Metformín dregur úr taugavitundarskerðingu í öldrun með virkjun áAMPK/BDNF/PI3K leiðar 2. HLUTI

Glýkósíð af cistanche getur einnig aukið virkni SOD í hjarta- og lifrarvef og dregið verulega úr innihaldi lipofuscins og MDA í hverjum vef, hreinsar í raun ýmsar hvarfgjarnar súrefnisradicals (OH-, H₂O₂, osfrv.) og verndar gegn DNA skemmdum af völdum af OH-róttækum. Cistanche phenylethanoid glýkósíð hafa sterka hreinsunargetu sindurefna, meiri afoxunargetu en C-vítamín, bæta virkni SOD í sæðisviflausn, draga úr innihaldi MDA og hafa ákveðin verndandi áhrif á virkni sæðishimnu. Cistanche fjölsykrur geta aukið virkni SOD og GSH-Px í rauðkornum og lungnavef í tilraunamúsum af völdum D-galaktósa, auk þess að draga úr innihaldi MDA og kollagens í lungum og plasma og auka innihald elastíns, hafa góð hreinsunaráhrif á DPPH, lengja tíma súrefnisskorts í öldruðum músum, bæta virkni SOD í sermi og seinka lífeðlisfræðilegri hrörnun lungna í öldruðum tilraunamúsum. Með frumuformfræðilegri hrörnun hafa tilraunir sýnt að Cistanche hefur góða andoxunargetu og hefur tilhneigingu til að vera lyf til að koma í veg fyrir og meðhöndla öldrunarsjúkdóma í húð. Á sama tíma hefur echinacoside í Cistanche umtalsverða getu til að hreinsa DPPH sindurefna og getur hreinsað hvarfgjarnar súrefnistegundir, komið í veg fyrir niðurbrot á kollageni af völdum sindurefna og hefur einnig góð viðgerðaráhrif á anjónaskemmdir af sindurefnum af týmíni.

Smelltu á Anti-aging Cistanche Root Supplement

【Frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Einnig bælir virkjun AMPK boðefna bólguviðbrögð með því að virkja SIRT129, örva FOXO prótein35 og hindra ER streitu og draga úr oxunarálagi. Öll þessi aðferðir munu í kjölfarið bæla niður NF-KB boð og taugabólgu sem tengist öldrun36. Auk bólgueyðandi áhrifa sinna tekur AMPK þátt í ýmsum aðgerðum, þar á meðal æðamyndun, aukningu á sjálfsát og framkalla hvatberaprótein16.

Þrátt fyrir að tilkynnt hafi verið um AMPK-háð verndarhlutverk í mismunandi samhengi, er AMPK-óháð háttur metformíns minna rannsakað. Núverandi rannsókn leiddi í ljós að það var marktæk niðurstýring á PI3K geninu í D-gal hópnum samanborið við samanburðarhópinn, en samhliða gjöf metformíns leiddi til uppstjórnunar á magni þess samanborið við D-gal hópinn. PI3K/Akt er ein mikilvægasta boðleiðin í forvörnum gegn frumudrepju. Virkjun PI3K getur fylgt eftir með Akt1 fosfórun. Akt1 getur hamlað fosfórun JNK3 sem stuðlar að virkjun c-Jun. C-Jun er prótein sem getur framkallað tjáningu apoptótískra próteina37. Hins vegar mun Akt1 virkjun leiða til óvirkjunar á JNK3 og c-Jun, og þá er hlutfall frumulifunar bætt. Þess vegna könnuðum við áhrif metformíns á frumudauða með því að rannsaka ónæmisvefjaefnafræðileg viðbrögð apoptotic merkjanna caspasa-3 og Bcl-2. Þessi rannsókn leiddi í ljós aukna tjáningu á apoptotic merkinu caspasa-3 með minnkun á tjáningu á and-apoptotic merkinu Bcl-2 í hippocampus D-gal hópsins samanborið við samanburðarhópinn. hóp. Til að styðja niðurstöður okkar, staðfestu fyrri rannsóknir að hvatbera ROS framkallar virkjun fjölda hvatbera apoptotic próteina, sem leiðir til frumu apoptosis og líffæraskemmda38. Mörg apoptotic prótein eru náskyld and-apoptotic próteinum í öldrun sem framkallast af inndælingu D-gal39. Vitað er að kaspasi-3 er lykilþáttur frumudauða hjá spendýrum40. Te Bcl-2 prótein er lykilmaður í hömlun á frumudauða. Það er þekktur þáttur í öldrun frumna og oftjáning þess getur á áhrifaríkan hátt komið í veg fyrir frumudauða af völdum sindurefna41. Almennt er talið að Bcl-2 virki aftan við virkjun kaspasa-3 og þar af leiðandi er frumudauði hindrað42. Eins og fram kemur í niðurstöðum okkar lækkar metformíngjöf verulega Caspase-3/Bcl-2 hlutfallið. Þessar niðurstöður voru af öðrum rannsóknum sem benda til þess að virkjun AMPK með metformíni uppstýri tjáningu Bcl-2 próteina svo það verndar gegn apoptótískum frumudauða af völdum D-gal og eykur lífvænleika taugafruma43.

BDNF er áhugaverður sameindaframbjóðandi sem gæti hjálpað til við að koma á tengslum milli sameinda- og lífefnafræðilegra breytinga og minnisgalla sem tengjast öldrun. Besta vitræna virkni er tengd skilvirkri mýkt í taugafrumum. Minnisgallar sem tengjast öldrun gætu tengst breytingum á tjáningu og stjórnun plastleikatengdra próteina eins og BDNF sem er mikilvægur taugakerfisþáttur. Sýnt hefur verið fram á að minnkun BDNF leiðir til rýrnunar í taugafrumum og dauða44.

Þessi rannsókn leiddi í ljós að BDNF stig í D-gal hópnum var marktækt lægra samanborið við samanburðarhópinn. Lækkun á BDNF og/eða viðtökum þess hjá öldruðum dýrum var augljós í fyrri rannsóknum45. Mizisin o.fl. benti til þess að umbrot galaktósa af völdum aldósa redúktasa hefði áhrif á axonal virkni og uppbyggingu með því að breyta framleiðslu á tauga- og vöðva-BDNF46. Þvert á móti tengdist meðferð með metformíni marktækri aukningu á BDNF samanborið við D-gal hópinn. Niðurstöður okkar voru í samræmi við áður birtar skýrslur sem sýndu fram á að metformín hækkar BDNF með AMPK virkjun47.

Vegna mikilvægs hlutverks þess í LTP hefur BDNF verið talið vera ómissandi hluti af frumukerfi sem styður myndun og viðhald minni með því að stuðla að taugamótaþéttingu. BDNF eykur minnisgeymslu með því að stuðla að breytingum á formgerð hryggjar sem leiðir til stöðugleika LTP. BDNF getur einnig aukið fjölda, stærð og margbreytileika dendritic hryggja. Ennfremur eykur BDNF taugamyndun með breytingum á frumufjölgun10. Binding BDNF við TrkB viðtaka framkallar PI3K virkni sem hindrar frumudauða og stuðlar að lifun frumna22.

Samanlagt bendir rannsókn okkar til þess að öldrunaráhrif metformíns til að bæta taugavitræna skerðingu gætu, að minnsta kosti að hluta, verið vegna virkjunar AMPK/BDNF/PI3K ferlisins.

Hippocampus gegnir mikilvægu hlutverki í námi og minni styrkingu sem og í hegðun og skapstjórnun, og þar sem bæði virkni og burðargeta á sér stað langt fram á fullorðinsár. Fyrri rannsóknir greindu frá því að hippocampus gengst undir nokkrar byggingarbreytingar, bæði grófar og á frumustigi með öldrun48. H & E rannsókn á hippocampus í D-gal hópnum sýndi alvarlega hrörnun taugafrumna með mörgum apoptotic líkama og gliosis. Þessa niðurstöðu gæti verið útskýrð með skaðlegum áhrifum d-galaktósa í framkalli oxunarálags, bólgu og frumudauða. Að auki metum við tjáningarmagn taugamótamerkja próteins (synaptophysin) í hippocampus. Synaptophysin er merki um synaptic plasticity. Það er notað sem sérstakt merki fyrir presynaptic terminal, og stig þess er tengt synaptic þéttleika. Niðurstöður okkar sýndu að tjáning synaptófýsíns var marktækt lægri í D-gal hópnum samanborið við samanburðarhópinn. Þessar niðurstöður voru í samræmi við áður tilkynntar rannsóknir sem sýndu D-galframkallaða synaptogenesis skerðingu í hippocampus3. Samt sem áður, samhliða meðferð metformíns með D-gal endurheimti tjáningu taugamótafýsíns og uppbyggingu hippocampus vefja að stigum nálægt viðkomandi viðmiðunarstigi. Vísbendingar hafa sýnt að metformín stuðlar að taugamyndun nagdýra og manna og eykur staðbundið minnismyndun24,41. Aukning á taugamótunarþéttleika og taugamyndun í hippocampus haldast í hendur við bata í niðurstöðum taugahegðunarprófa í þessum hópi. Þetta gæti verið útskýrt með andoxunar-, bólgueyðandi og apoptótískum áhrifum metformíns, sem miðlað er af virkjun AMPK/BDNF/PI3K boðleiðarinnar.

Ályktanir

Niðurstöður okkar styðja notkun D-gal í rottulíkaninu til að framkvæma öldrunartengdar rannsóknir. Við komumst að þeirri niðurstöðu að metformín gæti dregið úr minnisskerðingu og vitsmunalegum vankanta af völdum öldrunar. Aðferðirnar sem líklega koma við sögu eru bót á taugabólgu, dempun á oxunarálagi, aukning á tjáningu and-apoptótískra próteins Bcl-2, sem og efling taugamyndunar og mýkt í taugamótum. Við trúðum því að hægt væri að miðla þessum aðferðum með virkjun AMPK/BDNF/PI3K ferlisins. Eftir því sem við best vitum er þetta fyrsta rannsóknin sem sýnir fram á verkun metformíns á að bæta vitræna skerðingu hjá eldri rottum með því að virkja þessa leið. Þess vegna benda niðurstöður okkar til þess að metformín sé gagnlegt lyf gegn öldrun.

Aðgengi gagna

Birt á netinu: 12. október 2022

Heimildir

1. Cheng, S.-M. o.fl. And-apoptótísk áhrif díósgeníns í d-galaktósa-völdum öldrunarheila. Am. J. Chin. Med. 48(02), 391–406 (2020).

2. Feng, Q., Chen, B., Wang, C., Nie, C. & Li, T. Mechanisms under Metformin and Rapamycin as Anti-aging Drugs. Authorea Pre-prints (2020).

3. Nam, SM o.fl. Askorbínsýra dregur úr d-galaktósa völdum öldrun heilans með því að auka taugamyndun hippocampus og bæta minnisvirkni. Næringarefni 11(1), 176 (2019).

4. Hou, Y. o.fl. Öldrun sem áhættuþáttur fyrir taugahrörnunarsjúkdóma. Nat. Séra Neurol. 15(10), 565–581 (2019).

5. Tsai, S.-J. & Yin, M.-C. Blóðsykurslækkandi og bólgueyðandi áhrif prótókatsýra í heila músa sem eru meðhöndlaðir með d-galaktósa. Food Chem. Toxicol. 50, 3198–3205 (2012).

6. Zhang, Q., Li, X. & Cui, X. d-Galactose skaddað taugamyndun í hippocampus fullorðinna músa. Neurol. Res. 27, 552–556 (2005).

7. Fatemi, I. o.fl. Verndaráhrif metformíns á öldrunarlíkan af völdum d-galaktósa í músum. Íran J. Basic Med. Sci. 21(1), 19–25 (2018).

8. Budni, J. o.fl. Inntaka d-galaktósa til inntöku veldur vitrænni skerðingu og oxunarskemmdum hjá rottum. Hegðu þig. Brain Res. 302, 35–43 (2015).

9. Rea, IM o.fl. Aldur og aldurstengdir sjúkdómar: Hlutverk bólgukveikja og frumuefna. Framan. Immunol. 9, 586–586 (2018).

10. Miranda, M., Morici, JF, Zanoni, MB & Bekinschtein, P. Brain-derived neurotrophic factor: Lykilsameind fyrir minni í heilbrigðum og meinafræðilegum heila. Framan. Cell. Neurosci. 13, 363–363 (2019).

11. Jinpiao, Z. o.fl. Metformín dregur úr taugavitræna skerðingu af völdum sevóflúrans með AMPK-ULK1-háð sjálfsát í öldruðum músum. Brain Res. Naut. 157, 18–25 (2020).

12. Martin-Montalvo, A. o.fl. Metformín bætir heilsu og líftíma músa. Nat. Samfélag. 4, 2192–2192 (2013).

13. Zhang, Q.-Q. o.fl. Metformínmeðferð og vitræna truflun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: Safnagreining og kerfisbundin endurskoðun. Medicine 99(10), e19378 (2020).

14. Zhao, M. o.fl. Gjöf metformíns kemur í veg fyrir minnisskerðingu af völdum súrefnisskorts hjá rottum. Hegðu þig. Brain Res. 363, 30–37 (2019).

15. Li, J., Deng, J., Sheng, W. & Zuo, Z. Metformin dregur úr Alzheimer-sjúkdómslíkri taugameinafræði í offitu, leptínþolnum músum. Pharmacol. Biochem. Hegðu þig. 101(4), 564–574 (2012).

16. Ge, XH o.fl. Metformín verndar heilann gegn blóðþurrð/endurflæðisskaða með PI3K/Akt1/JNK3 merkjaleiðum hjá rottum. Physiol. Hegðu þig. 170, 115–123 (2017).

17. Krzysztoforska, K. o.fl. Gjöf protocatechuic sýru hefur áhrif á minni og endurheimtir serótónínveltu hippocampus og corticals í rottum líkani af d-galaktósa af völdum minnisskerðingar til inntöku. Hegðu þig. Brain Res. 368, 111896 (2019).

18. Zou, W. o.fl. Brennisteinsvetni bætir vitræna truflun í streptozotocin-völdum sykursýkisrottum: felur í sér bælingu í hippocampal endoplasmic reticulum streitu. Oncotarget 8(38), 64203–64216 (2017).

19. Xuan, AG o.fl. Valpróínsýra dregur úr minnisgöllum og dregur úr amyloid-útfellingu í erfðabreyttu múslíkani af Alzheimerssjúkdómi. Mol. Neurobiol. 51(1), 300–312 (2015).

20. Walf, AA & Frye, CA Notkun upphækkaðs plús völundarhúss sem prófun á kvíðatengdri hegðun hjá nagdýrum. Nat. Protoc. 2(2), 322–328.

21. Dhingra, D. & Kumar, V. Minnisbætandi virkni palmatíns í músum sem nota hækkuð plús völundarhús og Morris vatnsvölundarhús. Adv. Pharmacol. Sci.

22. Li, F., Gong, Q.-H., Wu, Q., Lu, Y.-F. & Shi, J.-S. Icariin einangrað úr Epimedium brevicornum Maxim dregur úr náms- og minnisbrest af völdum d-galaktósa hjá rottum. Pharmacol. Biochem. Hegðu þig. 96(3), 301–305 (2010).

23. Pourmemar, E. o.fl. Heilabrólýsín í nef dregur úr náms- og minnisskerðingu í öldrun af völdum D-galaktósa í músum. Exp. Gerontol. 87 (Pt A), 16–22 (2017).

24. Oliveira, WH o.fl. Áhrif metformíns á bólgur og skammtímaminni hjá streptozotocin-völdum sykursýkismúsum. Brain Res. 1644, 149–160 (2016).

25. Meyza, KZ, Boguszewski, PM, Nikolaev, E. & Zagrodzka, J. Aldur eykur kvíða og viðbrögð við ótta/kvíða hringrásinni í Lewis rottum. Hegðu þig. Brain Res. 225(1), 192–200 (2011).

26. Kennedy, BK & Pennypacker, JK Lyf sem mótar öldrun: Hin efnilega en erfiða leið framundan. Þýðing. Res. 163(5), 456–465 (2014).

27. Chogtu, B. o.fl. Mat á bráðum og langvinnum áhrifum D-galaktósa á minni og nám í Wistar rottum. Clin. Psychophar-macon. Neurosci. 16(2), 153–160 (2018).

28. El-Mir, MY o.fl. Taugaverndandi hlutverk sykursýkilyfsins metformíns gegn apoptótískum frumudauða í frum taugafrumum í heilaberki. J. Mol. Neurosci. 34(1), 77–87 (2008).

29. Ou, Z. o.fl. Metformínmeðferð kemur í veg fyrir útfellingu amyloid plaque og minnisskerðingu hjá APP/PS1 músum. Hegðun heilans. Ónæmi. 69, 351–363 (2018).

30. Tao, L. o.fl. Taugaverndandi áhrif metformíns á heilaskaða hjá rottum sem tengjast NF-KB og MAPK boðleiðum. Brain Res. Naut. 140, 154–161 (2018).

31. Antero, S. & Kai, K. AMP-virkjaður próteinkínasi (AMPK) stjórnar öldrunarferlinu í gegnum samþætt merkjakerfi. Öldrun Res. 11(2), 230–241 (2012).

32. Meng, S. o.fl. Metformín virkjar AMP-virkjaðan próteinkínasa með því að stuðla að myndun heterótrímera flókins. J. Biol. Chem. 290(6), 3793–3802 (2015).

33. Ghadernezhad, N., Khalaj, L., Pazoki-Toroudi, H., Mirmasoumi, M. & Ashabi, G. Metformin formeðferð aukið nám og minni í blóðþurrð í framheila: Hlutverk AMPK/BDNF/P70SK merkjaleiðarinnar . Pharm. Biol. 54(10), 2211–2219 (2016).

34. Potter, WB o.fl. Efnaskiptastjórnun á mýki taugafrumna með orkuskynjaranum AMPK. PLoS ONE 5(2), e8996 (2010).

35. Kauppinen, A., Suuronen, T., Ojala, J., Kaarniranta, K. & Salminen, A. Antagonistic crosstalk between NF-κB and SIRT1 in control of inflammation and metabolic disorders. Cell Signal 25(10), 1939–1948 (2013).

36. Salvadó, L. o.fl. Oleate kemur í veg fyrir ER streitu af völdum mettaðra fitusýra, bólgu og insúlínviðnáms í beinagrindarvöðvafrumum í gegnum AMPK-háð kerfi. Diabetologia 56(6), 1372–1382 (2013).

37. Qi, D. o.fl. Hitastokksprótein 72 hindrar c-Jun N-enda kínasa 3 boðleiðina um Akt1 meðan á blóðþurrð í heila stendur. J. Neurol. Sci. 317 (1–2), 123–129 (2012).

38. Chen, P., Chen, F. & Zhou, B. Andoxunar-, bólgueyðandi og apoptótísk áhrif ellagínsýru í lifur og heila rotta sem eru meðhöndlaðir með D-galaktósa. Sci. 8(1), 1465 (2018).

39. D'Amelio, M., Cavallucci, V. & Cecconi, F. Neuronal caspase-3 merki: Ekki aðeins frumudauði. Frumudauði er mismunandi. 17(7), 1104–1114.

40. Feng, Y. o.fl. Klórógensýru p andoxunar- og bólgueyðandi áhrif í músum. Pharm. Biol. 54(6), 1027–1034 (2016).

41. Shaikh, NH, Deshmukh, VM & Walvekar, MV Breyting á formgerð eista og fjölda sæðisfrumna vegna glýkómeðanólíðmeðferðar við öldrun. Asíski J. Pharm. Clin. Res. 8(3), 72–77 (2015).

42. Grippa, A. o.fl. Seipínkomplexið Fld1/Ldb16 kemur stöðugleika á ER-lípíð dropa snertistað. J. Cell Biol. 211(4), 829–844 (2015).

43. Liu, C., Liang, B., Wang, Q., Wu, J. & Zou, M.-H. Virkjun AMP-virkjaðs próteinkínasa alfa1 dregur úr æðaþelsfrumum með því að auka tjáningu and-apoptotic próteina Bcl-2 og survivin. J. Biol. Chem. 285(20), 15346–15355 (2010).

44. Takeda, M., Takahashi, M. & Matsumoto, S. Bólga aukin heila-afleidd taugakerfisþátta-framkallaða bælingu á spennustýrðum kalíum straumum í litlum þvermáli trigeminal ganglion taugafrumum sem stökkva til þríhliða kjarna interpolates / caudalis umbreytingarsvæði . Taugavísindi 261, 223–231 (2014).

45. Joseph, J., Cole, G., Head, E. & Ingram, D. Næring, öldrun heilans og taugahrörnun. J. Neurosci. 29(41), 12795–12801 (2009).

46. ​​Mizisin, AP o.fl. BDNF dregur úr starfrænum og burðarvirkum truflunum í taugum rotta sem fá galaktósa. J. Neuropatól. Exp. Neurol. 56(12), 1290–1301 (1997).

47. Chen, Q. o.fl. Endurnýting sykursýkislyfja sem nýtt tækifæri til að draga úr vitrænni skerðingu í taugahrörnunar- og taugageðsjúkdómum. Framan. Pharmacol. 12, 667874 (2021).

48. Bettio, LEB, Rajendran, L. & Gil-Mohapel, J. Áhrif öldrunar í hippocampus og vitræna hnignun. Neurosci. Biobehav 79, 66–86 (2017).

Viðurkenningar

Höfundar þakka læknadeild Menoufa háskólans fyrir að útvega flesta nauðsynlega aðstöðu.

Framlög höfunda

OA hannaði rannsóknina og samræmdi rannsóknarstofuvinnuna, framkvæmdi dýrarannsóknirnar, gerði sameindalíffræðitilraunir, greindi gögnin og samdi handritið. RMS framkvæmdi vefjameinafræði og ónæmisvefjaefnafræðirannsóknir og greindi gögnin. RAAAE tók þátt í hönnun rannsóknarinnar, framkvæmdi dýrarannsóknirnar, tók þátt í lífefnafræðilegri greiningu og hjálpaði við að semja handritið. Allir höfundar samþykktu lokaútgáfu handritsins. Höfundar lýsa því yfir að öll gögn hafi verið framleidd innanhúss og að engin pappírsmylla hafi verið notuð.

Fjármögnun

Fjármögnun með opnum aðgangi er veitt af Te Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) í samvinnu við Te Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Samkeppnishagsmunir

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunum í samkeppni.

Viðbótarupplýsingar

Bréfabréfum og beiðnum um efni skal beint til OA

【Frekari upplýsingar: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】