Sameindavirkir undirliggjandi IL-33-miðluð bólgu í bólgusjúkdómum í þörmum 1. hluti

Ágrip:

Interleukin-33 (IL-33) er frumufrumu sem skilgreint er af pleiotropic virkni þess, sem virkar annað hvort sem dæmigerð utanfrumu frumu eða sem kjarnaumritunarþáttur. IL-33 og viðtakar þess, bæling æxlismyndunar 2 (ST2), hafa samskipti við bæði meðfædda og aðlagandi ónæmi og eru taldir mikilvægir stjórnendur bólgusjúkdóma. IL-33/ST2 ásinn tekur þátt í viðhaldi á jafnvægi í þörmum; byggt á hlutverki þeirra sem bólgueyðandi eða bólgueyðandi miðlara fyrir frumlínu meðfædda ónæmis, skiptir tjáning þeirra miklu máli varðandi varnir í slímhúð. Ónæmi slímhúðar sýnir venjulega ójafnvægi í bólgusjúkdómum í þörmum (IBD).

Þessi úttekt tekur saman helstu frumu- og sameindaþætti IL-33 og ST2, aðallega með áherslu á núverandi vísbendingar um bólgueyðandi og bólgueyðandi áhrif IL-33/ST2 ássins við sármyndun. ristilbólga og Crohns sjúkdómur, svo og sameindakerfin sem liggja að baki tengsl IL-33/ST2 merkja við IBD meingerð. Þrátt fyrir að IL-33 breyti og hafi áhrif á þróun, gang og endurkomu bólgusvörunar, þá er nákvæmlega hlutverk þessarar sameindar ómögulegt og það virðist vera tengt undirtegund sjúkdómsins eða sjúkdómsstigi. Upprifjun á IL-33/ST2-miðluðum aðferðum sem taka þátt í IBD meinafræði sýnir mikla möguleika á klínískri notkun sem lækningaleg markmið í IBD meðferð.

Kjarnaumritunarþættir eru mikilvægur flokkur próteina sem gegna mikilvægu hlutverki í tjáningu og stjórnun gena. Í ónæmiskerfinu taka kjarnaumritunarþættir þátt í stjórnun margra ónæmissvara og hafa þannig áhrif á ónæmi líkamans.

Nánar tiltekið geta kjarnaumritunarþættir stjórnað útbreiðslu, aðgreiningu og virkni ónæmisfrumna, stjórnað samspili ónæmisfrumna og stuðlað að eða hindrað tilkomu og þróun ónæmissvörunar. Til dæmis eru umritunarþættir eins og NF-KB, AP-1 og STAT þátt í virkjun og aðgreiningu margra ónæmisfrumna, sem hafa áhrif á lifun og virkni ónæmisfrumna; á meðan umritunarþættir eins og FOXP3, T-bet og GATA3 stjórna ónæmissvörun. Aðgreining og virkni mismunandi tegunda ónæmisfrumna í mannslíkamanum hefur áhrif á gerð og umfang ónæmissvörunar.

Þess vegna eru kjarnaumritunarþættir nátengdir ónæmi. Fyrir líkamann getur það að viðhalda jafnvægi kjarna umritunarþátta og stjórna virkni þeirra á réttan hátt stuðlað að aukinni ónæmi og komið í veg fyrir að margir ónæmistengdir sjúkdómar komi upp. Þess vegna þurfum við að borga eftirtekt til að bæta friðhelgi okkar. Cistanche hefur veruleg áhrif á að bæta ónæmi. Kjötaska inniheldur ýmis líffræðilega virk efni eins og fjölsykrur, tveir sveppir, Huang Li o.fl. Þessi innihaldsefni geta örvað ónæmiskerfi ýmissa tegunda frumna, aukið ónæmisvirkni þeirra.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Leitarorð:

intereukin-33; ST2 viðtaki; Crohns sjúkdómur; sáraristilbólga; bólgusjúkdómur í þörmum; meingerð.

1. Inngangur

Inflammatory bowel disease (IBD) er hugtak sem aðallega er notað til að lýsa tveimur langvinnum sjálfsofnæmissjúkdómum í meltingarvegi: sáraristilbólgu (UC) og Crohns sjúkdómi (CD). Þessar sjúkdómar einkennast af óstjórnandi aðlögunarhæfni og meðfæddri ónæmissvörun sem leiðir til viðvarandi slímhúðarbólgu. Aðferðirnar sem liggja að baki IBD meinmyndun eru mikið áhugamál [1,2].

Samspil umhverfisþátta og erfðafræðilegrar tilhneigingar, galla í heilleika þörmum, breytingar á örverusamfélagi í þörmum og skert stjórnun á ónæmissvörun eru ríkjandi þáttavaldar sem tengjast meingerð og þróun IBD [3-10]. Hin flókna víxlverkun milli aðlögunar og meðfæddrar ónæmissvörunar er miðlað af ýmsum frumudrepum; truflun á þessari víxltölu getur leitt til þess að slímhúðarbólgur ýti undir og fjölgi. Interleukin (IL)-1, óaðskiljanlegur miðlari meðfæddra ónæmissvara, samanstendur af hópi 11 bólgueyðandi og bólgueyðandi frumuefna (sjö bindlar með örvavirkni (IL-1, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36, IL-36 og IL-36) og fjórir mótlyfjabindlar (IL-1 viðtaka mótlyfja ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 og IL-38) [11]. Lengd forverapróteins og N-endahlutar fyrir hvern forvera, leiða til aðskilnaðar IL-1 hópsins í þrjár undirfjölskyldur: IL-1, IL-18 og IL-36. IL-1 undirfjölskyldan samanstendur af frumuefnin IL-1, IL-1 og IL-33, og það ber stærstu hlutana [11].

Þessi fjölskylda stuðlar á gagnrýninn hátt að stjórnun á bólguviðbrögðum, viðgerð á skertum vefjum og viðhaldi á jafnvægi í þörmum með því að örva merkjaleiðir sem taka þátt í meðfæddum ónæmissvörun [12]. Sérstaklega virkar IL-33 sem aðalmiðlari vefjaskemmda og tengi milli meðfædds og aðlögunarónæmis. Vanstjórnun á IL-33 og viðtakaboðum þess hefur verið sterk þátttakandi í ýmsum bólgusjúkdómum, þar á meðal IBD [13-16], sem undirstrikar þetta cýtókín sem mikilvæga sameind slímhúðarónæmis.

Þessi úttekt veitir yfirlit yfir frumu- og sameindaeiginleika IL-33 og viðtaka þess, bælingu æxlismyndunar 2 (ST2), lýsir núverandi sönnunargögnum um for- og bólgueyðandi áhrif IL-33 /ST2 ás í gegnum UC og CD, og ​​fjallar um sameindakerfin sem liggja til grundvallar flóknu sambandi milli IL-33/ST2 merkjaássins og IBD meingerð.

2. IL-33 líffræðileg virkni

IL-33, einnig þekkt sem IL-F11, var upphaflega uppgötvað sem virkja T-hjálpar tegund 2 (Th2) frumna [17,18]. IL-33, 30 kDa prótein, samsett úr 270 amínósýrum, gegnir mikilvægu hlutverki í viðhaldi vefjajafnvægis og viðgerða, í ónæmissvörun af tegund 2, í bólgu af völdum ofnæmis- og ónæmisvalda og við veirusýkingum og illkynja sjúkdóma [19,20]. Þetta cýtókín er almennt losað til að bregðast við apoptosis, frumuskemmdum, vélrænni streitu eða örvun ónæmissvörunar sem líffræðilega virk sameind í fullri lengd og það er talið meðlimur "alarmins" fjölskyldunnar [20] (Mynd 1).

Vaxandi vísbendingar hafa bent á IL-33 sem pleiotropic cýtókín, sem virkjar ekki aðeins Th2 frumurnar heldur örvar einnig Th1 frumur, meðfæddar eitilfrumur í hópi 2 (ILC2s) og T stjórnfrumur (Tregs) [17,18]. Fyrir utan aðlögunarónæmi er IL-33 tjáð af fjölmörgum frumugerðum, þar á meðal frumum sem eru fengnar úr vefjum, æðaþekju, þekjuþekjuþekju, stromal fibroblasts og antigen-presenting frumur (APC), þegar þær verða fyrir örverusýkingu, útsetningu fyrir ofnæmisvaldar, eða vefjaskemmdir [17,18]. Losun IL-33 leiðir til örvunar á mergaðgreiningu frumsvörun 88 (MyD88) háð boðleiðum í frumum sem tjá interleukin 1 viðtakalíkan 1, einnig þekkt sem IL1RL1 og ST2 [21] (Mynd 2).

Mynd 2. Virkjun IL-33/ST2 merkja. IL-33 í fullri lengd er samsett úr N-enda kjarnaléni og C-enda IL-1-líkt frumýtukínléni, deilt með miðlægu léni. IL-33 gefur merki í gegnum mikið úrval ónæmisfrumna sem stuðla að virkni þeirra. Binding IL-33 við sST2 tálviðtakann kemur í veg fyrir ST2/IL-33 boð, en binding IL-33 við ST2 leiðir til virkjunar á umritunarstuðlinum NF-kB og MAP kínasana, sem leiðir til umritunar tengdra gena. Þessi mynd var búin til með BioRender (https://biorender.com (sótt 29. nóvember 2022)). IL-33, interleukin-33; ST2, bæling æxlismyndunar 2; sST2, leysanlegt ST2; IL-1RAcP, IL-1 viðtaka aukaprótein; MyD88, mergfrumugreining frumsvörun 88; TRAF6, æxlisdrep þáttur viðtaka tengdur þáttur 6; IRAK 1, interleukin viðtaka tengdur kínasi; NF-KB, kjarnaþáttur κB; MAPK, mítógenvirkjaðir próteinkínasar; AP-1, virkjaprótein 1; Th1 frumur, T hjálpar 1 fruma; Treg frumur, T eftirlitsfrumur; DC frumur, dendritic frumur; CD8 frumur, frumudrepandi T frumur; NK frumur, náttúrulegar drápsfrumur; iNKT frumur, óbreytanlegar náttúrulegar T-drápsfrumur; ILC2 frumur, hópur 2 meðfæddar eitilfrumur.

2.1. IL-33/ST2 merki

ST2 er himnuspennandi viðtaki í fullri lengd sem er til í tveimur mismunandi formum sem splæsiafbrigði, leysanlega formið (sST2) og himnubundið form. sST2 formið virkar sem tálviðtakandi og ber ábyrgð á bindingu óbundins IL-33, en ST2 framkallar MyD88/kjarnaþátt κB (NF-KB) boðleiðina til að stuðla að virkni ónæmisfrumna [22]. ST2 er myndað í ýmsum ónæmisfrumum, þar á meðal Th1 frumum, Th2 frumum, frumudrepandi T frumum (CD8), Tregs, ILC2 frumum, mastfrumum, M2 skautuðum átfrumum, daufkyrningum, basófílum, eósínófílum, náttúrulegum drápsfrumum (NK) og óbreytanlegum frumum. náttúrulegar T (iNKT) frumur [17,19,23,24]. ST2 er einnig tjáð í öðrum frumugerðum; hins vegar er tjáning þess framkallanleg og fer eftir örumhverfi frumunnar. Þrátt fyrir að IL-33 sé mjög tjáð í slímhúðvef og vöðvafíbróblastum, er ST2 aðallega tjáð í ónæmisfrumum, sem gerir IL-33/ST2 ásnum kleift að virka sem brú á milli ónæmiskerfisins og vefjaskaða, sem er líklega talinn ómissandi þáttur í ónæmissvörun í þörmum [12]. IL-12 örvar ST2 tjáningu á Th1 frumum og á frumudrepandi T frumum, en IL-33 tjáning er mikilvæg fyrir virkjun þessara frumuhópa [25,26]. IL-33 virkar bæði á innanfrumu og utanfrumu. Innanfrumu mótar IL-33 tjáningu ýmissa gena og virkar sem kjarnaþáttur [20].

Utanfrumu virkar IL-33 sem frumufrumur sem virkjar ónæmisfrumur [20]. Mannskepnan IL-33 inniheldur N-enda kjarnastaðsetningarmerki (NLS) sem stjórnar frumuflutningi til kjarnans, miðlægt lén sem einkennist sem „próteasaskynjara“ lén, og C-enda, IL{{5 }}líkt svæði með frumuvirkni [19,27,28]. Nokkrir próteasar eru ábyrgir fyrir klofningu IL-33 innan miðsvæðis þess og mynda þroskaða IL-33 form [29]. Aftur á móti leiðir klofning IL-33 með kaspasum inn í IL-1-líkt lén meðan á frumudauði stendur til óvirkjunar á sameindinni [29,30]. Þetta ferli dregur úr líffræðilegri virkni IL-33, sem leiðir til þeirrar tilgátu að tilvist utanfrumu próteasa geti gert IL-33 í fullri lengd óvirkt og komið í veg fyrir hugsanleg skaðleg áhrif af völdum hás IL-33 gildis í blóði [31].

Hins vegar, í örumhverfi bólgu, getur N-enda próteinlýsandi klofningin af próteasum, daufkyrninga elastasa og cathepsin G aukið virkni þess [32], undirliggjandi IL -33 við að móta svörun við frumuskemmdum.

IL-33 binst yfirhimnuviðtaka sínum ST2, fylgt eftir með formbreytingu sem leiðir til víxlverkunar ST2 við IL-1 viðtaka aukapróteinið (IL1RAcP), mikilvæg sameind fyrir IL-33 merki [17,33]. IL-33/ST2/IL1-RAcP flókið er ábyrgt fyrir Toll-interleukin viðtaka (TIR) ​​dimerization [17]. Þessi flókið stuðlar að innanfrumuboðum með aðgreiningu MyD88, interleukin receptor-associated kínasa (IRAK) 1 og 4, og æxlisdrepsþáttur viðtaka-tengdur þáttur 6 (TRAF6) [17,27]. Með áðurnefndum aðferðum verða mítógenvirkjaðir prótein (MAP) kínasar og NF-KB virkjaðir, sem stuðla að bólgufallinu. Samhliða þessu framkallar þetta flókið tjáningu utanfrumumerkjastýrða kínasa (ERK) og Jun kínasa, sem aftur stuðlar að niðurstýringu forkhead box p3 (Foxp3) og GATA3 umritunarþátta [20].

Mikilvægi kjarna IL-33 bindingu og mikla virkni IL-33/ST2 merkja til að þróa bráða bólgu var kynnt af Carriere o.fl. Niðurstöður þessarar rannsóknar sýndu fram á að breyting á N-endahluta IL-33 hindraði víxlverkun cýtókínsins við litning, sem leiddi til þróunar bólgusvörunar, með miltisstækkun, auknu innflæði eitla og ristilbólgu. þróun [34]. Erfðafræðileg brottnám ST2 leiddi til þess að bólgusvörun hætti [34]. Þessar niðurstöður gefa til kynna hlutverk IL-33/ST2 merkja sem brú á milli vefjaskemmda og skipulags ónæmiskerfisins, sem getur stuðlað að því að viðhalda ónæmi í þörmum.

2.2. IL-33/ST2 boð og slímhúð ónæmi

Fyrir utan hlutverk IL-33/ST2 boðleiðarinnar sem boðberi í fremstu víglínu um skemmdir í þörmum, tengir IL-33/ST2 einnig hið meðfædda og aðlögandi ónæmi við slímhúðarónæmi hýsilsins, með því að örva tegund 2 svörun í T frumum, ILC og átfrumum [35,36]. Áhugaverður þáttur IL-33 er hlutverk þess sem viðvörunarefni, sem verkar á hindrunarvefinn, veldur bólgu og bandvefsmyndun við bráða slímhúðarskaða [37].

Líffræðilega virka sameindin IL-33 er staðsett í kjarnanum sem er bundinn litningi [34]. Frumugreining leiðir til nýliðunar daufkyrninga, eósínófíla og NK frumna með IL-33, sem og fjölgunar tegundar 2 frumna, sem byrjar þannig trefjaferlið og sáragræðslu [38,39]. Meðan á þessari aðferð stendur virkar IL-33 einnig sem umritunarþáttur og, með því að bindast við p65 undireiningu NF-KB, stuðlar að virkjun æðaþelsfrumna [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com