Núverandi klínísk notkun á in vivo genameðferð með AAVs Part 4

Suprachoroidal Injection

Ofankirtlasprautan er tiltölulega nýr aðferð til að gefa AAV í auga sem vekur forklínískan áhuga. Veiruafhending um skleral og ofurkirtla miðar að því að ná fram skilvirkri ytri ummyndun í sjónhimnu án skurðaðgerðar á glerhimnu.

Æðarásin er mjög mikilvægur hluti af auga mannsins. Það er staðsett fyrir utan sjónhimnuna og er ein af algengustu æðum og vefjum augans. Æðarásin gegnir mikilvægu hlutverki í eðlilegri starfsemi augans og nýlegar rannsóknir hafa sýnt að æðavíkkurinn er einnig nátengdur minni okkar.

Í fyrsta lagi er æðahnúturinn eitt helsta líffæri augans sem sér fyrir blóði og það getur veitt sjónhimnunni mikið magn af súrefni og næringarefnum. Þetta er mjög mikilvægt fyrir eðlilega sjónstarfsemi og heilbrigði augans og hjálpar einnig til við að viðhalda eðlilegri starfsemi heila og taugakerfis.

Í öðru lagi hafa nútíma læknisrannsóknir komist að því að nokkur mikilvæg efni í æðarholinu, eins og æðaþelsvaxtarþáttur (VEGF), eru afar mikilvæg fyrir vöxt og lifun taugafrumna. Þessi efni geta stuðlað að efnaskiptum, stuðlað að tengingu milli taugafrumna og hjálpað til við að auka minni og vitræna getu.

Að auki hafa sumar rannsóknir einnig komist að því að áhrif æðarholsins á heilastarfsemi takmarkast ekki við lífeðlisfræðilega þætti, heldur geta einnig tengst tilfinningalegum og sálrænum aðstæðum. Sálfræðileg streita og kvíði geta skaðað æðarholið, sem leiðir til vandamála eins og minnistaps. Jákvætt viðhorf og bjartsýnt skap hjálpa til við að viðhalda heilsu æðarholsins og stuðla að bættri minni og vitrænni getu.

Þess vegna er nauðsynlegt fyrir bæði líkama okkar og heila að vernda og viðhalda heilsu æðarholsins. Að viðhalda góðum lífsvenjum, eins og hollt mataræði, nægan svefn og hóflega hreyfingu, getur hjálpað okkur að viðhalda heilbrigði augna okkar og líkama. Á sama tíma eru það mikilvægar leiðir til að vernda æðarholið og efla vitræna getu að viðhalda jákvæðu viðhorfi og forðast of mikla spennu og kvíða.

Í stuttu máli er æðahnúturinn nátengdur heilsu okkar og vitræna getu. Það gegnir ekki aðeins mikilvægu hlutverki í eðlilegri sjónstarfsemi og heilsu augnanna heldur gegnir það einnig mikilvægu hlutverki í minni og vitrænni getu. Við ættum alltaf að borga eftirtekt til að vernda og viðhalda heilsu æðar okkar til að bæta líkamlega starfsemi okkar og heilastarfsemi. Þetta sýnir að við þurfum að bæta minni okkar. Cistanche getur bætt minnið verulega vegna þess að Cistanche er hefðbundið kínverskt lyf með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche kemur frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl., sem geta stuðlað að heilsu heilans á margan hátt.

Smelltu á Vita skammtímaminni hvernig á að bæta

Yfirkirtilsrýmið er hugsanlegt bil á milli æðaveggs og augnveggsins sem hægt er að nálgast með skurðaðgerð113 eða transscleralmicroneedles.

114.115 Gögn frá rottum, svínum og NHP benda til þess að líklegt sé að flutningur á bæði RPE og PRs sé send með ofurkirtla AAV genafhendingu, þó að niðurstöður hafi verið ósamræmar í rannsóknum.

116–118 Nýleg skýrsla sýndi að ofurkirtla AAV sending olli skammvinnri tjáningu sem takmarkaðist fyrst og fremst við RPE og staðbundna íferð bólgufrumna.

Aftur á móti, þegar sama nýja tækið var notað til að afhenda AAV8 undir sjónhimnu (aðgangur frá ofurkirtlarýminu fylgt eftir með þverlægri himnu Bruchs með framlengjanlegri örholu), sást brennisteinstransgenatjáning í RPE og PRs og lágmarks augnbólga.

117 Þessi tæki hafa verið metin í forklínískum og klínískum rannsóknum á frumumeðferðum119 og er nú verið að íhuga að gefa AV. Frekari vinnu er þörf til að betrumbæta aðferðina og rannsaka tengd staðbundin og almenn ónæmissvörun áður en þessi nálgun er færð inn á klínískan vettvang.

IVI

IVI er langminnsta ífarandi fæðingarleiðin sem er til skoðunar til að meðhöndla IRD og getur verndað í eðli sínu þunn og hrörnuð sjónhimnu gegn viðbótar vélrænni skaða sem hugsanlega stafar af glerungseyðingu og skurðaðgerð undir sjónhimnulosun.

Hins vegar þarf það anAAV capsid sem getur "komist" í gegnum sjónhimnuna frá glerinu. Einn kostur IVI er að hægt er að framkvæma aðgerðina í klínískum aðstæðum og auka þannig aðgengi genameðferða fyrir stærri sjúklingahópa.

Hins vegar benda takmörkuðu klínísku gögnin88,89 og NHP rannsóknir120 sem nota nú tiltæka hylki til að IVI AAV glími við margar hindranir sem geta dregið úr genatjáningu og komið í veg fyrir lækningalegan ávinning hjá meirihluta sjúklinga (þ.e. þynningu/hlutleysingar í glerhimnu, innri takmarkandi himnu).

Núverandi AAVs í klínískum prófum miðla flutningi á ganglion frumum í sjónhimnu (RGCs) í macular "hringnum," Müller glia, og dreifðum PRs við hlið stórra æða, sumar foveal keilur, og non-taugafrumur í ciliary líkamanum.

121–124 Sem slík kemur það ekki á óvart að einu IVI-undirstaða klínískar rannsóknir til að sýna fram á líffræðilega virkni hingað til hafa miðað RGCs í innri sjónhimnu annað hvort til að veita þessum frumum beinan ávinning (ND4-Leber arfgengur sjóntaugakvilli[LHON] )125.126 eða nýta þau sem geymslu fyrir seytingu andVEGF hvarfefnis (blaut AMD).

88 það eru engar klínískar vísbendingar um að IVI-afgreidd AAV-ferja geti umbreytt ytri sjónhimnufrumur (PRs/RPE) í nægilegu magni til að miðla meðferðarsvörun.

AAV sem gefið er í gleri 8-RS1 tókst ekki að endurheimta uppbyggingu/virkni sjónhimnu hjá XLRS sjúklingum (ClinicalTrials.gov: NCT02317887).89 Þrátt fyrir seytingareðli RS1 próteins sýna rannsóknir sem gerðar voru á Rs1h útsláttarmúsum að varanleg meðferð næst þegar AAV miðlaði RS1 er framleitt innan PRs.

127 AAV8 umbreytir ekki PRs á skilvirkan hátt eftir IVI í ósnortinni sjónhimnu.117 Val á hylki í þessari rannsókn var ráðist af flutningi sem sést í XLRS músarlíkani og ef til vill væntingum um að klofningshol í sjónu XLRS sjúklinga myndi auðvelda ummyndun.128 Samanlagt er skortur á virkni í þessari rannsókn var að minnsta kosti að hluta til vegna óhagkvæmrar miðunar á RS1 til PRs. Ónæmissvörun gegndi einnig mikilvægu hlutverki.

Glerglasið hefur ekki eins ónæmisréttindi og rýmið undir sjónhimnu.129 Þegar borin er saman lífdreifing AAV eftir IVI á móti SRI, leiðir IVI til hlutfallslega meiri altækrar útsetningar.130,131 Svipað og SRI, virðist bólga af völdum IVI AAV vera skammtaháð.IVI af AAV 8-RS1 tengdist augnbólgu sem og kerfisbundnum mótefnum gegn AAV sem bæði jukust á skammtaháða hátt.

89 Tvær klínískar rannsóknir þar sem notaðar voru IVI af AAV2-ferjum til að takast á við LHON af völdum stökkbreytinga í hvatbera ND4 (ClinicalTrials.gov: NCT02161380 og NCT02064569) skjalfestu háa mótefnatítra og fremri æðahjúpsbólgu hjá sumum sjúklingum sem fengu meðferð, 123,12,13,15,23,212. háskammtur IVI af AAV2 knýr tjáningu á leysanlegu VEGF hlutleysandi próteini (AAV2-sFLT01) (2 1010 vg) fyrir blautt AMD (ClinicalTrials.gov:NCT01024998) þróaði hita og augnbólgu. Svipuð bólgusvörun hefur komið fram. NHP öryggisrannsóknir.

134Adverum Biotechnologies er með and-VEGF vöru AAV.7m8capsíð sem ber genið fyrir aflibercept í klínískum prófum sem er afhent af IVI. Fyrsti hópurinn (6 1011 vg) sýndi hvetjandi verkun þar sem 6/6 sjúklingar þurftu ekki björgunarsprautur af aflibercept eftir meðferð, viðhaldi BCVA, viðhaldi eða minnkun miðlægrar sjónhimnuþykktar og endingu í 15 mánuði.

Hins vegar fékk þessi hópur endurtekna æðahjúpsbólgu sem krafðist viðbótar sterameðferðar (útvortis dropar),135 sem leiddi til klínískrar stöðvunar þar til CMC var endurskoðað.

136 Þegar rannsóknin hófst að nýju voru síðari árgangar meðhöndlaðir með lægri skömmtum af vektor (2 1011 vg), og breytingar á fyrirbyggjandi sterameðferð voru framkvæmdar, þar á meðal formeðferð til inntöku á móti staðbundinni sterameðferð á milli tveggja hópa með sama skammtastigi.

Lægri skammturinn virtist tengjast minni bólgu eftir meðferð en var einnig minni áhrifaríkur hjá 5/15 sjúklingum sem þurftu björgunarsprautur.

Áhugaverð er athugunin að æðahjúpsbólga af völdum vektor virtist bregðast við staðbundnum steradropum, og í raun gekk hópurinn sem var meðhöndlaður með empiric difluprednate betur með minni bólgu eftir meðferð en sama skammtahópur sem var meðhöndlaður með empiric oral prednisoni.

Nýlegar klínískar upplýsingar benda til þess að húmorsónæmi geti gegnt hlutverki sem takmarkar ummyndun fyrir AAV sem gefið er af IVI, þó að það sé ekki talið vera raunin með SRI.

Niðurstöður úr IVI AAV2-sFLT01til að meðhöndla blautt AMD (ClinicalTrials.gov: NCT01024998) sýndu sterka neikvæða fylgni milli hlutleysandi mótefna (NAbs) gegnAAV2 og styrks sFLT01.

88 Þetta var fyrsta klíníska rannsóknin til að sýna fram á hugsanlegt hlutverk NAbs í sermi við að takmarka AAV-miðlaða transgenatjáningu í auga. Í sérstakri rannsókn var greint frá því að AAV-miðluð transgenatjáning væri öfug fylgni við nærveru NAbs í bæði sermi og glerungsmakaka, þar sem hið síðarnefnda sýndi sterkari fylgni.

120 Þar sem and-VEGF AAV meðferðir snúa að klínískum rannsóknum á versnandi sjónukvilla með sykursýki (PDR) og sykursýki macular bjúg (DME), eru báðir sjúkdómar, sem einkennast af truflunum í sjónhimnu blóðþröskuldinum og áhyggjum af því að NAbs muni takmarka meðferð, aukin, í ljósi þess að meirihluti íbúanna er sermisjákvæður fyrir AAV.

Af þessum ástæðum eru tilraunir í gangi til að þróa AAV hylki sem "sleppa við" hlutleysingu, og þar með fjölga sjúklingum sem gætu verið hæfir til IVI-genameðferða.

112 Hvort hægt sé að ná fullnægjandi flutningi ytri sjónhimnunnar til að meðhöndla PR-miðlaðan sjúkdóm með IVI AAV án hlutleysis eða bólgu á eftir að koma í ljós og mun líklega ráðast af þróun nýrra AAVcapsíða og/eða ónæmisbælandi meðferðaráætlunar.

Eftir því sem genameðferð í sjónhimnu hefur þróast, höfum við komist að því að „ein-stærð-passar-alla“ nálgun mun ekki virka. Rétt eins og með önnur genameðferðarmarkmið (td dreyrasýki), erum við að læra að það að þýða árangursríkar sannanir fyrir hugmyndarannsóknum í dýralíkönum mun krefjast meiri rannsókna sem miðar að því að bera kennsl á og yfirstíga hindranir sem eru eðlislægar uppbyggingu og lífeðlisfræði mannsauga og einstaka tilfella, sérstakt sjúkdómsástand marksjúklingahópsins.

Sem betur fer höfum við til umráða stöðugt bæta sett af verkfærum (td AAV capsids), afhendingaraðferðir og greiningartækni sem líklegt er að gera þessa viðleitni kleift.

Samhliða hlutfallslegum ónæmisréttindum þess og miklu minni skömmtum af vektor sem þarf til að miða við augað miðað við önnur líffæri, er líklegt að genameðferð í auga verði vitni að mörgum frekari árangri.

Dreyrasýki genameðferð: Færst lengra en sönnun um hugmynd

Árangur í genaflutningi dreyrasýkis er sannanlega kominn. Eins og lýst er í töflum 2 og 3 nálgast 20 klínískar rannsóknir, þar á meðal örfáar lykilrannsóknir og fyrsta leyfisumsóknin sem er í bið (Harrington o.fl., 2020, WFH Virtual Summit, ráðstefna).137–153.154–156 Sviðið hefur að mestu leitt saman á notkun kerfisbundinna AAV-ferja til að tjá lifrarfrumur storkuþátta VIII (FVIII) og IX (FIX).

144 Þrátt fyrir að AAV viðleitni sé ríkjandi, er verið að stunda lentiveiruferjur fyrir annaðhvort almennt innrennsli157,158eða ex vivo flutning á blóðmyndandi stofnfrumum159–161 eða framkölluðum fjölhæfum stofnfrumum162 forklínískt eða sem klínísk fasarannsókn.

156 Þrátt fyrir að tilraunir í klínískum rannsóknum á AAV hafi sýnt fram á endurtekinn árangur af sönnunargögnum, eru eftirstandandi spurningar sem nauðsynlegt er að svara til að átta sig á möguleikum dreyrasýkis genameðferðar.

Þetta atriði var nýlega undirstrikað með því að FDA neitaði fyrstu umsókn um leyfi til lífefnalyfja fyrir dreyrasýkilyf sem BioMarin Pharmaceutical lagði fram fyrir dreyrasýki A (HA) vektor; en niðurstaðan kom mörgum á óvart, umbeðin viðbótargögn FDA miða að því að takast á við óútskýrðar athuganir sem hingað til hafa verið sértækar við rannsóknina (td spurningar um endingu tjáningar163,164) sem eru án efa mikilvægar fyrir alla viðleitni til genameðferðar við dreyrasýki.

Í stórum dráttum eiga margir af þeim lærdómum sem dreyrasýki hefur verið dregin við um alla almenna AAV genameðferð. HA og dreyrasýki B (HB) eru X-tengdir einfrumusjúkdómar sem stafa af minnkaðri/ekki virkni storknunar FVIII eða FIX.165,166 Á meðan FIX er innrænt myndað í lifrarfrumum ,FVIII er aðallega myndað í sinusoidal æðaþelsfrumum í lifur, þannig að FVIII er tjáð utanlegsbundið í klínískum rannsóknum.

167–170Dreyrasjúklingar upplifa endurteknar, sjálfsprottnar eða áverka af völdum blæðinga á klassískan hátt í liðum, sem leiðir til hamlandi liðkvilla. Blæðingarafleiðingar tengjast virkni FVIII/FIX í plasma (FVIII:C/FIX: C), þannig að sjálfsprottnar blæðingar eiga sér stað í alvarlegum HA/HB (FVIII/FIX: C)<1% of normal), less commonly in moderate HA/HB (FVIII/FIX: C 1%–5% of normal), and typically only following trauma in mild HA/HB (FVIII/FIX: C >5%–40% af eðlilegu).

171 Þannig hefur hóflegt magn af FVIII/FIX tjáningu mikinn klínískan ávinning. Dreyrasýki er meðhöndluð með ensímuppbótarmeðferð í bláæð (ERT) sem gefið er fyrirbyggjandi til að koma í veg fyrir blæðingar.

172.173 Þó að ERT sé virkt, takmarkast ERT af um það bil 40% ósamræmishlutfalli, kostar R$200,000árlega, og eykur liðkvilla.172–175

For more information:1950477648nn@gmail.com