öldrunarheilinn: Erfðabreytt örgljáa lykillinn að taugahrörnun? J. Neurochem. 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.Arrasate, M. og Finkbeiner, S. (2012). Próteinsamstæður í Huntingtonsveiki.Exp. Neurol. 238, 1–11. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5.Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, I., Paulus, A., Yang, Y., Swanberg, M., Deierborg, T., o.fl. (2018). Microglia í taugasjúkdómum: vegakort að heilasjúkdómsháðri bólguviðbrögðum. Framan. Cell. Neurosci. 12:1–17. doi: 10.3389/fncel.2018.00488

6. Baker, DJ, og Petersen, RC (2018). Frumuöldrun í heilaöldrun og taugahrörnunarsjúkdómum: sönnunargögn og sjónarmið. J. Clin. Rannsaka. 128,1208–1216. doi: 10.1172/JCI95145

7.Bakshi, R., Logan, R. og Schwarzschild, MA (2015). "Púrín í Parkinsons: Adenosine A2A viðtaka og úrat sem markmið fyrir taugavernd," í TheAdenosinergic System: A Non-Dopaminergic Target in Parkinsons Disease, edsM. Morelli, N. Simola og J. Wardas (Berlín: Springer), doi: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8.Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., og Romero-Ramos, M. (2012).Langtíma skautun microglia á -synuclein oftjáningu innnonhuman prímata. Taugavísindi 208, 85–96. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com