Rangstilling á Wnt-merkjaleiðum við plasmahimnuna í heila- og efnaskiptasjúkdómum Part 2

3. Wnt merki við plasmahimnuna í öldrun og heilasjúkdómum

Synaptic mýkt og flutningur minnkar í öldrun heilans [46,47]. Tap á taugamótasambandi er aðaleinkenni Alzheimerssjúkdóms (AD), sem er algengasta orsök heilabilunar [48].

Synaptic plasticity vísar til stillanleika og breytileika styrkleika synaptic tenginga. Synaptic plasticity er grundvöllur upplýsingaflutnings milli mikilvægra taugafrumna í heilanum og er einnig lykilhlekkur í minnismyndun og minnisauka.

Rannsóknir hafa sýnt að hægt er að auka synaptic plasticity í heilanum verulega með einhverjum hætti, svo sem námi, minni, hreyfingu og listrænum frammistöðu. Hægt er að breyta styrk upplýsingaflutnings milli taugamóta með framleiðslu og seytingu nýrra taugaboðefna, sem og breytingum á formgerð og fjölda taugamóta.

Þessi aukning á synaptic plasticity er lykillinn að stöðugum framförum okkar á minnisgetu. Þegar við þurfum að læra og muna einhverjar upplýsingar, mun synaptic plasticity í heilanum verða virkjuð, sem gerir það auðveldara að geyma og fljótt að sækja nýjar upplýsingar.

Með mikilli þjálfun og æfingu getum við aukið enn frekar mýkt taugamóta í heilanum og aukið enn frekar getu til að muna. Þess vegna er jákvætt og virkt nám og þjálfun jákvæð notkun á synaptic plasticity, sem getur aukið minnisgetu okkar og sýnt meira af möguleikum okkar.

Þess vegna ættum við virkan að læra, kanna og æfa okkur til að bæta synaptic mýkt og minnisgetu. Ég trúi því að svo lengi sem við þraukum og náum stöðugum framförum munum við geta staðið okkur betur í komandi námi og lífi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega vegna þess að það hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem getur hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þannig heilsu heilans. taugakerfi. Að auki getur Cistanche einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni tauganetsins. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, námsgetu og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir vitsmunalegan truflun og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi

Síðkomandi Alzheimer er algengasta form sjúkdómsins og minnkun á taugamótastyrk er nátengd minni næmi taugamóta fyrir eitruðum sameindum eins og Aß [46].

Vitað er að Wnt-merki gegna mikilvægu hlutverki við myndun taugamóta, virkni og viðhald í fullorðinsheila [49]. Wnt merkjaleiðin virðist einnig tengjast endurtekinni frumuöldrun og öldrun [46].

Sú staðreynd að Wnt boðleiðin er trufluð við öldrun bendir til þess að Wntsignaling geti aukið taugamótavirkni við öldrun og bætt AD-tengda taugamótasjúkdómafræði.

Sýnt hefur verið fram á að tjáning plasmahimnuþáttanna Wnt2b, Wnt6, Wnt7a, Fz2 og Fz3 minnkar með aldrinum, á meðan tjáning Lrp6 og Wnt mótlyfsins sem seytt er út frizzled-associated prótein 1 (Sfrp1) eykst við öldrun. [50].

Þar að auki er almenn lækkun á Wnt merkjum með aldri, sérstaklega í lungum og heila [51]. Athyglisvert er að langtímatap á 17 -estradíóli (E2 eða estrógeni) eftir tíðahvörf veldur hækkun á tauga Dickkopf-1 (Dkk1) - útskilinn Wnt mótlyf sem binst Lrp6-og minnkun í Wnt/-catenin merkjavirkni, sem að lokum veldur taugahrörnun [52].

Ennfremur hefur verið sýnt fram á að E2 bælir Dkk1 og hefur taugaverndandi áhrif. Þannig virðist estrógen koma í veg fyrir taugahrörnun með virkjun Wnt/-catenin merkja.

Dýnamískar breytingar á plasmahimnusviðum eru taldar mikilvægar fyrir boðflutning í taugamyndun og stuðla þannig að öldrun og þróun heilasjúkdóma.

Áberandi verk hefur stutt þessa tilgátu með því að sýna fram á að auðgun (pro)renín viðtakans ATP6AP2 í caveolae/lipid raft örlénum er nauðsynleg fyrir aðgreining á taugafrumum á stofnfrumum, með samhliða umskipti frá Wnt/ -catenin í Wnt/PCP merkjasendingar, og að þessar lén geta verið notuð sem hugsanlegt skotmark til meðferðar á taugahrörnunarsjúkdómum [53].

Hjá hópi sjúklinga með taugahrörnunarsjúkdóma hefur verið greint frá því að ATP6AP2-sem er tengt við himnu-míkrólén sé stjórnað af innanfrumu Ca2+- og Gq-próteinum og framkalla aðgreining á taugafrumum [53].

Glýkópróteinið M6a (GPM6a), sem verður staðbundið við fituþekjuna og framkallar þyrping þeirra á palmitoylation-háðan hátt, stjórnar sömuleiðis taugaskautun og flýtir fyrir aðgreiningu taugafruma [54].

Palmitoylated himnuprótein kjósa almennt að einbeita sér í lípíðfleka [55-57]. Þar sem GPM6a er eitt af helstu palmitoylated próteinum í fullorðinsheila, er líklegt að lípíðflekarnir gegni lykilhlutverki í heilastarfsemi og tengist heilasjúkdómum þar á meðal AD, PD, SZ og Huntingtons sjúkdómi [54,58].

Undir þessum kafla munum við fara yfir vanstjórnun á Wnt-boðaleiðinni við plasmahimnuna og lén hennar í algengum heilasjúkdómum AD, PD og SZ.

3.1. Alzheimer sjúkdómur

Alzheimerssjúkdómur (AD) er taugahrörnunarsjúkdómur sem skýrir tvo þriðju hluta vitglöpstilfella [59-61]; það er skilgreint sem óafturkræf og versnandi truflun á heilastarfsemi og einkennist af versnun eða tapi á vitrænum virkni eins og minni og hugsun og, á fullkomnasta stigi, hæfni til að sinna daglegum verkefnum.

Meinafræði sjúkdómsins einkennist af uppsöfnun ákveðinna próteina, bólgubreytingum og frumudauða í taugafrumum [48]. Utan- og innanfrumuuppsöfnun amyloid beta (A) plaques og offosfórýleraðs Tau próteins er í sterkri fylgni við vitræna skerðingu [60,62].

Auk þess sést tap á taugamótum á fyrstu stigum framfara AD, en frumudauði í taugafrumum sést á seint stigi [63,64]. Í ljós kom að Wnt mótlyfið Dkk1 sem seytt var út var mjög tjáð í heila Alzheimerssjúklinga og músa AD módel [65,66].

Samhliða því greindust aukin Gsk3ß-virkni, minnkað magn ß-catenins í umfrymi og lítil Wnt-boðavirkni í heila AD-sjúklinga [67-71]. Massarófsgreining á sýnum sem fengin eru úr heila sjúklinga staðfestir einnig lækkun og versnun á kanónískri Wntsignaling [72-74].

Aß uppsöfnun í hippocampal taugafrumum er þekkt fyrir að draga úr kanónískri Wnt virkni og auka taugamótun með því að auka Dkk1 tjáningu [75]. Sýnt hefur verið fram á að hömlun á Dkk1 með hlutleysandi mótefnum afnemi algjörlega Aß áhrif taugamótanna og kemur í veg fyrir taugamótatap [76].

Í erfðabreyttu músamódeli sem tjáir Dkk1 í heilanum á framkallanlegan hátt, reyndist Dkk1 valda taugamótum og minnisbrestum í striatum og hippocampus, lækkun á langtímastyrkingu (LTP) og aukningu á langtímaþunglyndi (LTD), án hafa áhrif á lífvænleika frumna [77,78].

Þar að auki, eftir fæðingu, eyðingu Lrp6 úr framheilataugafrumum í músalíkani af AD kveikti á damyloidogenesis APP, sem leiðir til taugamótunartaps og versnandi AD meinafræði [79].

Dkk1 virkar einnig sem örvun á ekki-kanónískum Wnt–PCP merkjum og stuðlar þess vegna að afturköllun taugamóta og frekari A-framleiðslu [73]. Erfðafræðileg afbrigði af Lrp6 hafa verið rannsökuð fyrir að vera áhættuþáttur fyrir AD sem kemur seint fram. Ile-1062-Val afbrigði (exon 14) af Lrp6, sem dregur úr virkni Wnt/catenin boðefna, virðist vera erfðafræðilegur áhættuþáttur fyrir AD [68].

Ennfremur veldur þöggun á langvarandi RNA (lncRNA) SOX21-AS1, sem miðar að FZD3/5 genum, virkjun Wnt/-catenin ferlisins, dregur úr oxunarálagi taugafrumna og bælir taugafrumvarp í músum með AD [80] .

Vitað er að virkjun á kanónískum Wnt-merkjasendingum vernda hippocampal taugafrumurnar gegn taugaeiturhrifum A peptíða [46]. Kanóníski ferilbindillinn Wnt3a og viðtakinn Fzd-1 hindra A eiturhrif með því að virkja Wnt/catenin ferlið [81,82].

Að lokum dregur virkjun Wnt/-catenin ferilsins úr A-myndun og eiturverkunum á tauga, sem leiðir til taugamótavirkjunar. Auk próteinþáttanna í Wnt-ferlunum gegnir lípíðhimnuumhverfið einnig lykilhlutverki í AD.

Til dæmis er kólesterólinnihald og dreifing tengd A framleiðslu og truflun á starfsemi frumna í AD [20]. A virðist safnast upp í lípíðflekunum, sem virka sem aðalmiðlarar viðkomandi oxunarálags við plasmahimnuna [83].

Amyloid peptíð hafa tilhneigingu til að bindast himnunum sérstaklega innan skipaðra léna auðgað í kólesteróli [84-87]. Ennfremur kom í ljós að A binst sphingólípíðinu GM1 ganglíósíðum (GM1/A) í heila sjúklinga sem sýna snemma meinafræðilega eiginleika AD, sem bendir til þess að GM1/A geti stuðlað að amyloid eiturverkunum [88].

Þessi binding A við plasmahimnuna hefur einnig reynst auðvelduð af kólesterólinnihaldi himnunnar, með því að breyta bindingargetu [89].

Kynning á GM1 virðist aukast verulega af öðru sphingólípíði, sphingomyelin-sérstaklega við taugaenda [90]. Þessar niðurstöður eru í samræmi við marktækt aukið SM-magn í himnu örlénum og taugamótum sem eru einangruð úr öldruðum músaheila [91].

Aftur á móti hefur nýlegri rannsókn sýnt fram á að á meðan sphingomyelin hafi kallað á fáliðun A einliða, gerði lífeðlisfræðilegt magn GM1 það ekki [92].

Þannig getur minnkað magn GM1 í heila dregið úr vörn gegn A fáliðun og stuðlað að upphafi AD. Í þessu tilviki er hægt að útskýra fáliðunarhvetjandi virkni GM1 með öfgafullum og ólífeðlisfræðilegum tilraunaaðstæðum [92].

Áhrif GM1 ásamt öðrum sfingólípíðum í A uppsöfnun verðskulda því að kanna frekar. Þar sem stjórnun Wnt-ferilsins hefur verið víða tengd skipuðu lénum plasmahimnunnar, er nauðsynlegt að rannsaka áhrif breytinga í himnulípíðumhverfinu á amyloidogenesis með því að hafa áhrif á Wnt-boðavirkni.

Þetta myndi afhjúpa enn óþekkta fyrirkomulag Wnt-boða við framvindu AD og leggja til mögulegar nýjar meðferðaraðferðir. Þó að uppsöfnun og óeðlileg Tau prótein uppsöfnun séu almennt viðurkenndir aðferðir fyrir AD, eru þær ófullnægjandi til að útskýra sjúkdómsferlið og til að miða við AD meðferð [60 ,61].

Til dæmis, í klínískum rannsóknum sem gerðar hafa verið til þessa, hefur lækkun A eitt sér ekki gefið vænlegar niðurstöður. Sýnt hefur verið fram á að kólínvirk taugaboð í heilaberki og grunnframheila gegni mikilvægu hlutverki í þróun AD, sem leggur til kólínvirka kerfið sem aðaláherslu í meðferð sjúkdómsins [93].

Nikótínacetýlkólínviðtakar (nAChRs) - bindilstýrðu jónagöngin sem bregðast við taugaboðefninu asetýlkólíni - búa og þyrpast í lípíðflekana og hafa samskipti við lípíð sem umlykja himnusvæðið [20,94].

Breytingar á magni kólesteróls og sphingomyelins í plasmahimnunni geta breytt staðsetningu og virkni nAChRs. Truflun á lípíðflekum í aðal taugafrumum í hippocampal rottum með því að miða á magn kólesteróls og sphingomyelins leiðir til marktækra breytinga á AChRs [95].

Ennfremur, aftur - próteóglýkan sem virkar á taugavöðvamótunum miðlar AChR-þyrpingum í lípíðflekunum, sem veldur frekari skiptingu vöðvasértæka týrósínkínasa viðtaka (MuSK) í lípíðfleka [94].

Lipid flekar eru nauðsynlegir fyrir MusSK virkjun og niðurstreymismerki. Athyglisvert er að AChR þyrping er miðluð af rapsyn- innanfrumu próteini sem verður staðbundið við lípíðflekana og er háð flekunum til að hafa samskipti við AChR [94].

Þessar rannsóknir leiða í ljós að blóðfituþurrkur hefur töluverð áhrif á virkni nAChRs, sem sýnt hefur verið fram á að gegna mikilvægu hlutverki í þróun AD, og ​​benda ennfremur á mikilvægi lípíðfleka við þróun lækningaaðferða við AD.

3.2. Parkinsonsveiki

Parkinsonsveiki (PD) er annar algengasti taugahrörnunarsjúkdómurinn, á eftir AD, með aldursháð algengi 1-4% [96–98]. PD er óreglulegur eða ættgengur arfgengur sjúkdómur með flókin einkenni sem fela í sér hvíldarskjálfta, hægfara hreyfigetu, vaxandi vöðvaspennu og óstöðugleika í líkamsstöðu [96,97].

PD einkennist á sameindastigi af tapi á dópamínvirkum taugafrumum á substantia nigra-a svæðinu í miðheila- og uppsöfnun ubiquitin- og -synuclein (aSYN)-jákvæðra umfrymiseininga sem kallast Lewy bodies (LBs) [99.100].

Truflun á starfsemi hvatbera, misfelling og samsöfnun próteina, oxunarálag, ónæmisbólga, sjálfsát og frumudauða hefur verið sýnt fram á að stuðla að taugahrörnun í PD [101].

Örvandi eiturverkanir á glútamat gegnir einnig hlutverki í meingerð PD og örvandi amínósýruflutningsmenn (EAAT) eru mikilvægir við að fjarlægja glútamat [102].

Tilkynnt hefur verið um að Wnt-boðaleiðin hafi verndandi áhrif gegn PD með því að örva tjáningu EAATs [103].6-Hýdroxýdópamínmeðferð stuðlaði að frumudauða í stjarnfrumum og dópamínvirkum frumum og hindraði tjáningu á Wnt1, -catenin og EAAT2 ; á hinn bóginn lækkaði Wnt1 oftjáning glútamatsmagn og hækkaði -catenin, EAAT2 og kjarnaþátt kappa-B (NF-kB) gildi [103].

Þannig, með því að efla EAAT2 tjáningu, gæti Wnt1 hamlað dópamínvirkum taugafrumum og gegnt frumuverndandi hlutverki í PD.

Sýnt hefur verið fram á að skordýraeiturefnin paraquat og maneb, sem trufla starfsemi hvatbera og valda eiturverkunum með oxunarálagi, valda taugaeiturhrifum í dópamínvirka kerfinu og auka þannig hættuna á PD [104,105].

Bæði eiturefnin draga úr tjáningu Wnt1 við prótein- og mRNA-gildi í rottum, en auka tjáningu Wnt5a, sem veldur aðgreiningu taugafrumna í dópamínvirka undanfara og eykur fjölgun forfrumna [106].

Þar að auki, miR-34-b/c, sem reyndist vera niðurstýrt á heilasvæðum PD sjúklinga áður en hreyfitruflanir komu fram, dregur úr tjáningu Wnt1 með því að miða það á 3'UTR og eykur aðgreiningu músafósturstofnfrumna eða umskipti á trefjafrumum í dópamínvirk taugafrumur [107,108].

Aftur á móti hefur Wnt4 oftjáning í Drosophila líkani af PD reynst draga verulega úr sjúkdómstengdum frávikum, svo sem skertri fluggetu, með því að hindra sjálfsát og frumudauða og endurheimta starfsemi hvatbera [109]. Þessar upplýsingar, teknar saman, benda til þess að mismunandi Wnt bindlar gætu gegnt andstæðum hlutverkum - þ.e. móðgandi eða verndandi - í tengslum við PD [109].

Eiginleikar himnulípíðumhverfisins geta haft áhrif á horfur á PD. Sýnt hefur verið fram á að ættgeng PD-tengd prótein -synuclein, LRRK2, parkin og DJ-1 tengist lípíðflekunum, sem bendir sterklega til þess að lípíðflekar séu þátttakendur í meingerð PD [110,111].

E3 ubiquitin ligase æxlisdrep þáttur-viðtaka tengdur þáttur 6 (TRAF6) - sem binst og ubiquitinates stökkbreytt DJ-1 og aSYNproteins, örvar samloðun þessara óleysanlegu og fjölubiquitinated form sem LBsin PD [112].

Colocalization af TRAF6 með aSYN í LBs í postmortem heila PD sjúklinga undirstrikar mikilvægi óhefðbundinnar ubiquitination í meingerð PD. Það er sláandi að meirihluti innrænna TRAF próteina greindist í lipid raft hlutunum og þessu var stjórnað af RANK bindlinum - viðtakavirkjanum NF-KB bindilsins [113].

Ennfremur hefur reynst að GM1 þéttni aukist í sumum taugafrumum í PD og hækkuð GM1 þéttni tengist aukinni eiturhrifum misbrotinna próteinóligómera [114].

aSYN tengist beint ganglíósíðinu GM1, sem er mjög mikið í lípíðflekunum, og leiðir til brotthvarfs aSYN-tifs með því að styðja innbyrðis þess [115].

Þannig eru vaxandi vísbendingar um að bæði Wnt merkja- og plasmahimnusvið tengist meingerð PD. Hins vegar er enn eftir að rannsaka hugsanleg tengsl milli Wnt merkja og PD í gegnum himnusvið.

Það væri mjög áhugavert að prófa möguleika himnu örléna sem meðferðarmarkmiða í PD.

For more information:1950477648nn@gmail.com