Neuroglial Senescence, -Synnucleinopathy, og lækningalegir möguleikar senolytics í Parkinsons sjúkdómi Part 2

Astrocytic -Synnucleinopathy í Parkinsons sjúkdómi

Stjörnufrumur eru algengasta frumugerðin í miðtaugakerfi, sem er áætlað 20–40% af heila spendýra og eru um það bil fimm sinnum algengari en taugafrumur (Khakh og Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero o.fl., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020) .

Stjörnufrumur eru frumur sem gegna mikilvægu hlutverki í heilanum. Þeir eru nátengdir taugafrumum til að mynda hið fræga "glial net" og taka þátt í ýmsum aðgerðum heilans. Á undanförnum árum hafa margar rannsóknir sýnt að stjarnfrumur eru nátengdar minni og hafa áhrif á ýmsa hegðun og hugsunarhátt í lífi okkar.

Í fyrsta lagi auðvelda stjarnfrumur samskipti milli taugafrumna. Taugafrumur senda upplýsingar í gegnum taugamót og taugamótabygging stjarfruma og taugafrumna er mjög náin. Fyrir vikið auka þeir samskipti milli taugafrumna og hjálpa okkur að vinna betur úr upplýsingum og minni.

Í öðru lagi geta stjarnfrumur fjarlægt efnaskiptaúrgangsefni sem myndast við taugavirkni. Virkni taugafrumna framleiðir mikið magn úrgangsefna eins og mjólkursýru og ammoníak. Ef ekki er hægt að fjarlægja þennan úrgang í tæka tíð mun hann safnast fyrir í heilanum, sem hefur áhrif á eðlilega virkni taugafrumna og leiðir til minnkunar. Stjörnufrumur geta fjarlægt úrgang og hjálpað okkur að viðhalda góðu minni.

Að auki geta stjarnfrumur einnig framleitt taugakerfisþætti, svo sem BDNF. Þessir þættir geta stuðlað að tengingum milli taugafrumna og aukið minni. Rannsóknir hafa sýnt að BDNF sem stjörnufrumur seyta er nátengt minni og námi og þau geta stuðlað að útbreiðslu taugafrumna og myndun taugamóta.

Í stuttu máli eru stjörnufrumur órjúfanlega tengdar minni. Þeir geta stuðlað að samskiptum milli taugafrumna, fjarlægt efnaskiptaúrgang og framleitt taugakerfisþætti, sem hjálpa okkur að viðhalda góðu minni og námsgetu. Þess vegna ættum við að einbeita okkur að því að vernda heilsu heilafrumna og viðhalda jákvæðum lífsstíl svo heilinn geti starfað heilbrigt og hamingjusamur. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega, vegna þess að Cistanche deserticola hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þar með heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche deserticola einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þannig aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, nám og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir þróun vitsmunalegrar truflunar og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Yfir tuttugu mismunandi uppbyggingar- og hagnýtar undirhópar stjarnfruma eru til í miðtaugakerfi fullorðinna manna (Miller, 2018; Verkhratsky og Nedergaard, 2018). Þrátt fyrir misleitni þeirra, er það meginhlutverk stjarnfrumugreiningar að veita taugafrumum stuðning og hjálpa til við að tryggja ahomeostatic umhverfi í heilanum. Í því skyni gegna stjarnfrumur margar aðgerðir.

Til dæmis stuðla þær að viðhaldi BBB, stuðla að eðlilegri taugamótastarfsemi, seyta frumufrumu sameindir, móta örumhverfi þeirra eftir þörfum og taka þátt í stjórnun taugamyndunar, seytingar lípópróteins og blóðflæðis í heila (Ding o.fl., 2021). Að auki, í tilrauna múslíkönum með annaðhvort niðurfellda eða óvirka örfrumna, urðu stjarnfrumur virkjaðir og átfrumur til að hjálpa til við að bæta upp fyrir tapið á örfrumum (Konishi o.fl., 2020). Jafnvel í hvarfgjörnu ástandi, sýna stjarnfrumur virka breytileika.

Frá hvíld (A0) geta stjarnfrumur farið inn í eitt af tvískautuðum gerðum virkjunar byggt á tjáningarsniði gena þeirra sem svar við áreiti: A1 eða A2. Í stórum dráttum er A1 taugaeitur og A2 er taugaverndandi (Zamanian o.fl., 2012; Liddelow og Barres, 2017; Ding o.fl., 2021). Astrocytes og microglia deila nánu sambandi varðandi hvarfvirkni og átfrumna. Einfaldlega sagt, hvarfgjörn örverur gefa tilefni til hvarfgefna stjörnufruma (Liddelow o.fl., 2017).

Reyndar eru frumukíninIl-1, TNF- og C1q, sem losna úr hvarfgjörnu M1microglia við langvarandi taugahrörnunarsjúkdóma, bæði nauðsynleg og nægjanleg til að framleiða A1 svipgerð inastrocytes (Liddelow o.fl., 2017). Að hindra getu microgliato til að virkja A1 stjarnfrumur hjálpar til við að varðveita lífvænleika dópamínvirkra tauga in vivo (Hinkle o.fl., 2019).

A1 hvarfgjörn stjarnfrumur stuðla að PD meinafræði með því að seyta fjölda taugaeitrandi og bólgueyðandi þátta sem hamla taugamyndun og stuðla að dópamínvirkum taugadauða (Liddelow og Barres, 2017).

Aftur á móti, sem svar við áverka eða blóðþurrðaráverka á miðtaugakerfi, örva M2 microglia erfðafræðilega upp- og niðurstýringu stjarnfruma til að beita taugaverndandi A2 svipgerð (Hernández o.fl., 2021). A2 stjarnfrumur verða hvarfgjarnir til að bregðast við IL-1, IL-6, IL-6 og kjarnaþætti IA (NFIA) sem og þöggun miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu o.fl. ., 2019).

A1 stjarnfrumu svipgerð hefur sést í ræktunarfrumum sem meðhöndlaðir hafa verið með -synuclein söfnun (Lee o.fl., 2010; Troncoso-Escudero o.fl., 2018). Ennfremur taka ræktunarfrumur auðveldlega upp seytt -synuclein-samstæður beint frá nálægum samræktuðum taugafrumum til að tileinka sér A1 svipgerð (Lee o.fl., 2010).

Taugaseytt -synuclein binst toll-like viðtökum (TLR) stjarnfrumna og stuðlar að aukinni taugabólgusvörun með virkjaðri TLR merkingu (Lee o.fl., 2010; Fellner o.fl., 2013; Rannikko o.fl., 2015; Booth o.fl. , 2017; Verkhratsky og Nedergaard, 2018).

Bein tengsl á milli -synuclein safnefna og hvarfgjarnra A1astrocyta hefur einnig sést in vivo, í gegnum erfðabreytt músamódel sem tjáði manna -synuclein (Lee o.fl., 2010). Að auki, við eftir mortem, PD sjúklinga heila, hefur innifalið synuclein sameindir fundist. í stjarnfrumum sem og innerfum (Wakabayashi o.fl., 2000; Hishikawa o.fl., 2001; Braaket al., 2007; Booth o.fl., 2017).

Þegar stökkbreytt -synuclein er sértækt tjáð í stjörnufrumum músa, þróa stjörnufrumur A1 svipgerðina, taugabólga eykst, örgljáa verða virkjuð og mýs fá lömun (Gu o.fl., 2010).

Þrátt fyrir skaðleg áhrif hvarfgjarnra stjarnfrumna af völdum -synúkleins, stuðla stjarnfrumur einnig að niðurbroti og brottnám stökkbreytts -synúkleins og eru skilvirkari í því en taugafrumur (Tsunemi o.fl., 2020).

INPARKINSON Sjúkdómur með frumum í heila

Kynning á frumuöldrun

Þrjár örlög bíða á endanum mjög aldnar eða skemmdar frumur: öldrun, frumudauði eða sjálfsát (Vicencio o.fl., 2008). Sjálfsát (sjálfsát) er að mestu leyti samhverf kerfisbundin eyðilegging á gömlum eða skemmdum frumuhlutum, sem gerir kleift að endurvinna frumu. efni. Hins vegar styðja nýlegar vísbendingar einnig þá skoðun að sjálfsát gegni mikilvægu hlutverki í frumudauða spendýra (Jung o.fl.,2020).

Apoptosis (sjálfsdrep) er formfræðilega einstakur, erfðafræðilega forritaður frumudauði. Það hefur mikilvæg hlutverk í þróun, öldrun og rýrnun, til að viðhalda viðeigandi frumustigi (Elmore, 2007). Það hefur einnig mörg mikilvæg hlutverk í starfsemi ónæmiskerfisins (Nagata og Tanaka, 2017).

Frumur geta einnig farið í öldrunarástand (stöðugt frumuhringsstopp) sem samstöðuviðbrögð við ýmsum streituvaldum til að draga úr fjölgun skemmdra frumna og koma í veg fyrir æxlisbreytingar (Kritsilis o.fl., 2018).

Öldrunarfrumur eru efnafræðilega virkar, stöðugar og lífvænlegar, ólíkt frumum sem ætlaðar eru til dauða og endurvinnslu. Klassíski skilningurinn er sá að aðeins mítótískt virkar frumur í jaðri geta farið í öldrun með því að verða handteknar í G1 fasanum, ólíkt kyrrstæðum frumum sem handtaka í G0 (Di Leonardo o.fl., 1994; Vicencio o.fl., 2008).

Hins vegar eru frumur eftir mítósu í miðtaugakerfinu nú viðurkenndar sem geta gengist undir öldrun (Baker og Petersen, 2018). Nokkrar vísbendingar eru um víxlræðu og sameiginlegar reglubundnar leiðir milli þessara þriggja örlaga frumna, en það er margt sem er ekki skilið um tengsl þeirra hvert við annað (Abate o.fl., 2020).

Einnig eru nokkrar umræður um þessar mundir um stöðu glia og taugafrumna í miðtaugakerfi eftir mítósu. Kynlífsfrumur safnast upp við öldrun, bæði vegna aukins framleiðsluhraða og minni úthreinsunarhraða (Karin og Alon, 2021).Þrátt fyrir að uppsöfnun öldrunarfrumna tengist hækkandi aldri er hún ekki háð aldri. Öldrun er kraftmikið og samhengissértækt ástand sem felur í sér margar lífefnafræðilegar leiðir, eins og p53/p21WAF1/CIP1 og p16INK4A/pRB æxlisbælingarferlar (McConnell o.fl. ,1998; Kumari og Jat, 2021).

Öldrunarfrumur sem myndast til að bregðast við streitu á fyrri stigum lífs, eins og frá krabbameinsgenavirkjun, bólgu eða DNA skemmdum, stuðla að verndandi aðgerðum eins og æxlisbælingu, sársheilun, koma í veg fyrir útbreiðslu vefjaskemmda og fósturvísismyndun (Storer og Keyes, 2014; Ovadya og Krizhanovsky, 2018).

Í ástandi sem er ekki meinafræðilegt, laða öldrunarfrumur að ónæmiskerfið og hreinsast (Langhi Prata o.fl., 2018). Það er lífeðlisfræðilegur þröskuldur þar sem öldrunarfrumur trufla úthreinsun þeirra, lýst með nýlega fyrirhuguðum "ónæmisþröskuldskenningu um öldrunarfrumubyrði" (Tchkonia) o.fl., 2021).

Samkvæmt þessari kenningu, þegar mettun öldrunarfrumna hefur farið yfir þröskuldinn fyrir gnægð frumna, fer útbreiðsla frumuöldrunar meiri en getu ónæmiskerfisins til að hreinsa þær og frumuöldrun verður „sjálfmagnandi“ og stuðlar að aldurstengdum sjúkdómum (Tchkonia o.fl., 2021) .

Aldurstengd eðli uppsöfnunar öldrunarfrumna og þröskuldskenningin um öldrunarfrumubyrði gera það að skýru dæmi um þróunarmótandi pleiotropy (Mitteldorf, 2019).

Öldrunarfrumur hafa einkennandi svipgerðir sem einkennast af óafturkræfu og varanlegu frumuhringsstoppi, SASP, truflun á eðlilegu formi og virkni hvatbera, efnaskiptabreytingum, erfðafræðilegum DNA skemmdum, telomere sliti, breyttri erfðafræði, skertum viðgerðaraðferðum DNA, breyttri próteostasi, aukinni hvarfgjörnum súrefnistegundum (ROS) ) framleiðslu og aukið ROS-miðlað tjón (Martínez-Cué og Rueda, 2020).

Svipgerðarbreytingarnar sem öldrunarfrumur gangast undir gera frumunni kleift að hafa áhrif á nánasta umhverfi sitt í gegnum SASP ásamt því að tryggja stöðvun frumuhringsins (Birch og Gil, 2020). Ofseytandi svipgerð SASP er lykileinkenni öldrunarfrumna.

Samsetning SASP inniheldur bólgueyðandi frumudrep eins og IL-6 og IL-8ásamt insúlínlíkum vaxtarþáttum IGFBP3, IGFBP4 og IGFB7, sem hafa forvarnar- og æxlisbælandi eiginleika (Özcan o.fl. ., 2016; Soto-Gamez og Demaria, 2017). Auk cýtókína og vaxtarþátta inniheldur SASP einnig chemokines, matrix-metalloproteinasa og marga aðra innihaldsefni (Cuollo o.fl., 2020).

Nákvæm samsetning SASP er kraftmikil og ólík eftir tegund öldrunarfrumu, drifkrafti öldrunar og frumusamhengi (Coppé o.fl., 2011; Maciel-Barón o.fl., 2016; Birch og Gil, 2020).

Seytingarsvipgerð sem tengist öldrun vinnur að því að styrkja frumuöldrun uppruna síns með sjálfsþroskaferlinu ásamt því að dreifa öldrun til óæskilegra nágrannafruma með öldrun (Hoare og Narita, 2013; Borodkina o.fl., 2018). SASP er hægt að virkja á ýmsa vegu, en því hefur verið haldið fram að DNA skemmdir séu aðal drifkrafturinn í andstreymi (Kumari og Jat, 2021).

NF-κBand JAK2/STAT1 leiðirnar eru helstu eftirlitsaðilar SASP (Gao o.fl., 2021).

Þess vegna er SASP tjáning undir áhrifum af brautum sem móta NF-KB og JAK2/STAT1 brautirnar, svo sem spendýramarkmið rapamycin (mTOR) brautar, mítógenvirkjaður prótein kínasa (MAPK) boð, fosfóínósítíð 3 kínasa (PI3K) brautina, DNA skaðasvörun (DDR) og GATA4/p62-miðluð sjálfsáhrif (SotoGamez og Demaria, 2017; Birch og Gil, 2020).

Öldrunarárgangur í Parkinsonsveiki

Senescent microglia er frábrugðið virkjaðri microglia. Microglia gangast undir ekki meinafræðilegar breytingar sem tengjast háum aldri sem koma þeim í öldrunarástand, stundum samheiti nefnt dystrophy, þó að rýrnun vísi venjulega aðeins til formfræðilegra breytinga á öldruðum örverum (Streit o.fl., 2004, 2009, 2014; Angelova og Brown, 2019 ; Shahidehpouret al., 2021).

Stórkostleg formfræðileg röskun á senescent microglia sést ekki í heila músa en sést hjá mönnum (Streit o.fl., 2014).

Aldraðir örverur eru undirgreindar aldurstengdar formgerðar-, virkni- og dreifingarbreytingar (Streit o.fl., 2014; Shaerzadeh o.fl., 2020; Braweket al., 2021). Sem dæmi má nefna að öldrunarsmágrýtur upplifa bólgna kúlulaga sóma, sundrað og perlulaga umfrymi, og minnkað útbreiðslu (mjög stytt ferli, fækkun ferla og fækkun á greinum á hverju ferli) (Shaerzadeh o.fl., 2020; Brawek o.fl. .,2021).

Aldraðir örverur upplifa einnig breytingu á jafnri dreifingu sem leiðir til aukinnar staðsetningarsérþéttni (Sikora o.fl., 2021).

Heildarfjöldinn eykst einnig með aldrinum, þó að það virðist umdeilanlegt (Kodama og Gan, 2019;Ritzel o.fl., 2019; Sikora o.fl., 2021). Aðgerðalega líkjast öldruðum örverum vægu virkjunarástandi (Lopes o.fl., 2008; Streit). o.fl., 2014; Rodriguez o.fl., 2015).

Til dæmis er aukið hlutfall senescent microglia í öldruðum heila sem upplifir sjálfkrafa Ca2+tímabundin tíðni samanborið við miðaldra eða unga heila í músum (Del Moral o.fl., 2019).

Taugahrörnunarmóðgun kallar enn fram tilraun aldraðra örvera til að auka virkjunarstig þeirra í upphafi. Til dæmis, öldruð múslíkön af Alzheimerssjúkdómi upplifa meira magn af innanfrumuCa2+ skammvinnum í öldruðum örverum en það sem sést vegna öldrunar eingöngu (Brawek o.fl., 2014).

Að auki hafa öldrunarmikróglir minni flutningshraða til slasaðra svæða og minni hraða ferli hreyfingar í átt að meiðslum (Wong, 2013; Brawek o.fl., 2021). Ennfremur hafa aldraðar mýs skerta átfrumnagetu átfrumna (Ritzel o.fl., 2019). Þar sem hlutfall aldraðra mýkja safnast upp með aldri eða aldurstengdum sjúkdómum, eru þær að lokum fleiri en heilbrigðar örverur og framleiða aukna taugabólguviðbrögð við meiðslum, samanborið við unga heila (Sugama) o.fl., 2003; Wasserman og Schlichter, 2008; Luo o.fl., 2010).

Saman styðja þessar athuganir hugmyndina um skerta virkni öldrunarsýkla í öldruðum heila. Þegar heilinn eldist finnur hann fyrir langvarandi lág-stigi oxunarálagi og bólgu í kjölfarið (Streit o.fl., 2014).

Öldrun knýr skiptingu frá taugaverndandi örveru yfir í senescent microglia, auk aukinnar styrks senescent microglia í SNpc (Angelova og Brown, 2019). Sem hluti af aldurstengdu bólguumhverfi miðtaugakerfisins seyta senescentmicroglia krónískt bólgueyðandi frumudrep eins og IL-6, IL-8, IL-1 og TNF- (Sierra o.fl., 2007; Wong, 2013; Sikora o.fl., 2021).

Þeir losa einnig minna magn bólgueyðandi frumuefna og aukið magn ROS, sem eru háð Nox-2 (Angelova og Brown, 2019; Genget al., 2020).

Bólgueyðandi seyting senescent microglia er í ætt við bólgueyðandi seyti virkjuðra örvera. Hins vegar, í samræmi við öldrunarástand, hafa senescent microglia einnig erfðafræðilega og hvatbera DNA skemmdir sem og telómera styttingu (Costa o.fl., 2021; Hsiao o.fl., 2021).

Öldrunarmíkróglíur hafa einnig uppstýrða tjáningu á öldrunarmerkjum eins og Bcl-2, öldrunartengdum galaktósíðasa (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscin og H2AX[pS139] (Ritzel o.fl., 2019) ).Svörun öldrunar við meiðslum er seinkuð og langvarandi, sem hjálpar til við að móta langvarandi og hægt versnandi eðli PD (Luo o.fl., 2010; Damani o.fl., 2011).

Mikilvægi aldraðs miðtaugakerfis með öldruðum míkrógljáa í PD meinafræði er sýnt greinilega í múslíkönum. Til dæmis minnkaði lítill skammtur af skordýraeitrinu rótenóni fjölda SNpc dópamínvirkra taugafrumna um allt að 30% hjá gömlum rottum en var góðkynja þegar það var gefið ungum rottum (Phinney o.fl., 2006).

Að sama skapi upplifðu gamlar mýs með aldurstengda öldrunarsmáglóa verulega alvarlegri lækkun á styrk dópamínvirkra tauga sem svar við MPTP inndælingum en nýburamýs (Sawada o.fl., 2007). Þrátt fyrir gildi eiturefnalíkana í rannsóknum á PD er tekið fram að það eru nokkrar takmarkanir á notagildi þeirra (Harms o.fl., 2021).

Parkinsonsveiki hefur verið faraldsfræðilega tengdur við útsetningu fyrir járni (Angelova og Brown, 2019). Greining á SNpc vefjum frá PD sjúklingum eftir slátrun leiðir einnig í ljós hækkaða járnstyrk samanborið við samanburðarhópa (Angelova og Brown, 2019).

Þrátt fyrir að vera ekki aðal frumugerðin til að geyma járn í heilanum, hafa öldrunarsmáglóar aukið magn ferritíns, sem eykur innri útsetningu þeirra fyrir járntengdri oxunarálagi (Lopes o.fl., 2008; Angelova og Brown, 2019; Galaris o.fl., 2019).

Oxunarálag í örveru, hvort sem það er vegna hækkaðs járnmagns eða niðurbrots hrörnunartauga sem innihalda járnríkt taugamelanín, hvetur öldrunarmikroglial til að seyta bólgueyðandi þáttum. Þess vegna, auk öldrunar og taugakvilla, stuðlar járn innanfrumu að senescent secretome. Það er formfræðilegur og lífeðlisfræðilegur munur á milli karlkyns og kvenkyns microglia.

Kynbundinn munur á örverum samsvarar kynjamun á PD áhættu. Menn hafa á milli 1,5× og 2× áhættu á að fá PD en konur (Wooten o.fl., 2004; Cerri o.fl., 2019). Ennfremur eru estrógen taugaverndandi gegn PD (Lee o.fl., 2019).

Talið er að kynjamunur í örverum sé afleiðing af estrógen-frumun (Cerri o.fl., 2019). Til dæmis eru vísbendingar um að kvenkyns 6-OHDA músarlíkanið af PD hefur hærra magn af estrógenum en karldýr, sem hvetur til þess að virkjaðar örverur þeirra skautast í átt að taugaverndandi M2 svipgerð en karlkyns ríkjandi bólgueyðandi M1 svipgerð (Siani o.fl. ., 2017).

Kynjamunur á bólgusvörun heila, hættu á PD og lífeðlisfræði örvera vegna estrógenvirkni hefur einnig verið staðfest hjá mönnum (Hanamsagar o.fl., 2017; Villa o.fl., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Stjörnufrumuöldrun í Parkinsonsveiki

Öldrunarár og hvarfgirni eru aðgreind örlög stjarnfrumu, en samt deila þau nokkrum sameiginlegum eiginleikum. Nýleg umritunarrannsókn leiddi í ljós fjölbreytt úrval af öldrunartengdum merkjum sem hafa verið stjórnað í öldruðum stjarnfrumum eins og SA- -gal, IL6, IL8, IL1A,IL1B, CDKN1A, p53/p21WAF1 og p16INK4A/pRB ferilunum, CCNP5,1, IGF5ND1, I. og IGFBP2 (Simmnacher o.fl., 2020).

Stjörnufrumur á öldrunarstigi upplifa einnig uppstýringu á próteinum með mikilli hreyfanleika hóps B (HMGB), aukinni framleiðslu á vimentíni og glial fibrillary acidic próteini (GFAP), auk minni tjáningar taugakerfisþátta og nuclearlamina protein laminB1 (Han o.fl., 2020). Sumum af uppstýrðu bólgumerkjagenunum er deilt á milli hvarfgefna og öldrunar stjarnfruma.

Til dæmis upplifa stjarnfrumur í báðum ríkjum uppstýrð bólgueyðandi frumudrep, kemókín, próteasa og vaxtarþætti (Maciel-Barón o.fl., 2016; Cohen og Torres, 2019; Simmnacher o.fl., 2020). Formgerð aldraðra stjarnfruma breytist í að fletjast út og stækka og hafa leysisóm (Bitto o.fl., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Eðlileg öldrun leiðir til þátta sem framkalla stjarnfrumuöldrun eins og skemmd DNA og styttri telómera (Bhatet al., 2012; Kang o.fl., 2015). Uppsöfnun aldraðra stjarnfruma kemur einnig fram í taugahrörnunarsjúkdómum (Limbad o.fl., 2020). Í samanburði við viðmiðunarvef sýndi SNpc-vefurinn frá fimm PD-sjúklingum eftir slátrun mikla aukningu á magni p16INK4 og SASP-þáttanna MMP-3, IL-6, IL1 og IL-8, auk minnkað kjarnamagn lamin B1 (Freund o.fl., 2012; Chinta o.fl., 2018).

Athyglisvert er að lækkandi styrkur kjarnalamíns B1 sást aðeins í stjörnufrumum, en styrkur kjarnalags B1 hélst óbreytt í nálægum vefjum stjörnufruma á milli PD SNpc og viðmiðunarvefsins (Chinta o.fl., 2018).

Þessar niðurstöður benda til þess að stjarfrumur hafi einstaklega aukið næmni fyrir að verða öldruð í PD. Ennfremur hafa margar rannsóknir sýnt að stjarnfrumur í ræktun manna og nagdýra eru næmari fyrir öldrun af völdum eiturefna en trefjafrumur (Bitto o.fl., 2010; Chinta o.fl.), 2018. .

Hins vegar sýndi ein rannsókn að taugafrumur í langtímaræktun á frumum í heilaberki rottu urðu öldruð áður en taugafrumur gerðu það (Moreno-blas o.fl., 2019). Talið er að þessi afbrigðileg niðurstaða hafi verið vegna óvirkrar aldurstengdrar sjálfsáts (Morenoblas o.fl., 2019).

Stjörnufrumur hafa einnig minnkað tjáningu glútamatflutninga og stuðlar því að eiturverkunum á glútamat og síðar dauða nærliggjandi taugafrumna (Limbad o.fl., 2020). Paraquat hefur verið mikið notað eitrað illgresiseyðir og hefur efnafræðilega uppbyggingu svipað og dópamínvirka taugaeitrið MPTP (Wang et al. al., 2017).

Deilt er um hvort langvarandi útsetning fyrir paraquat í starfi sé orsök fyrir PD hjá mönnum. Þrátt fyrir að tengslin milli paraquats og PD hjá mönnum hafi virst sterk í fortíðinni, þá telur núverandi sjónarmið að fylgnin sé veik (Weed, 2021). Burtséð frá því hefur paraquat verið notað með góðum árangri fyrir dýralíkön af PD, sem endurtekur mikilvæg einkenni sjúkdómsins eins og aukið -synuclein magn og -synuclein samsöfnun í SNpc taugafrumum, sem leiðir til taps á dópamínvirkum taugafrumum og hreyfiskerðingu (Cristóvão o.fl., 2020).

HiPSC sem hafa verið aðgreind í stjarnfrumur og verða fyrir paraquat hætta að fjölga sér og hafa aukið magn SA- -gal, p16INK4a og IL6, sem gefur til kynna öldrunarástand (Chinta o.fl., 2018). Stjörnufrumur sem eru afleiddar af hiPSC voru einnig með aukinn fjölda 53BP1 brennipunkta vegna uppstýringar á DNA skemmdamerkjum, sem örvar SASP tjáningu (Chinta o.fl., 2018).

Önnur umhverfiseitruð efni sem hafa verið tengd PD, eins og skordýraeitrið rótenón og 2,3,7,8-tetraklórdíbensópdíoxín (TCDD), hefur einnig verið sýnt fram á að valda ótímabæra öldrun í stjarnfrumum manna á skammtaháðan hátt( Wan o.fl., 2014; González-Barbosa o.fl., 2017; Simmnacheret al., 2020).

Oxunarálagið og síðari bólga í tengslum við taugahrörnunarsjúkdóma, framfarir sem ekki eru meinafræðilegar og útsetning fyrir eiturefnum í umhverfinu ýtir undir aukið magn stjörnufruma í öldrunarstigi (Bitto o.fl., 2010; Si o.fl., 2021).

Til dæmis hefur hormónið angíótensín II átt þátt í að framleiða innanfrumu sindurefna, auka oxunarálag, stuðla að truflun á starfsemi hvatbera og flýta fyrir bólgu sem tengist öldrun (Benigni o.fl., 2010).

Angíótensín II hefur einnig verið sýnt fram á að valda senescencein ræktuðum stjarnfrumur manna á styrkleikaháðan hátt með því að framleiða súperoxíð oxunarálag (Liu o.fl., 2011). Umskrift stjarnfruma fósturs manna sem hafa verið öldruð vegna tímabundinnar oxunarálags hefur verið einkennt.

Það kom ekki á óvart að genum sem tengdust taugaþroska og aðgreiningu var stjórnað niður sem og sumum genum sem tengdust áverkasvörun, en bólgueyðandi genum var stýrt upp (Crowe o.fl., 2016).

VIRKLUN Á MILLI -SYNUCLEINOPATHY OG NEUROGLIAL SENESCENCE INPARKINSON SJÚKDI

Sjálfmagnandi og vítahringur

Lífeðlisfræðileg tengsl milli öldrunar taugakvilla og þróun taugakvilla í taugafrumum eru oxunarálag og bólgufall.

Heilinn er mjög efnafræðilega virkt líffæri og eyðir um 20% af grunnsúrefninu í mönnum (Cobley o.fl., 2018). Ríki af sindurefnum eru til staðar í heilanum og eru nauðsynleg fyrir viðkvæmar enduroxunarmerkingar sem eru mikilvægar fyrir marga starfsemi miðtaugakerfisins (Cobley o.fl., 2018; Franco og Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Hins vegar, þegar oxunarjafnvægið stuðlar að frumustreitu, verður frumuskemmdir.

Samkvæmt sindurefnakenningunni um öldrun er afleiðing loftháðra efnaskipta yfir líftímann oxunarskemmdir sem leiða til öldrunarferlisins (Harman, 1956). Sýnt hefur verið fram á að oxunarálag miðtaugakerfis veldur öldrun taugakerfis.

Sérstök oxunaráhrif álagsáhrifa onneuroglia sem leiða til öldrunarástands eru ma formfræðilegar breytingar, truflun á starfsemi hvatbera, breytt frumuboð, breytt frumuefnaskipti, skemmd DNA, styttar telómerar, breytt litningabygging, breytt próteinmyndun og skert DDR (Correia-Melo1 og 5 Vasleii; al., 2019; Martínez-Cué og Rueda, 2020).

Bólgueyðandi SASP af öldruðum stjarnfrumum og örverum stuðla að lágstigs langvinnri bólgu sem tengist miðtaugakerfi (Norden og Godbout, 2013; Streit o.fl., 2014; vonBernhardi o.fl., 2015; Martínez-Cué og Rueda, 2013). . Bólga í miðtaugakerfi stuðlar að -synuclein eiturverkunum sem knýr -synucleinopathy í PD.

Taugabólga er í auknum mæli viðurkennd sem einn helsti þátturinn í PD meinafræði frekar en bara aukaafurð sjúkdómsferlisins sjálfs (Harms o.fl., 2021; Hirsch og Standaert, 2021). kerfi þar sem PD-tengd BBB málamiðlun auðveldar inngöngu útlægra ónæmisfrumna inn í miðtaugakerfið (de Vries o.fl., 2012; Cardinale o.fl., 2021).

TwoNod-like receptor (NLR) próteinin, NLRP3 og NLRC4, eru hluti af meðfædda ónæmiskerfinu, eru bólgueyðandi örvar í örverum og stjarnfrumur og virkja caspasa -1 (Freeman o.fl., 2017).

NLRP3 virkjun í microglia með ROS leiðir til losunar bólgueyðandi frumuboðanna IL-1 og IL-18 (Kam o.fl.,2020). ROS getur einnig virkjað NLRC4 í stjarnfrumur, sem hvetur einnig til losunar IL-1 og IL-18 (Lim o.fl., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com