Inngrip í efnaskiptum í æxlisónæmi: Áhersla á hemla með tvígangi

Einföld samantekt:

Efnaskiptaendurforritun er ein af mikilvægustu efnaskiptabreytingum æxlis- og ónæmisfrumna. Þar að auki geta efnaskiptatengdar boðleiðir, eins og fosfóínósítíð 3-kínasa (PI3K), spendýramarkmið rapamýsíns (mTOR), framkallað vöxt, fjölgun og æðamyndun æxlisfrumna. Þess vegna getur hindrun þessara efnaskiptaferla talist hugsanleg meðferðaraðferð við illkynja sjúkdóma í mönnum. Á hinn bóginn, samkvæmt fyrri rannsóknum, getur lyfjafræðileg hindrun á efnaskiptaferlum með því að nota tvöfalda leiða hemla hamlað verulega æxlisvexti og framgangi, meira en að bæla hverja leið fyrir sig. Þessi endurskoðun miðar að því að draga saman nýjustu efnaskiptaaðgerðir með tvískiptri hemla og ræða árangur og takmarkanir þessarar meðferðaraðferðar.

Kostir cistanche tubulosa-antitumor

Ágrip:

Umbrot æxla og ónæmisfrumna í æxlisörumhverfinu (TME) geta haft áhrif á afdrif krabbameins og ónæmissvörun. Efnaskiptaendurforritun getur átt sér stað í kjölfar virkjunar á efnaskiptatengdum boðleiðum, eins og fosfóínósítíð 3-kínasa (PI3Ks) og spendýramarkmiði rapamýsíns (mTOR). Þar að auki hafa ýmis æxlisafleidd ónæmisbælandi umbrotsefni eftir efnaskiptaendurforritun einnig áhrif á ónæmissvörun gegn æxli. Vísbendingar sýna að inngrip í efnaskiptaferli æxla eða ónæmisfrumna getur verið aðlaðandi og nýr meðferðarúrræði við krabbameini. Til dæmis getur gjöf hemla á ýmsum boðleiðum, eins og fosfóínósíð 3-kínasa (PI3K), bætt T-frumumiðlaða ónæmissvörun gegn æxli. Hins vegar geta hemlar með tvöföldum ferli bælt æxlisvöxt verulega meira en þeir hindra hverja leið fyrir sig. Í þessari umfjöllun er fjallað um nýjustu efnaskiptainngripin af hálfu hemla sem og kosti og galla þessarar meðferðaraðferðar.

Leitarorð:

efnaskiptaíhlutun; tvöfaldur hemill; endurforritun efnaskipta; krabbameinsmeðferð

1. Inngangur

Efnaskiptaferli breyta næringarefnum í sameindir sem kallast umbrotsefni í gegnum flókið net lífefnafræðilegra viðbragða, sem mynda orku, redoxjafngildi og stórsameindir, svo sem RNA, DNA, prótein og lípíð sem eru nauðsynleg fyrir starfsemi frumna og lifun [1,2]. Cytosolic glycolysis við loftfirrðar aðstæður og hvatbera oxandi fosfórun við loftháðar aðstæður eru orkugjafar fyrir eðlilegar frumur, í sömu röð [3]. Aftur á móti, samkvæmt „Warburg áhrifunum“, þrá krabbameinsfrumur að fá orku með umfrymisglýkólýsu en oxandi fosfórun, jafnvel við loftháðar aðstæður [4,5]. Eftir virkjun glýkólýsu framleiða glýkólýsandi æxlisfrumur laktat, sem er talið orkumikið eldsneyti fyrir oxandi æxlisfrumur. Mónókarboxýlat flutningsefni (MCTs) hvata róteindatengda flutning laktats og annarra mónókarboxýlata yfir frumuhimnur [6] (Mynd 1). Réttlætingin fyrir þessari tilhneigingu æxlisfrumna er óviðráðanleg fjölgun þeirra og þörfin fyrir hraðvirkt ATP framboð sem er aðeins aðgengilegt með glýkólýsu [7,8]. Á hinn bóginn geta ýmsar helstu efnaskiptaleiðir verið óreglulegar í æxlisfrumum [1]. Samkvæmt fyrirliggjandi þekkingu eru ónæmissvörun tengd umtalsverðum breytingum á umbrotum vefja, svo sem næringarefnaskorti, súrefnisneyslu og myndun hvarfgjarnra súrefnis og köfnunarefnis milliefna [9-11].

Mynd 1. Warburg áhrifin. Flestar æxlisfrumur framleiða orku, aðallega með glýkólýsu í umfrymi og framleiða mjólkursýru jafnvel í nærveru súrefnis. MCTs hvata róteindatengdan flutning framleitt laktats yfir frumuhimnur. Aftur á móti nota eðlilegar frumur oxandi fosfórun í hvatberum til að framleiða orku við loftháðar aðstæður

Þar að auki, í TME, geta fjölmörg umbrotsefni haft áhrif á sérhæfingu og áhrifavirkni ónæmisfrumna [12]. Hins vegar, í TME, er alltaf hörð samkeppni milli ónæmis- og æxlisfrumna um að neyta næringarefna og æxlisfrumur vinna venjulega þessa samkeppni vegna útbreiðslumáttar þeirra og árásargjarnra eiginleika [13]. Að sama skapi geta efnaskiptaaðgerðir verið hugsanleg meðferðaraðferð til að meðhöndla illkynja sjúkdóma. Komið hefur í ljós að ýmsar boðleiðir, svo sem mítógenvirkjaður próteinkínasi (MAPK), AMP-virkjaður próteinkínasi (AMPK), spendýramarkmið rapamýsíns (mTOR), súrefnisvaldandi þáttur 1-alfa (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras og insúlínviðtakar taka þátt í umbrotum frumna. Athyglisvert er að þessar leiðir og krossstjórnun gætu haft áhrif á æxlisvöxt og T-frumumiðlað ónæmi [14,15]. Í þessu sambandi sýndu nokkrar rannsóknir að lyfjafræðileg íhlutun með því að nota ýmsa hemla þessara ferla gæti ákvarðað efnaskiptahæfni T-frumna og viðvarandi ónæmisfrumum [16]. Til dæmis er nú verið að rannsaka sirolimus hliðstæður eins og mTOR hemla í II. og III. stigs klínískum rannsóknum vegna þess að truflun á mTOR merkjagjöf veldur frumufjölgun og hefur verið tengd ýmsum illkynja sjúkdómum í mönnum [17]. Hins vegar, þrátt fyrir kosti þessarar meðferðaraðferðar, gæti notkun þessara hemla haft aukaverkanir eins og eiturverkanir á nýru og aukna hættu á sýkingum sem krefjast samviskusams eftirlits með meðferðinni [18]. PI3K er nauðsynlegur miðill fyrir vöxt æxlisfrumna, fjölgun og lifun vegna þess að ofvirkjað PI3K alfa (PI3KA) í kjölfar æxlisstökkbreytinga er mikilvæg fyrir merki um týrósínviðtaka. Þessar upplýsingar benda til þess að gjöf sértækra PI3KA hemla gæti verið aðlaðandi lækningaefni í krabbameinsmeðferð. mTOR er PI3K niðurstreymis kínasa sem er lykilatriði í frumuvexti og umbrotum. Þess vegna er hömlun á mTOR gagnleg í klínískum aðstæðum fyrir nokkrar tegundir krabbameina [19].

Ennfremur gætu hemlar með tveimur brautum verið skilvirkari en að stjórna efnaskiptaferlunum sérstaklega. Samtímis hömlun á glýkólýsu og oxandi fosfórun, sem og PI3K/AKT/mTOR og öðrum leiðum og tengdum sameindum með tvöföldum hemlum, sýndu að þessi aðferð er áhrifarík í flestum tilfellum og hjálpar til við að koma í veg fyrir vöxt og þroska æxlis [20-23 ]. Hins vegar getur þessi viðbrögð við meðferð verið mismunandi í mismunandi krabbameinum. Þessi úttekt tók saman efnaskipti æxlis- og ónæmisfrumna og áhrif þeirra á hvort annað. Ennfremur er fjallað um mikilvægar boðleiðir sem taka þátt í efnaskiptum æxla og ónæmisfrumna, tengdar meðferðaraðgerðir með tvíþættum hemlum en ekki tvíþættri hömlun á efnaskiptaleiðum með samsettri meðferð, og kosti og galla þessara tveggja hemla.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

2. Umbrot æxlis- og ónæmisfrumna

2.1. Æxlisfrumur

Vegna mikils útbreiðsluhraða æxlisfrumna, óháð því hvort ástandið er loftháð eða loftfirrt, er frumublóðsykursýki ákjósanlegasta aðferðin til að veita ATP til vaxtar þeirra [24]. Vísindamenn hafa sýnt fram á að æxlisfrumur mynda pýruvat við súrefnisskort í gegnum glýkólýsuleiðina, framleiða mjólkursýru með pýruvatkínasa tegund M2 í stað þess að fara inn í hvatbera oxandi fosfórun og asetýl CoA myndun [25]. Æxlisfrumurnar mynda einnig líffræðilegar stórsameindir til að endurtaka sig með því að nota serín umbrot og pentósa fosfatferilinn (PPP) [26,27]. Umhverfisaðstæður og styrkur næringarefna fyrir æxlisfrumur ákvarða hvaða leið og hvaða stórsameindir þær nota til að finna ákjósanleg skilyrði fyrir vöxt þeirra og þroska. Þess vegna, auk þess að brjóta niður glúkósa, geta æxlisfrumur notað aðrar stórsameindir, eins og amínósýrur, lípíð og fitusýrur, til að framleiða orku og vaxa [28-30].

Athyglisvert er að þegar styrkur glúkósa eða glútamíns er lágur (skortur á næringarefnum), örva æxlisfrumur c-Myc til að stuðla að lifun þeirra með því að stjórna tjáningu efnaskiptaensíma í serínmyndunarferlinu, þar með talið fosfóglýserat dehýdrógenasa (PHGDH), fosfóserín amínótransferasa 1 (PSAT1). ), fosfóserín fosfatasa (PSPH), sem virkjar nýmyndun seríns og varðveitir afoxunarjafnvægi [31]. Þar að auki, við næringarskort, geta æxlisfrumur notað asetóasetat til að framleiða asetýl-CoA og fitusýrur, sem tryggja lifun þeirra [32-34]. Niðurbrot ketónlíkams af æxlisfrumum myndar einnig umbrotsefni sem geta farið inn í tríkarboxýlsýruhringinn (TCA), sem gefur ATP til að lifa af [30]. Frumuhringsstopp, sjálfsát, anoikis og entosis eru fjórar tegundir af festingaróháðri lifun [35]. Nýlega greindi rannsókn frá því að æxlisfrumur forgangsraða glútamínafleiddum TCA orkuefnaskiptum fram yfir glýkólýsu til að styðja við ATP og bæla aukið oxunarálag með því að hafa samskipti við cystein og varðveita festingaróháða lifun [36]. Þessar niðurstöður benda til þess að æxlisfrumur geta veitt nauðsynlega orku sína á skynsamlegan hátt, eftir mismunandi aðstæðum sem stjórna TME, með endurforritun efnaskipta og nota mismunandi leiðir til að lengja lifun þeirra.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Ónæmisfrumur

Almennt séð er orkunotkun í ónæmisfrumum mismunandi í virku og óvirku ástandi. Þar að auki, eins og krabbameinsfrumur, nota ónæmisfrumur einnig efnaskiptaleiðirnar sem nefnd eru í fyrri hluta [37]. Mismunandi efnaskiptamynstur geta haft áhrif á aðgreining ónæmisfrumna. Fyrri rannsóknir sýndu fram á að M1 átfrumur, virkjaðir daufkyrningar og framkallanleg nituroxíðsyntasa (iNOS) --tjáðar dendritic frumur (DCs) nota aðallega glýkólýsu til orkugjafar [38]. Í hvíldarástandi kjósa DCs að nota oxandi fosfórun til orkugjafar, en virkjun þessara frumna tengist aukinni glýkólýsu og breytingum á fituefnaskiptum, sem hefur áhrif á virkni þeirra [39,40]. Ennfremur nota daufkyrninga pentósafosfat og loftháð glýkólýsuleiðir og glýkólýsa tekur þátt í að stjórna nokkrum daufkyrningum, svo sem krabbameinslyfjum og öndunarfærum [41].

T-frumur gegna einstöku hlutverki í vörn gegn æxlum meðal ónæmisfrumna og samkvæmt hinum ýmsu örumhverfismerkjum eru svipgerðir þeirra efnafræðilega ólíkar öðrum ónæmisfrumum. Vísbendingar sýndu að efnaskiptamynstur barna- og minni T-frumna er í grunninntöku næringarefna, glýkólýsuhraði minnkar, fjölgun er í lágmarksástandi og ATP framboð er aðallega háð oxandi fosfórun [42]. Við meinafræðilegar aðstæður eins og krabbamein þurfa barnalegar T-frumur að aðgreina sig í áhrifa-T-frumur til að verjast æxlisfrumum, sem krefjast efnaskiptabreytinga og aukinnar fjölgunar. Þessar efnaskiptabreytingar auka frásog næringarefna og glýkólýsuhraða og auka nýmyndun nauðsynlegra stórsameinda, svo sem núkleótíða, próteina og lípíða. Samhliða þessum efnaskiptabreytingum þéttist súrefnisnotkun hvatbera, sem veldur útbreiðslu T-frumuáhrifa [2].

Aftur á móti nota reglubundnar T frumur (Tregs) og M2 átfrumur aðallega oxandi fosfórun frá fitusýruoxun (FAO) til að veita orku sem þeir þurfa [43]. B frumur eru aðrar ónæmisfrumur sem taka þátt í humeral ónæmi. Greint hefur verið frá því að virkjaðar B frumur kjósa að nota glýkólýsu. Hins vegar, eftir virkjun B-frumna með lípópólýsykru (LPS) eða öðrum mótefnavaka, er umbrot í hvatberum og glýkólýsa eflt í þessum frumum [44,45]. Nýlega hefur komið í ljós að uppstjórnun krabbameinsgena c-Myc og aukin glýkólýsa eru mikilvæg til að mynda starfhæfar stjórnunar B-frumur (Bregs) [46].

2.3. Næringarsamkeppni milli æxlisfrumna og ónæmiskerfisfrumna

Mikil áskorun fyrir ónæmissvörun gegn æxli er samkeppni æxlisfrumna og ónæmisfrumna um að taka upp glúkósa, amínósýrur, fitusýrur, vaxtarþætti og önnur umbrotsefni í TME. Tjáning skyldra flutningsefna á yfirborði þessara frumna getur einnig haft áhrif á örlög æxla og viðbrögð ónæmiskerfisins [13]. Mikilvægasta næringarefnið sem æxlisfrumurnar neyta og frásogast er glúkósa, sem einnig þjónar sem nauðsynlegt orkuefni fyrir sérhæfingu, virkjun og virkni innsníða ónæmisfrumna í TME, svo sem æxlisíferðar eitilfrumur (TILs) [47–49 ]. Samkeppnisupptaka glúkósa af æxlisfrumum til að bæla virkni TIL er einn af æxlisflótta og ónæmisbælandi aðferðum krabbameins [50]. Aukin glýkólýsandi virkni æxlisfrumna og mynduð umbrotsefni, svo sem laktat, geta bælt glúkósaneyslu TIL, þreytu þeirra og skemmdir á starfsemi þeirra [51,52]. Að auki örva misleitni æxlis, hátt sýrustig, súrefnisskortur og hár styrkur laktats og ROS í TME ónæmisflótta og krabbameinsþróun [52]. Þar af leiðandi gæti miðun á ýmsar efnaskiptaleiðir sem hafa áhrif á T-frumumiðlaðar æxlissvörun verið hugsanleg nálgun til að sigrast á eyðileggjandi áhrifum efnaskiptasamkeppni milli ónæmis- og æxlisfrumna [53] (Mynd 2).

Mynd 2. Efnaskiptasamkeppni milli krabbameinsfrumna og ónæmisfrumna í TME. Það er samkeppni á milli æxlisfrumna og ónæmisfrumna um að taka upp glúkósa, amínósýrur, fitusýrur, vaxtarþætti og önnur umbrotsefni í TME. Mikilvægasta næringarefnið sem æxlisfrumurnar neyta og frásogast er glúkósa, sem einnig þjónar sem ómissandi orkuefni fyrir sérhæfingu, virkjun og virkni íferðar ónæmisfrumna í TME, svo sem TIL. Samkeppnishæf upptaka glúkósa af æxlisfrumum til að bæla virkni TIL. Aukin glýkólýsandi virkni æxlisfrumna og mynduð umbrotsefni, svo sem laktat, geta bælt glúkósaneyslu TIL-efna og þreytu þeirra

3. Mikilvægustu efnaskiptaleiðir í krabbameini og meðferðarúrræði

3.1. PI3K/AKT/mTOR leið

PI3K er þekktur sem hópur plasmahimnutengdra lípíðkínasa. Þessir kínasar samanstanda af p55 (stjórnandi), p110 (hvata) og p85 (stýrandi) undireiningum [54]. PI3K er flokkað í PI3KI, PI3KII og PI3KIII flokka byggt á ýmsum byggingum og hvarfefnum [55]. P85 stjórnunarundireiningin getur bundið og samþætt merki frá prótein kínasa C (PKC), týrósín kínasa tengdum viðtökum, hormónaviðtökum, Src homology 2 lén sem inniheldur prótein tyrosín fosfatasa 1 (SHP1), Src, stökkbreytt Ras, Rac og Rho, virkja p110 hvata undireininguna og aðrar sameindir aftan við [56]. Stöðugleiki p110 undireiningarinnar veltur á dimmerization hennar með p85 undireiningunni. Sem utanfrumuáreiti virkja hormón, frumu og vaxtarþættir PI3K við eðlilegar og lífeðlisfræðilegar aðstæður [57]. Virkjað PI3K örvar fosfórýleringu fosfatidýlínósítóls 4,5-bisfosfats til að framleiða fosfatidýlínósítól 3,4,5-trísfosfat (PIP3), örvar niðurstreymis kínasa, eins og AKT og 3-fosfóínósíðaháð prótein -1 (PDK1), og örva frumuvöxt og frumulifunarleiðir [58,59]. Það hefur komið í ljós að fosfatasi og tensín homolog (PTEN) stjórna PI3K leiðinni með affosfórun PIP3 í PIP2, sem hindrar niðurstreymis kínasavirkjun [56].

Einn af leiðandi niðurstreymis PI3K merkjaáhrifum er mTOR, serín/þreónín prótein kínasi sem stjórnar frumuvexti, fjölgun og efnaskiptum [60,61]. Miðað við fyrirliggjandi þekkingu eru mTOR flókið 1 (mTORC1) og mTOR flókið 2 (mTORC2) tvö uppbygging mTOR. Þessar fléttur hafa mismunandi hlutverk; til dæmis, mTORC1 framkallar vefaukningu frumna með því að stuðla að myndun kjarnsýru og próteins á sama tíma og kemur í veg fyrir frumuafbrotamiðlaða ferli eins og sjálfsát. Á hinn bóginn framkallar mTORC2 glútamínupptöku með því að virkja AGC kínasa, sem leiðir til stjórnun á yfirborðsflutningum glútamínfrumna [60]. Ennfremur örvar mTORC1 nýmyndun glútamíns með því að stjórna glútamat dehýdrógenasa (GDH) á jákvæðan hátt og bæla sirtuin 4 (SIRT4), sem ber ábyrgð á GDH hömlun [62,63]. Þar sem loftháð glýkólýsa er aðalsmerki æxlisfrumna, er köfnunarefni og kolefni veitt af glútamíni til að auðvelda vefaukandi ferli og frumuvöxt [64]. Í æxlisfrumum hefur verið sýnt fram á að mTOR ferillinn er ábyrgur fyrir því að örva æxlismyndun, örva tjáningu hamlandi sameinda, svo sem forritaðs frumudauðabindils-1 (PDL-1), og bæla ónæmissvörun gegn krabbameini. [65].

Í sumum illkynja sjúkdómum í mönnum er greint frá stökkbreytingum í mTOR genum vegna þess að þessir illkynja sjúkdómar geta virkjað mTOR formlega. Samkvæmt gagnasöfnum fyrir raðgreiningu á erfðamengi æxlis hafa þrjátíu og þrjár mTOR stökkbreytingar sem taka þátt í krabbameini verið greindar. Stökkbreytingarnar sem fundust eru flokkaðar í sex aðskild svæði í C-enda helmingi mTOR. Þeir eru ábyrgir fyrir því að hindra samskipti milli mTOR og DEP léns sem inniheldur mTOR-víxlverkandi prótein (DEPTOR) (innrænn mTOR hemill), ofvirkja mTOR ferlið [66]. Aðrar stökkbreytingar tengjast einnig mTORC1 og mTORC2-sértækum þáttum og andstreymisþáttum, þar á meðal krabbameinsgenum og æxlisbælingum [67,68]. Ennfremur er greint frá nokkrum krabbameinsmiðluðum stökkbreytingum í PI3K leiðinni, andstreymis mTORC1 og mTORC2 [69]. Til dæmis hefur verið greint frá stökkbreytingum í PIK3CA, sem kóðar p110 PI3K hvata undireininguna, í nokkrum illkynja sjúkdómum í mönnum, svo sem krabbameini í blöðruhálskirtli, brjóstum, legslímu, ristli og efri krabbameini í meltingarvegi [70].

Eins og fjallað er um þurfa krabbameinsfrumur endurforritun á efnaskiptum til að auðvelda útbreiðslu þeirra, vöxt, líffræðilega starfsemi og lifun. Í þessu samhengi gegnir mTOR stjórnunarhlutverki í umbrotum frumna með því að hækka tjáningu ríbósómapróteins S6 kínasa beta-1 (S6K1) og heilkjörnunga þýðingar upphafsþáttar 4E (eIF4E) bindandi prótein 1 (4E-BP1) [71 ]. Auk þess er fjölgun og vöxtur æxlisfrumna studd af mTOR-aukandi glúkósaefnaskiptum með því að hækka flutningsefni 1 (GlUT1), HIF1- og c-MYC, sem leiðir til aukningar á glýkólýtískum ensímum, svo sem enólasi. (ENO), fosfófrúktókínasi (PFK) og fosfóglúkóísómerasa (PGI) [72-74]. Merking mTORC1 og mTORC2 örvar fitusýruupptöku og fitumyndun til að styðja við æxlisfrumufjölgun [74]. Þessir fléttur örva sterólstýrandi frumefnisbindandi prótein 1 (SREBP-1) og peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR ), sem taka þátt í að efla tjáningu á lípíð og kólesteról homeostasis-tengdum ensímum, svo sem fitusýruflutninga. CD36, asetýl-CoA karboxýlasa 1 (ACC1), ATP sítrat lýasi (ACLY) og fitusýrusyntasa (FASN) [75-77]. Komið hefur í ljós að hindrun á rapamýsín-ónæmum fylgifiski spendýramarkmiðs rapamýsíns (RICTOR) sem mTORC2 þáttar, sem og hömlun á mTORC1, mTORC2 og PI3K, gæti truflað framgang briskrabbameins og lengt lifun að lokum. -stig æxlis [78]. Ennfremur tengist oftjáning RICTOR meinvörpum í eitlum, æxlisframvindu og slæmum horfum [79]. Að nota kínasahemla eða nota RICTOR knockdown eru aðrar meðferðaraðferðir í mTORC2-miðaðri krabbameinsmeðferð, sem leiðir til bælingar á æxlisfrumuvexti, flæði og meinvörpum [80,81]. Í ristilkrabbameini (CRC) gæti skortur á RICTOR dregið verulega úr pAktSer473 stiginu og dregið úr fjölgun og vexti CRC frumna [82]. AKT ofvirkjun er önnur afleiðing RICTOR uppstjórnunar, vaxandi æxlisfrumna og minnkandi heildarlifunar. Í húðþekjuvaxtarþáttarviðtaka 2 (EGFR2) jákvætt brjóstakrabbamein hjá mönnum, eykst virkni HER2/EGFR týrósínkínasahemla eins og lapatinib eftir að RICTOR hefur verið fellt niður eða notkun kínasahemla [68].

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

Samkvæmt fyrirliggjandi sönnunargögnum stjórnar það ónæmiskerfisþáttunum, þar með talið umbrot ónæmisfrumna, aðgreiningu, virkjun, áhrifavirkni og samvægi í meðfæddu og aðlagandi ónæmi [83]. Ennfremur er virkjun PI3K/AKT/mTORC1 nauðsynleg fyrir þróun efnaskipta endurforritunaráhrifa CD4+ og CD8+ T frumna [84,85]. Í kjölfar víxlverkunar T-frumuviðtakans (TCR) og mótefnavaka sem kynntir eru, stjórna niðurstreymismerki send með TCR, samörvandi sameindir í ónæmisfræðilegum taugamótum, sem og frumumiðluð merki sem berast af mTORC1 og mTORC2 og fléttur þeirra stjórna ónæmisviðtakaferlum , umritunarþættir, fólksflutninga og endurforritun efnaskipta. Að auki taka mTOR merki þátt í að ákvarða örlög T-frumna og hvaða svipgerð mun myndast í þeim og fara í átt að minnis-, stjórnunar- eða áhrifa-T-frumum [85]. Í þessu sambandi sýndi rannsókn fram á að T-frumur með Rheb-skort gætu ekki sérhæft sig í T-hjálpar 1 (Th1) og Th17 og myndað skyld ónæmissvörun. Aftur á móti hafa þessar T frumur tilhneigingu til að aðgreina sig í Th2 [86]. Athyglisvert er að miða á mTORC2 merki í gegnum niðurfellingu RICTOR í T frumum kemur í veg fyrir aðgreining þeirra í Th2 og eykur aðgreiningu í Th1 og Th17 frumur. Ennfremur er myndun Tregs háð sértækri eyðingu mTORC1 og mTORC2 merkja óháð tilvist utanaðkomandi umbreytandi vaxtarþáttar-beta (TGF-) [86]. Þess vegna getur rapamýsín, sem mTOR hemill, bælt virkjun og fjölgun T-frumna [87]. Tilraunarannsókn sýndi að efnaskiptameðferð á ófæddum T-frumum og TIL-frumum meðan á stækkun þeirra in vitro stendur með því að nota Akt hemill VIII gæti framkallað sérhæfingu T-frumna í T-minnisfrumur með viðeigandi æxlishemjandi virkni eftir endurinnrennsli þessara T-frumna í ónæmissnauðar mýs með mörgum mergæxli [88].

Efnaskiptainngripin með því að nota lyfjafræðileg efni geta haft áhrif á efnaskiptahæfni og þrautseigju T-frumna [16]. Rannsókn á CD33-sértækum kímerískum mótefnavakaviðtaka (CAR)-T frumum sýndi að meðhöndlun á þessum verkuðu frumum með LY294002, PI3K hemli, in vitro leiddi til minni aðgreiningar þessara frumna í styttri lífveruform með auknu æxli virkni og þrautseigju í músum. Hömlun á PI3K/AKT/mTOR tengdist einnig hækkandi glýkólýsuflæði eftir virkjun CAR-T frumna [89]. Í þessum CAR-T frumum gæti notkun ýmissa samörvandi sviða eins og CD28 eða 4-1BB haft áhrif á efnaskipti og þrávirkni T-frumna. Til dæmis, 4-1BB gæti framkallað lífmyndun hvatbera, oxandi fosfórun og aðgreiningu í T-minnisfrumum, ásamt meiri þrávirkni T-frumna in vivo, en notkun CD28 tengdist aukinni glýkólýsu og áhrifaaðgreiningu T-frumna [90 ]. Þessar niðurstöður sýna fram á að efnaskiptaaðgerðir gætu tengst því að bæta skilvirkni frumumeðferðar við krabbameini; Hins vegar, vegna efnaskiptabreytinga T-frumna, er hægt að breyta virkni og svipgerð, og þessi tegund af inngrip þarfnast fleiri rannsókna.

3.2. AMPK leið

AMPK er talin mikilvæg sameind til að stjórna frumuorkujafnvægi með því að fylgjast með AMP, ADP og ATP stigum. AMPK samanstendur af þremur undireiningum: undireiningu (hvata) og og (stjórnandi) undireiningum og nokkrum vefjum/lífverum sértækum ísóformum, þar á meðal 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Innanfrumu kalsíumjónir í gegnum kalsíum/calmodulin háð prótein kínasa kínasa 2 (CAMKK2) og adenín núkleótíð geta virkjað AMPK ferlið [92]. Í streituskilyrðum, þar með talið súrefnisskorti, lágum glúkósaþéttni og blóðþurrð sem tengist ATP-þurrð, er AMPK leiðin einnig virkjuð. Þessi virkjun er stjórnað af frumu AMP/ADP/ATP sem binst undireiningunni samkeppnishæft. Þessi tilvik geta örvað Thr172 fosfórun á undireiningunni með æxlisbælandi lifrarkínasa B1 (LKB1) eða bælt Thr172 fosfórun með fosfórýlerandi undireiningu með fosfatasa [93,94]. AMPK er einnig hægt að bæla með frúktósa 1,6-bisfosfati (FBP), sem er umbrotsefni glúkósa [91]. Virkjun AMPK getur framkallað sjálfsát og fitusýruoxun til að útvega og endurhlaða innanfrumu ATP [95]. Þar sem glúkónógenmyndun, prótein og lípíðmyndun er ATP-neyslu, stjórnar AMPK neikvætt lífmyndunarferli til að varðveita ATP og stjórna orkuefnaskiptum, virkjar ónæmisfrumur [96]. Þessar niðurstöður benda til þess að AMPK ferillinn stjórnar jafnvæginu milli ónæmissvörunar og orkuefnaskipta [2]. Á hinn bóginn hamlar AMPK virkjun ýmsar ónæmisboðaleiðir sem taka þátt í útbreiðslu og virkjun ónæmisbælandi ónæmisfrumna, svo sem mergbælingafrumum (MDSCs) [96]. Í samræmi við það getur AMPK ferillinn, sem efnaskiptastjórnandi, gegnt æxlishemjandi hlutverki í krabbameini. Aftur á móti sýndu aðrar rannsóknir að AMPK virkjun gæti tengst bælingu á bólgueyðandi ferlum, svo sem NFκB, og aðgreiningu átfrumna frá M1 yfir í M2 svipgerð, sem eykur tjáningu bólgueyðandi frumuefna, eins og IL. -10 [97,98]. Virkjun AMPK ferilsins með því að stjórna orkuefnaskiptum tekur þátt í aðgreiningu T-frumna, sem hefur áhrif á virkni þessara ónæmisfrumna [2].

3.3. Adenósín leið

Eftir vefjaskaða eða súrefnisskorts TME magnast gildi núkleósíð adenósíns verulega og bindast adenósín 2A viðtaka (A2AR) á yfirborði frumna, sem hindrar frumudrepandi T frumur/náttúrulegar drápsfrumur (NK) frumumiðlaðar ónæmissvörun gegn æxli. CD73 og CD39 stjórna framleiðslu adenósíns með niðurbroti ATP. CD39 breytir ATP í AMP og CD73 breytir AMP í adenósín [99]. Ónæmisbælandi frumur eins og Tregs geta tjáð CD39 og virkjun A2AR ferilsins í þessum ónæmisfrumum leiðir til lækkunar á bólgumiðlum og uppstjórnun bólgueyðandi miðla, eins og IL-10, sem leiðir til affosfórunar á merkjabreyti og virkjari. af umritun 5 (STAT5), hamlar NFκB leiðinni og dregur úr IL-2R-miðluðum merkjum í T-frumum. Tregs mynda adenósín með samtjáningu CD39/CD73, virkjar adenósínferlið og oftjáir prostaglandín E2 (PGE2) viðtaka, EP2 viðtaka (EP2R) á yfirborði T-frumna sem svara. Að auki jókst virkni adenýlatsýklasa í kjölfar virkjunar adenósínferilsins, sem leiddi til aukinnar cAMP og ýtti undir ónæmisbælandi svörun [100].

4. Dual Pathway hemlar

Hingað til hafa fjölmargar rannsóknir verið gerðar á efnaskiptahemillum í krabbameinsmeðferð og tiltölulega viðunandi árangur hefur náðst. Hins vegar er einnig kenning um að notkun tvískiptra hemla auki virkni krabbameinsmeðferðar. Í þessum kafla er fjallað um eiginleika þessara tvíþættu hemla og afleiðingar notkunar þeirra við krabbameinsmeðferð (tafla 1). Efnafræðileg uppbygging og sameindaformúla tvíþættra hemla eru einnig sýnd í töflu 2.

Tafla 1. Listi yfir mikilvægustu dual pathway hemlana

Tafla 1. Frh.

Tafla 1. Frh.

Tafla 2. Efnafræðileg uppbygging tvískiptra hemla

Tafla 2. Frh

Tafla 2. Frh

4.1. Tveir PI3K/AKT/mTOR hemlar

PI3K og mTOR tilheyra fjölskyldu fosfatidýlínósítóls 3-kínasa tengdra kínasa (PIKK). Samkvæmt uppbyggingu og virkni líkt PI3K og mTOR, auk rannsókna á mTOR hemlum, mynduðu vísindamenn hemla með tvíþætta virkni, bæla bæði PI3K og mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Dactolisib (BEZ235) er imidazókínólín sem miðar að PI3K og mTOR, með öfluga æxlishemjandi virkni. Dactolisib bælir PI3K-kínasa og mTOR-kínasa í PI3K/AKT/mTOR-kínasaferlinu, framkallar æxlisfrumufrumnafæð og hindrar vöxt í PI3K/mTOR-krabbameinsfrumum sem tjá mjög mikið. Auk þess að valda æxlisfrumuvexti, fjölgun og lifun, gegnir PI3K/mTOR ferillinn einnig mikilvægu hlutverki við að gera æxlið ónæmt fyrir hefðbundnum meðferðum, svo sem geislameðferð og krabbameinslyfjameðferð [101].

Rannsakað var í lungnakrabbameinsfrumum sem ekki eru smáfrumukrabbamein (NSCLC) með ýmsar EGFR stöður hvort samhliða hindrun PI3K og mTOR myndi bæta meðferðarárangur. Þessi rannsókn greindi frá því að BEZ235 bæli æxlisvöxt in vitro og in vivo með því að stuðla að stöðvun frumuhrings í G1 fasa og draga úr sýklín D1/D3 tjáningu. Að auki studdi BEZ235 samverkandi cisplatín-miðlaða frumudauða í NSCLC frumum með því að auka eða viðvarandi DNA skemmdir. Þessar upplýsingar benda til þess að tvöföld PI3K/mTOR hömlun með BEZ235 geti verið hugsanlegt krabbameinslyf sem framkallar virkni markvissrar meðferðar eða krabbameinslyfjameðferðar [102].

Rannsókn á möttulfrumu eitilæxli (MCL) frumum sýndi að samanborið við everolimus (mTOR hemill) eða NVP-BKM120 (PI3K hemill), gæti BEZ235 verið öflugri til að bæla PI3K/Akt/mTOR ferlið. Ennfremur getur BEZ235 hamlað æðamyndun, flæði og innrás æxlisfrumna. Að auki hefur komið í ljós að interleukin-4 (IL-4) og IL-6/signal transducer og activator of transscription 3 (STAT3) feril taka þátt í efnaónæmi. Varðandi hlutverk IL-6 við að framkalla krabbameinsþol, hefur komið í ljós að IL-6-miðlaði stofnfrumuþenslu og þekju-mesenchymal umskipti (EMT) gætu átt þátt í þessari hindrun. Á vélrænan hátt framkallar IL-6 uppstjórnun fjölónæmra tengdra miðla, eins og MDR1 og glútaþíon S transferasa pi (GSTpi). Þar að auki verndar IL-6 æxlisfrumur fyrir paclitaxel og cisplatín-tengdum frumudrepandi áhrifum með því að minnka caspase3 (Cas3) og stýra antiapoptotic próteinum, svo sem X-tengdum apoptosis hemlum (XIAP), B-frumu eitilæxli 2 (Bcl) -2), og B-frumu eitilæxli-extra stór (Bcl-xL) í ónæmum krabbameinsfrumum. Ennfremur getur IL-6 framkallað virkjun PI3K/AKT ferlisins í ónæmum æxlisfrumum [144]. Engar skýrar vísbendingar eru um nákvæmlega hvernig IL-4 stuðlar að krabbameinsþoli í æxlum; Hins vegar sýna sönnunargögnin að svipað og IL-6 getur IL-4 stjórnað mikilvægum andapoptótískum þáttum sem geta haft virk áhrif á efnaónæmi [145].

Ólíkt Everolimus og NVP-BKM120, getur BEZ235 hindrað merki þessara frumuefna, sem bætir virkni krabbameinslyfjameðferðar [103]. Þessar niðurstöður benda til þess að hemlar með tveimur brautum geti verið áhrifaríkari en hömlun á einni braut, sem hindrar PI3K/Akt/mTOR brautina á mörgum stigum. Sameining BEZ235 og dexametasóns við bráðu eitilfrumuhvítblæði (ALL) sýndi að samhliða því að hindra PI3K/AKT/mTOR ferlið, bættust blóðleysisáhrif dexametasóns in vitro og in vivo. AKT1 er ábyrgur fyrir því að bæla niður dexametasón af völdum æxlisfrumna apoptosis. Þess vegna getur BEZ235, með því að hindra AKT og lækka mergfrumuhvítblæði-1 (MCL-1), framkallað dexametasón-miðlaða apoptotic ferla í illkynja frumum [104]. Í klínískri fasa Ib skammtahækkunarrannsókn sýndi fram á að sameining everolimus og BEZ235 (til inntöku í vaxandi skömmtum upp á 200, 400 og 800 mg/dag auk everolimus við 2,5 mg/dag í 28-dagshringum) og þessi meðferðaráætlun var tengt lélegri verkun og umburðarlyndi. Hið merkilega eiginleika við gjöf BEZ235 var að inntaka þess gat ekki verið hentugur valkostur til meðferðar vegna lítillar aðgengis og eiturverkana í meltingarvegi. Aftur á móti getur almenn gjöf þessa hemils haft betri virkni á skammtaháðan hátt [146]. Annar áfangi I/Ib, fjölsetra, opinn með því að gefa sjúklingum með HER2+ brjóstakrabbamein mismunandi skammta af BEZ235 sýndi að áhrif þessa lyfs sáust að hluta til hjá aðeins 13% sjúklinga. Tilkynnt var um aukaverkanir, þar með talið ógleði, niðurgang og uppköst, hjá sjúklingum. Þar að auki sýndi BEZ235 meiri breytileika og áhrif í skömmtum hærri en 100 mg, þó að stórir skammtar hafi verið tengdir eiturverkunum í meltingarvegi [105].

Á hinn bóginn voru sjúklingar með langt gengnir taugainnkirtlaæxli í brisi (pNET) meðhöndlaðir með everolimus 10 mg einu sinni á sólarhring til inntöku eða BEZ235 400 mg til inntöku tvisvar á dag á samfelldri skammtaáætlun. Niðurstöður sýndu að miðgildi lifunar án versnunar (PFS) í hópnum sem fékk BEZ235-meðhöndlun var 8,2 mánuðir á móti 10,8 mánuðum hjá sjúklingum sem fengu everolimus. Algengustu aukaverkanirnar hjá sjúklingum með BEZ235 voru niðurgangur, munnbólga og ógleði. Þessar niðurstöður sýna að BEZ235 getur ekki verið áhrifaríkara en everolimus, að minnsta kosti hvað varðar PFS. Á hinn bóginn eru aukaverkanir þessa tvöfalda hemils meiri en everolimus. Hins vegar getur þessi svörun við meðferð breyst hjá krabbameinum og sjúklingum með mismunandi aðstæður [147].

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) er tvískiptur hemill sem miðar að PI3K og mTOR kínasa í PI3K/mTOR merkjaleiðinni, með hugsanlega æxlishemjandi virkni. Vísbendingar sýndu að eftir gjöf gedatolisibs í bláæð hamlar það bæði mTOR og PI3K kínasa, framkallar frumudauða og bælir vöxt æxlisfrumna sem oftjáa PI3K/mTOR. Þar að auki getur gedatolisib aukið útvarps- og efnanæmi með því að hindra PI3K/AKT/mTOR leiðir til að draga úr viðgerðaraðferðum fyrir skemmdir á DNA [106]. Nýlega greindi rannsókn frá því að sameining PKI-587 og Cofetuzumab Pelidotin, prótein tyrosínkínasa 7 (PTK7)-miðað, auristatín byggt mótefnasambönd hjá sjúklingum með þrefalt neikvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum (TNBC) tengdist efnilegur klínísk virkni, tveggja mánaða miðgildi PFS og miðlungs eiturverkanir (lystarleysi, ógleði, slímhúð og þreyta) [107]. PKI-587 getur aukið geislanæmi. Rannsókn sýndi að DNA-skemmdir jukust í SK-Hep1 xenograft lifrarfrumukrabbameinslíkönum (HCC), þar sem jónandi geislun var sameinuð PKI-587, og G0/G1 frumuhringsstopp, auk frumudauða, var framkallað í æxlisfrumum . Í samræmi við það getur bæling á PI3K/AKT/mTOR og DNA skemmdum viðgerðarferlum með PKI-587 örvað geislanæmingu HCC frumna [108]. Horfur hjá T-frumu ALL sjúklingum (T-ALL) eru slæmar. Breytingar á PI3K/mTOR merkjaleiðinni eru ábyrgar fyrir bakslagi og meðferðarbrest vegna þess að PI3K/mTOR ferillinn er ofvirkjaður hjá T-ALL sjúklingum með bakslag. Þessi rannsókn sýndi fram á að PKI-587 hamlaði útbreiðslu T-ALL frumulínu og nýlendumyndun með sértækri bælingu á PI3K/mTOR ferlinum án þess að trufla mítógenvirkjaðan próteinkínasa (MAPK) ferilinn in vitro og in vivo. Ennfremur dregur PKI -587 úr æxlisálagi og framgangi, lengir lifunartíðni í ónæmisbrestum músum xenograft módelum án þess að valda þyngdartapi hjá músum sem meðhöndlaðar eru með hemlinum [109]. Svo virðist sem PKI-587 geti verið hentugur valkostur til að meðhöndla illkynja sjúkdóma í mönnum. Hins vegar getur samsett meðferð með PKI-587 aukið virkni meðferðarinnar með því að skapa samverkandi svörun.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) er öflugur flokki I PI3Ks, mTORC1 og mTORC2 hemill [148]. Greint hefur verið frá því að voxtalisib gæti bælt fosfórýleringu PI3K og stjórnað innlimun mTOR áhrifavalda í krabbameinsfrumum [149]. Í Ib-fasa klínískri rannsókn á sjúklingum með langt gengið illkynja æxli voru 90 mg af pimasertib (MEK1/2 hemill) og 70 mg af voxtalisib gefið og niðurstöður sýndu að þessi samsetta meðferð þolist ekki vel og hafði ekki marktæk áhrif á lifun sjúklinga með langt gengið fast æxli. Algengustu aukaverkanirnar sem komu fram í þessari rannsókn voru niðurgangur, ógleði og þreyta [110]. Svo virðist sem lyfjaþol sjúklinga fari eftir skömmtum og áætlun voxtalisibs. Í I. stigs klínískri rannsókn var gefin blöndu af voxtalisib og temozolomidi, með eða án geislameðferðar, handa sjúklingum með hástigs glioma. Niðurstöður sýndu að hámarks þolanlegir skammtar (MTD) fyrir voxtalisib ásamt temózólómíði voru 90 mg einu sinni á dag og 40 mg tvisvar á dag. Algengustu aukaverkanirnar í þessari rannsókn voru ógleði, þreyta, blóðflagnafæð, niðurgangur og eitilfæð. Þessi rannsókn sýndi að voxtalisib, ásamt temozolomidi með eða án geislameðferðar, gæti á áhrifaríkan hátt meðhöndlað hágæða glioma með viðunandi öryggi [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) er þekktur sem pan-class I PI3K/mTOR mótlyf sem bælir kröftuglega PI3K og mTOR. Samkvæmt lífefnafræðilegum tilraunum hefur bimiralisib minni áhrif á PI3K og getur ekki hamlað aðra próteinkínasa á ótrúlegan hátt [150]. Komið hefur í ljós að PI3K/mTOR ferillinn á þátt í nokkrum eitlaæxlum. Því getur lyfjafræðileg hömlun á þessari leið gagnast sjúklingum með eitilæxli.

Forklínískt eitilfrumukrabbameinslíkan sýndi fram á að bimiralisib sýndi eitilfrumukrabbameinsvirkni in vitro eitt sér eða ásamt öðrum krabbameinslyfjum, svo sem panobinostat, venetoclax, lenalidomide, ibrutinib, ARV-825, rituximab og marizomib. Þessi rannsókn sýndi fram á að bimiralisib gæti framkallað tjáningu HRK, YPEL3 og TP63, en genatjáning HSPA8 og HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 og MIR155HG var minnkað eftir meðferð [112]. Í opinni fasa-rannsókn með skammtaaukningu var metin krabbameinsáhrif og öryggi bimiralisibs (skammtur 10 til 150 mg) hjá sjúklingum með langt gengnu föst æxli. Niðurstöður sýndu að svörun að hluta var greinanleg eftir bimiralisib meðferð hjá sjúklingi með illkynja hóstarkirtli með meinvörpum.

Þar að auki var sjúkdómsmagn minnkað í fjórðung hjá sjúklingi með sinonasal krabbamein og sjúklingur með tærfrumukrabbamein í Bartholin's kirtli upplifði stöðugan sjúkdóm í meira en sextán vikur. MTD og ráðlagður fasa 2 skammtur af bimiralisib var talinn vera 80 mg til inntöku einu sinni á dag. Greining á æxlissýnum leiddi í ljós að bimiralisib hefur æxlishemjandi áhrif með því að lækka fosfóprótein PI3K ferlisins. Auk þess greindust algengar aukaverkanir, þ.mt blóðsykurshækkun, þreyta, ógleði, hægðatregða, niðurgangur, útbrot, uppköst og lystarleysi hjá um 30% sjúklinga [113]. Athyglisvert er að bimiralisib getur í raun farið yfir heila-blóðþröskuldinn (BBB) ​​samanborið við BEZ235 og voxtalisib [112,114]. Þessi eiginleiki bimiralisibs getur auðveldað afhendingu þess í æxlisvef í heilaæxlum og aukið virkni meðferðarinnar.

4.1.5. Paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) er þekktur sem sértækur og öflugur inntöku heila-penetrant tvískiptur hemill PI3K og mTOR kínasa. Paxalisib var eingöngu hannað til að meðhöndla heilaæxli, svo sem versnandi eða endurtekið glioma, vegna þess að það getur á skilvirkan hátt farið yfir BBB til að bæta lyfjagjöf til heilans. Tilraunarannsóknir hafa sýnt að lömun gæti hamlað vexti æxlisfrumna á skammtaháðan hátt [115-117]. Miðað við fyrirliggjandi þekkingu er PI3K/Akt/mTOR ferillinn ofvirkjaður vegna PIK3CA stökkbreytinganna í allt að 70% heilameinvarpa hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein. Forklínísk rannsókn sýndi að lömun dró verulega úr lífvænleika frumna og fosfórun á AKT og p70 S6 kínasa. Þar að auki jókst frumudauði á PIK3CA-stökkbreyttum brjóstakrabbameinsheila meinvörpum frumum í kjölfar meðferðar í línum á skammtaháðan hátt [118]. Þess vegna getur notkun lömun verið árangursrík í heilakrabbameini og meinvörpum í heila. Hins vegar getur þessi tvöfaldi hemill verið árangursríkur við öðrum illkynja sjúkdómum, svo sem flöguþekjukrabbameini í húð (cSCC). Í þessu samhengi greindi rannsókn frá því að lömunameðferð með nanómólskammtum bældi mjög útbreiðslu og lifun SCC-13, SCL-1 og A431 frumulína sem og frumra manna cSCC frumur með örvun frumudauða og frumuhringsstopp í cSCC frumunum. Athyglisvert er að auk banvænni áhrifa þess á æxlisfrumur en aðrir PI3K-Akt-mTOR ferli hemlar, var lömun óeitruð fyrir eðlilegar húðfrumur, þar á meðal keratínfrumur og trefjafrumur [119]. Verkunarháttur lömunar er að hindra fosfórun á grundvallarþáttum PI3K-Akt-mTOR leiðarinnar, svo sem Akt, S6, p85 og S6K1. Ennfremur hindrar lömun virkjun DNA-PKcs í cSCC frumum [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) er tvískiptur PI3K/mTOR hemill til inntöku sem bælir vöxt og framgang krabbameinsfrumna [151]. Komið hefur í ljós að meðferð með omipalisib gæti komið í veg fyrir nýlendumyndun krabbameinsstofnfrumna og framkallað sjálfsátfrumudauða vegna þess að einræktun er háð grunni fibroblast growth factor (bFGF) og insulin-like growth factor 1 (IGF-1) boð um AKT. og ERK ferlar og omipalisib ásamt ERK hemli, eins og MEK162, geta bælt nýlendumyndun [121]. Antifjölgunaráhrif omipalisibs á AML frumulínur voru könnuð og leiddi í ljós að omipalisib gæti talsvert framkallað G0/G1 frumuhringsstopp í OCI-AML3 HL60 og THP1 frumulínum. Eins og rætt hefur verið um, minnkar omipalisib fosfórun mTOR, AKT, 4E-BP1 og S6K. Ennfremur sýndi greining á auðgun efnaskiptaferla að umbrotsefni tengd umbrotum amínósýra minnkuðu verulega við meðferð með omipalisibi. Að auki, eftir meðferð á OCI-AML3 frumunum með omipalisib, var tjáning nokkurra nauðsynlegra gena, þar á meðal PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 og SHMT1/2, í glýsín- og serínmyndunarferlinu, marktækt minnkað í þessum frumum. . Vegna orkustigsins gæti lífmyndun og virkni hvatberanna líklega orðið fyrir áhrifum af omipalisib [122]. Þar að auki sýndu rannsóknir á múslíkönum að 0,2 eða 1 mg/kg inntaka af omipalisib gæti dregið verulega úr æxlisvexti án þess að líkamsþyngd meðhöndlaðra dýra breytist greinilega [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 er RGD-tengd LY294002 forlyf með mikla leysni og æðadrepandi eiginleika sem geta bundist sérstökum integrínum í TME [152]. Þess vegna eykur gjöf SF1126 afhendingu til TME og æxlisæða. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að þetta efnasamband getur hamlað PI3K/AKT/mTOR og brómóléna-innihaldandi prótein 4 (BRD4) ferlum í krabbameinsfrumum [124,125]. Rannsókn meðhöndlaði CRC frumulínur sem og aðal ristilkrabbameinsfrumur úr mönnum sem voru einangraðar úr æxlum í mönnum með SF1126 og niðurstöður sýndu að þetta lyf gæti hamlað æxlisfrumuvöxt og framkallað frumudauða. SF1126 gæti einnig leitt til frumuhringsstopps í krabbameinsfrumum [124]. Önnur rannsókn greindi frá því að SF1126 meðferð afturkalli HIF-2 stöðugleika í VHL-stökkbreyttum RCC frumulínum við normoxískar og súrefnisskorts aðstæður. Að auki hamlaði gjöf SF1126 undir húð til RCC-xenografted músa ótrúlega æðamyndun, æxlisvöxt og framgang. SF1126 gæti einnig bælt integrin-miðlaða æxlisfrumuflutninga og hindrað integrin-framkallaða gúanósín tvífosfat (GDP)-Rac fjölskyldu litla GTPase 1 (Rac1) umbreytingu í virkt ástand sitt [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 er annar tvískiptur PI3K/mTOR hemill sem getur bælt æxlisvöxt og framvindu með því að framkalla frumudauða. PF-04691502 bætir einnig geislanæmi nokkurra illkynja sjúkdóma í mönnum [127]. Greint hefur verið frá því að PF-04691502 gæti hindrað vöxt, fjölgun, flutning og innrás krabbameinsfrumna í þvagblöðru. Að auki getur það aukið apoptosis þessara æxlisfrumna í gegnum innri leið. PF-04691502 dregur úr tjáningu PI3K/Akt/mTOR ferilsins og merghvítblæði 1 (MCL-1) ​​í krabbameinsfrumum í þvagblöðru. Eins og með nokkra af tvíþættu hemlunum sem fjallað er um getur PF-04691502 einnig aukið virkni krabbameinslyfjameðferðar og aukið næmi æxlisfrumna fyrir geislameðferð [128]. Stöðug æxli í meltingarvegi og brisi (GEP-NET) tengjast slæmum horfum þrátt fyrir geislameðferð og lyfjameðferð. Meðferð á NET frumulínum (QGP-1 og BON) með PF-04691502 dró niður tjáningu pAKT í allt að 72 klst. en í samanburðarhópnum. Það kemur á óvart að samhliða meðferð með PF-04691502 og geislameðferð jók ekki frumudauða í NET frumum, á meðan að bæta við PF-04691502 48 klst við geislameðferð olli frumudauða verulega samanborið við geislameðferð eða PF-04691502 meðferð eingöngu [129] . Þessar niðurstöður benda til þess að sameining geislunar og PF-04691502 gæti verið ný og hugsanleg meðferðaraðferð til að meðhöndla NET [153].

Hjá sjúklingum með T-frumu eitilfrumuæxli (CTCLs) og Sézary heilkenni (SS) er hægt að sýna fram á ofvirkjun PI3K/AKT/mTOR ferilsins. Þess vegna táknar það að hindra þessa leið hugsanlegan meðferðarúrræði gegn CTCL í húð [130]. Meðferð með PF-04691502 bældi vöxt CTCL frumulína og fengnar æxlisfrumur frá SS sjúklingum. PF-04691502 framkallaði apoptotic cascades og G1 frumustopp í frumuhring CTCL frumulína, en hjá SS sjúklingum var verkun þess fyrst og fremst vegna framkalla sterkrar apoptosis. Einkum fengu PF-04691502 heilbrigðir gjafar með vægum áhrifum T-frumur.

Þar að auki, PF{{0}} bældi CXCL12-tengda frumuráðningu og flutning í öllum rannsakaðum hópum. Eftir meðferðina, ásamt aukinni lifun, kom í ljós að æxlisrúmmál minnkaði úr 936 mm3 í samanburðarhópnum í 400 mm3 í meðhöndluðum músum. Að auki minnkaði æxlisþyngd úr 0,56 g hjá viðmiðum í 0,2 g í meðhöndluðum músum [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) er tvískiptur kínasa hemill af flokki I PI3K og mTOR [131]. Forklínískar rannsóknir sýndu að sameining samotolisibs og prexasertibs, checkpoint kínasa 1 hemli (samotolisib 200 mg til inntöku tvisvar á dag auk prexasertibs 105 mg/m2 í bláæð á 14 daga fresti), gæti haft krabbameinsvirkni í forklínískum líkönum og bráðabirgðagildi hjá sjúklingum sem eru alvarlega formeðferðir; Hins vegar fylgdi klínískri samsetningunni eiturverkanir, sem ætti að hafa í huga í framtíðarrannsóknum [131]. Tvíblind, lyfleysu-stýrð fasa Ib/II rannsókn sameinaði samotolisib og enzalutamid (andrógenalyf sem ekki er sterar sem notað er til að meðhöndla krabbamein í blöðruhálskirtli) hjá sjúklingum með vönunarþolið blöðruhálskirtilskrabbamein. Þessi rannsókn sýndi að samsetning samotolisibs og enzalutamíðs þolaðist vel og bætti verulega PFS hjá sjúklingum sem rannsakaðir voru [132]. Vísbendingar sýndu að þreyta, ógleði, uppköst og niðurgangur voru algengustu aukaverkanirnar eftir meðferð með samotolisib [133]. Í endaþarmsdysplasíu og endaþarmskrabbameini er hömlun á PI3K/AKT/mTOR leiðinni hagnýt nálgun. Hjá K14E6/E7 músum sem fengu staðbundið samotolisib var flöguþekjukrabbamein hamlað eftir 15 vikna meðferð á kynháðan hátt (aðeins karlkyns mýs) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 er annar tvískiptur kínasa hemill sem, byggt á lífefnafræðilegum mælingum, bælir PI3K alfa og mTOR. PWT33597 prófílgreining sýndi litla sem enga krossviðbrögð við próteinkínasa, þar á meðal týrósínkínasa eða serín/þreónín [19]. Meðferð á stökkbreytingavirkjuðu PI3K alfa í HCT116 og NCI-H460 æxlisfrumum með PWT33597 sýndi að þetta lyf gæti hamlað mTOR ferli próteinum og PI3K. Þar að auki sýndi PWT33597 efnilega lyfjahvarfaeiginleika í mörgum æxlismyndagerðarlíkönum með varanlegum varasjóði PI3K og mTOR ferlaboða [19]. Nokkur lyf sem hamla mTORC1 (rapalogs) eru samþykkt til meðferðar á langt gengnu nýrnafrumukrabbameini (RCC) [154]. Hins vegar er virkni þessara lyfja takmörkuð við ákveðinn undirhóp sjúklinga og er ekki viðvarandi. Lagt er til að gefa PWT33597 í nýrnahimnubræðslulíkön þar sem bæði mTORC1 og mTORC2 hömlun og PI3K hömlun geta aukið virkni meðferðarinnar með því að miða beint á marga merkjahnúta, þar með talið æðaþelsvaxtarþáttsviðtaka (VEGFRs). PWT33597 var prófað í VHL−/−, PTEN−/− xenografts samanborið við rapamycin sem mTORC1 hemill og sorafenib, VEGFR/RAF hemil. Niðurstöðurnar sýndu að þrátt fyrir æxlisvaxtarhamlandi eiginleika sorafenibs og rapamýsíns (64%), hafði PWT33597 mun meiri vaxtarhamlandi áhrif (93%). PWT33597 var skilvirkara en lömun (pan-PI3K hemill) við að hindra æxlisvöxt, sem minnkaði verulega þyngd og stærð æxlis. Ennfremur eykur PWT33597 klofnað kaspasa 3 (apoptotic vísir) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) er nýr tvískiptur PI3K/mTOR hemill. Apitolisib meðferð dró verulega úr fosfórun AKT og mTOR og minnkaði vöxt í tveimur cholangiocarcinoma (CCA) frumulínum, SNU1196 og SNU478. Apitolisib bætti einnig verkun krabbameinslyfja, eins og cisplatíns eða gemcitabíns, in vitro og jók klofning PARP. Að auki minnkaði það að sameina apitolisib og krabbameinslyfjameðferð í músum xenograft líkani af CCA nýlendumyndun með SNU1196 og SNU478 frumum og hindraði æxlisfrumuvöxt [136]. Óstýrð PI3K/AKT/mTOR merki eru ábyrg fyrir æxlismyndun með því að örva æxlisvöxt, meinvörp og ónæmi gegn æxlishemjandi meðferðum við glioblastoma. Þess vegna gæti þessi ás verið aðlaðandi meðferðarmarkmið fyrir lyfjafræðilega meðferð. Glioblastoma multiforme (GBM) frumulínur (A-172 og U-118-MG) voru meðhöndlaðar með apitolisib og var meðferðin tengd tíma- og skammtaháðri frumueiturhrifum og frumudauða. Verkunarháttur apitolisibs er sennilega niðurstýring á próteinkínasa RNA-líkri endoplasmic reticulum kínasa (PERK) tjáningu, sem hindrar hamlandi áhrif þess á próteinmyndun, eflir þýðingu og framkallar frumudauða [137]. Aftur á móti greindi slembiröðuð opin II. stigs rannsókn frá því að vegna aukaverkana, svo sem blóðsykursfalls og útbrota, gæti apitolisib ekki meðhöndlað RCC með meinvörpum á áhrifaríkan hátt, samanborið við everolimus [155]. Líklega geta áhrif þessa hemils verið mismunandi í mismunandi krabbameinum.

4.2. Aðrir hugsanlegir tvíþættir hemlar

Krabbameinsmeðferðaraðferð er tvíþætt hindrun á mikilvægum efnaskiptaferlum, svo sem glýkólýsu og oxandi fosfórun, sem brýtur efnaskiptamýkt krabbameinsfrumna og takmarkar veittan orkugjafa [156,157]. Í þessu sambandi var aptamer byggt tilbúið ensím hannað og smíðað með arginín aptamer-breyttum kolefnisdoppuðum grafítkolefnisnítríði (AptCCN) til að hindra glýkólýsu og oxandi fosfórun samhliða. Aðlögunin er fær um að fanga innanfrumu arginín og breyta arginíni í nituroxíð (NO) með oxun undir geislun með rauðu ljósi. Vísbendingar sýndu að eyðing á arginíni og NO streitu bælir glýkólýsu og oxandi fosfórun, hindrar orkuframboð og framkallar æxlisfrumuæxli [138]. Sýnt hefur verið fram á að fjölmargar æxlisfrumur auka tjáningu nikótínamíð fosfóríbósýltransferasa (NAMPT), sem er nauðsynlegt fyrir NAD+ björgun. Þar af leiðandi gæti notkun NAMPT hemla verið aðlaðandi valkostur fyrir krabbameinsmeðferð [158]. KPT-9274 er tvískiptur NAMPT/p21-virkjaður kínasa 4 (PAK4)/hemill sem lækkar NAD+/NADH hlutfallið í krabbameinsfrumum, hindrar æxlisvöxt í sarkmein múslíkönum og RCC [139,159]. KPT-9274 framkallar einnig ónæmissvörun gegn æxli með því að bæta kynningu æxlismótefnavaka og hækka interferón (IFN)- og IFN- svörun [139]. GMX1778 er annar NAMPT hemill sem var notaður í GMB úr músum af örögnum. Rannsókn á GBM módelum greindi frá því að sameining ónæmiseftirlitshemla með GMX1778 jók lifun meðhöndlaðra dýra [160]. GMX1778 eykur tjáningu forritaðs frumudauðabindils-1 (PD-L1) með NAD+ eyðingu og örvar nýliðandi áhrifaónæmisfrumur, eins og CD4+ og CD8+ T frumur. Tíðni M2-átfrumna sem ónæmisbælandi frumur minnkaði einnig eftir meðferð með GMX1778.

Eins og fjallað er um eru æxlisfrumur færar um að breyta efnaskiptum glúkósa frá oxandi fosfórun til umfrymisglýkólýsu; pýrúvat dehýdrógenasa kínasar (PDK) og laktat dehýdrógenasa A (LDHA) eru mikilvæg ensím í þessu tilviki. Þess vegna gæti hindrun þessara ensíma verið efnileg aðferð í krabbameinsmeðferð. Rannsókn hannaði tvo PDK/LDHA hemla (20e og 20k) sem gætu dregið úr laktatmyndun og aukið súrefnisnotkun í A549 frumum. Þessar upplýsingar benda til þess að þessir hemlar geti stjórnað efnaskiptaferlum glúkósa í krabbameinsfrumum [140]. Tópóísómerasar af tegund II eru ábyrgir fyrir því að breyta DNA svæðisfræði með því að mynda tímabundin DNA tvístrengjabrot og eru mikilvæg fyrir heilkjörnungafrumur [161]. Komið hefur í ljós að tvöfaldir hemlar kínasa og tópóísómerasa II gætu verið hugsanleg meðferðaraðferð í krabbameinsmeðferð. Að hanna tvíþætta hemla getur einnig verið dýrmæt og spennandi aðferð til að sigrast á ónæmi gegn lyfjum sem miða á tópóísómerasa vegna byggingarlíkinda milli tópóísómerasa II og annarra próteina, svo sem hitasjokkprótein 90 (Hsp90), sem tekur þátt í viðgerðarferli DNA [ 162].

Lysín (K) sértækur demetýlasi 1A (KDM1A) er flavínháður amínoxíðasi sem tekur þátt í afmetýleringu lýsíns 3 og 4 í histón 3 hala (H3K4 og H3K9) [163]. Vísbendingar sýndu að uppstjórnun KDM1A tengist mörgum sjúkdómum í mönnum, svo sem krabbameini, með minni metýleringu við H3K4 og H3K9. Þar að auki leiðir afmetýlering H3K4 og H3K9 til þéttingar á litningi, sem bælir umritun nokkurra krabbameinsgena svæða, svo sem DNA metýltransferasa-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-bindandi þáttur (GATA)-1 og GATA-2. Samkvæmt því getur KDM1A hömlun verið gagnleg til að bæla æxli [141]. Aftur á móti er spermínoxíðasi (SMOX) amínoxíðasi sem getur umbreytt spermíni og spermídíni í spermídín og pútresín með því að afmína amínóprópýl [164]. Sæðismín og spermídín taka þátt í frumustarfsemi, svo sem stjórn á genatjáningu, hreinsun viðbragða súrefnistegunda (ROS), stjórnun frumuhringsins, viðhald DNA uppbyggingu og próteinmyndun [165]. Athyglisvert er að SMOX hefur umtalsverða raðlíkingu við KDM1A, sem auðveldar hönnun tvíþættra hemla fyrir krabbameinsmeðferð [142]. Í þessu samhengi greindi rannsókn frá því að hægt væri að nota 3,5-díamínó-1,2,4-tríazól hliðstæður fyrir tvíþætta hömlun á KDM1A og SMOX til að meðhöndla briskrabbamein [141].

5. Kostir og gallar Dual Pathway hemla í krabbameinsmeðferð

Vísbendingar sýndu fram á að fjölmarks hemlar eru efnilegt tæki til að meðhöndla flókna kvilla vegna eðlislægrar offramboðs og styrkleika fjölmargra líffræðilegra neta og ferla. Samhliða því er það krefjandi fyrir lyfjaefnafræðinga að hanna fjölmarkshemla [166] (Mynd 3). Einn af mikilvægu efnaskiptaferlunum sem hafa verið rannsakaðar meira er PI3K/AKT/mTOR ferillinn og verulegir tvíþættir hemlar hafa verið hannaðir til að hamla kínasa þessa ferils. Það er mikið algengi vanstjórnunar á PI3K/AKT/mTOR boðleiðinni meðal krabbameinsfrumna [167-169]. Það eru mismunandi flokkar PI3K/AKT/mTOR hemla, þar á meðal mTOR hemlar, PI3K/AKT hemlar og tveir PI3K/AKT/mTOR hemlar. Rökin fyrir þróun PI3K/AKT/mTOR hemla eru tilvist neikvæðrar endurgjafarlykkja S6K1 vegna þess að varanleg hömlun á mTOR stuðlar að virkjun PI3K/AKT [170].

Mynd 3. Kostir og gallar þess að nota dual pathway hemla í krabbameinsmeðferð

Í klínískum rannsóknum var greint frá því að algengar eiturverkanir af völdum PI3K/AKT/mTOR hemla voru útbrot, aukaverkanir í meltingarvegi, þreyta og þróttleysi. Að spá fyrir um virkni PI3K/AKT/mTOR hemla er önnur takmörkun í klínískri þróun þessara tvöfalda hemla. Hins vegar, í sumum krabbameinum í mönnum, eins og brjóstakrabbameini, er PIK3CA stökkbreyting talin lífmerki til að spá fyrir um virkni PI3K/AKT/mTOR ferla [171]. Ennfremur geta WNT/-catenin ferilmiðlar PIK3CA stökkbreytingar dregið úr næmi æxlisfrumna fyrir tvöfalda PI3K/mTOR hemlinum [172].

Í klínískum rannsóknum var greint frá því að algengar eiturverkanir af völdum PI3K/AKT/mTOR hemla voru útbrot, aukaverkanir í meltingarvegi, þreyta og þróttleysi. Ennfremur, vegna áhrifa PI3K merkja á umbrot glúkósa, hefur blóðsykurshækkun einnig verið breytileg [173]. Hins vegar getur einnig verið greint frá öðrum aukaverkunum eftir gjöf tvískiptra hemla. Örvun RICTOR asetýleringar með glúkósa er önnur áskorun við að miða á PI3K/AKT/mTOR leiðina vegna þess að hún leiðir til virkjunar mTORC2 og meðferðarþols gegn PI3K/AKT hemlum. Í glioblastoma frumum, ofvirkjun mTORC2 eftir glúkósamiðlaða RICTOR asetýleringu ýtir undir boðskap vaxtarþáttar húðþekju vIII (EGFRvIII) [174]. Að auki hefur verið sýnt fram á að einlyfjameðferð með mTOR-hemlum, eins og rapamýsíni, bælir ónæmissvörun gegn æxli með því að hindra CD8+ T frumur í áhrifum, eykur tíðni Tregs og mótar dendritic frumur og mótefnavakakynningu [175]. Þess vegna gegnir því að ákvarða nákvæmlega hlutverk mTOR ferilsins í örumhverfi mismunandi æxla mikilvægu hlutverki í velgengni meðferðar með því að nota PI3K/AKT/mTOR hemla. Til dæmis hefur nýlega verið fullyrt að hindrun á mTOR ferli örvar verulega ónæmissvörun gegn æxlum með því að auka tíðni langlífra CD8+ minni T-frumna og bæta útrýmingu æxlisfrumna [16]. Þar að auki gæti hömlun á PI3K/AKT/mTOR ferli tengst því að draga úr æxlisfrumuvexti, fjölgun, fólksflutningum, innrás og lifun. Á hinn bóginn geta PI3K/AKT/mTOR hemlar bætt virkni ónæmiseftirlits æxlis með því að draga úr ónæmisbælandi ferlum og virkja ónæmissvörun gegn æxli í TME.

ATP-bindandi snælda (ABC) lyfjaflutningar, þar á meðal ABCB1 og ABCG2, taka þátt í fjöllyfjaónæmi [176]. Komið hefur í ljós að oftjáning þessara flutningsefna dró úr virkni tvöfaldra PI3K/AKT/mTOR hemla, eins og LY3023414, í æxlisfrumum. Þar sem LY3023414 er hvarfefni fyrir ABCB1 og ABCG2, draga þessir flutningsefni, með útflæðisvirkni lyfja, verulega úr innanfrumuþéttni LY3023414 í æxlisfrumum [177]. Þar að auki ætti að taka eftir lyfjahvarfabreytingum á PI3K/AKT/mTOR hemlum í lyfjafræðilegum inngripum þegar lyfinu er ávísað saman. Til dæmis geta lyfja- og lyfjamilliverkanir milli þessara hemla, eins og everolimus og BEZ235, haft áhrif á lyfjahvarfabreytur þeirra við jafnvægi [146]. Það er ljóst að everolimus er hvarfefni CYP3A4 ensímsins sem og P-glýkóprótein (lyfjaflytjandi) ensíma. Þetta lyf er mjög viðkvæmt fyrir hvers kyns breytingum á magni ensímsins CYP3A [178]. Fyrirliggjandi efnaskiptatengdar niðurstöður sýna að BEZ235 getur breytt tjáningu og virkjun CYP3A4. Gert var ráð fyrir að everolimus og BEZ235 gætu haft samskipti vegna frásogs þeirra, efnaskipta (lyfjahvarfaeiginleika) og lyfjafræðilegra ferla [179]. Hvernig hemlarnir eru umbrotnir er einnig mikilvægt atriði í virkni meðferðarinnar. Sumir PI3K/AKT/mTOR tvíþættir hemlar, eins og PWT33597, umbrotna hægar in vivo og hafa minni samskipti við cýtókróm P450 ensím, sem leiðir til varanlegrar hömlunar á PI3K/AKT/mTOR ferli í xenograft æxlum. Hins vegar gæti gjöf PWT33597 í músum fylgt tímabundin aukning á plasmaþéttni insúlíns [19]. Þess vegna er mikilvægt að huga að jákvæðum og neikvæðum hliðum lyfs við að stjórna og auka árangur krabbameinsmeðferðar með efnaskiptaíhlutun.

6. Lokaorð

Lyfjafræðileg inngrip í mismunandi efnaskiptaferla getur leitt til grundvallarbreytinga á efnaskiptum æxlisfrumna og meinafræðilegrar starfsemi, sem hefur áhrif á ónæmissvörun í TME. Tvíþættir hemlar efnaskiptaferla geta haft betri áhrif til að koma í veg fyrir vöxt og framgang æxlisfrumna vegna samtímis hömlunar á ferlum eins og PI3K/AKT/mTOR ferli. Hins vegar, í sumum krabbameinum, eins og langt gengnum taugainnkirtlaæxlum í brisi (pNET), hefur notkun hemla á hverri leið fyrir sig haft betri áhrif en tvöfalda hemla. Þrátt fyrir ýmsa kosti hefur gjöf tvöfaldra hemla margar áskoranir og takmarkanir. Til dæmis getur mTOR ferillinn stundum kallað fram ónæmissvörun gegn æxli. Í þessum tilvikum getur hömlun þess tengst bælingu ónæmiskerfisins og þetta mál getur algjörlega verið háð æxlisgerð, merki og stigi. Til dæmis, í sortuæxlum, gætu PI3K/Akt, MyD88 og IKK ferlar tekið þátt í IL-36 -miðlaðri mTORC1 virkjun, stuðlað að CD8+ T frumuvirkjun og framkallað ónæmissvörun gegn æxli in vitro og in vivo [180]. Byggt á fyrirliggjandi rannsóknum virðist sem að sameina tvíþætta hemla með öðrum krabbameinslyfjum (paclitaxel og cisplatin) eða öðrum markvissum meðferðum, svo sem trastuzumab eða ónæmiseftirlitsblokkum (and-PD-1 og and-CTLA{{ 12}}), getur aukið virkni meðferðarinnar [105,181,182]. Hins vegar eru algengar eiturverkanir, sérstaklega eiturverkanir í meltingarvegi, og aðlögun lyfjaskammta, einnig mikilvægir þættir sem ætti að hafa í huga við hönnun lyfjafræðilegrar aðferðar þar sem einlyfjameðferð með tvíþættum hemlum efnaskiptaferla eða samsettar meðferðir er notaður.

Heimildir

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Efnaskiptaleiðir sem stuðla að lifun og vexti krabbameinsfrumna. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [Krossvísun]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Krabbameinsefnaskiptaendurforritun og ónæmissvörun. Mol. Krabbamein 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Katabolísk skilvirkni loftháðrar glýkólýsu: Warburg áhrifin endurskoðuð. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Arunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Bráð kyrningahvítblæði næmi fyrir efnaskiptahemlum: Glýkólýsa sýndi sig vera betra meðferðarmarkmið. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [Krossvísun]

5. Callao, V.; Montoya, E. Tókóhormónalíkur þáttur frá örverum með skerta öndun. Vísindi 1961, 134, 2041–2042. [Krossvísun]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monocarboxylate flutningsefni í krabbameini. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [Krossvísun]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Lífbrjótanlegar pH-svörunar mícellur hlaðnar 8-hýdroxýkínólín glýkósamböndum fyrir æxlismiðun á Warburg áhrifum. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sun, Y.; Hua, R. Endoplasmic reticulum streituháð tjáning ERO1L stuðlar að loftháðri glýkólýsu í briskrabbameini. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Söngur, B.-l.; Xu, C. Umbrot kólesteróls í krabbameini: Aðferðir og lækningatækifæri. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [Krossvísun]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Efnaskiptamótun í gegnum mTOR feril og and-æðamyndun endurskapar æxlisörumhverfið með því að nota PD-L1-miðaða miðlun. Lífefni 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Ólíkleiki í æxli sem knúin er til súrefnisskorts og undanskot frá ónæmi. Krabbamein Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pyrroline-5-karboxýlat sem losað er af blöðruhálskirtli Krabbameinsfrumur hamla útbreiðslu og starfsemi T-frumna með því að miða á SHP1/cytókróm c oxidoreductase/ROS-ásinn. J. Immunother. Krabbamein 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Efnaskiptasamkeppni í örumhverfi æxlis er drifkraftur framvindu krabbameins. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Áhrif chitosan og oligo chitosan á fosfatidýlinosítól 3-kínasa-AKT ferli í krabbameinsmeðferð. Alþj. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [Krossvísun]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Áhrif fylgisjúkdóma og bólgu á veikindahegðun fyrir einstaklinga með langvarandi sár. Adv. Sárahjálp 2021, 10, 357–369. [Krossvísun]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR stjórnar minni CD8 T-frumuaðgreiningu. Náttúra 2009, 460, 108–112. [Krossvísun]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Íslam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Nýlegar framfarir og takmarkanir mTOR hemla við meðferð krabbameins. Krabbameinsfrumur Int. 2022, 22, 284. [Krossvísun]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Meðferðarfræðileg notkun mTOR-hemla við nýrnasjúkdóma: Framfarir, gallar og áskoranir. Oxandi Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 3693625. [Krossvísun]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Forklínísk lýsing á PWT33597, tvöföldum hemli PI3-kínasa alfa og mTOR. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [Krossvísun]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling for dual inhibition: Leiðir til að auka virkni PI3K/Akt/mTOR hemla í AML. Blóð Rev. 2018, 32, 235–248. [Krossvísun]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Virkjun PI3K/Akt/mTOR ferli og tvíþætta hemla PI3K og mTOR í legslímukrabbameini. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [Krossvísun]

22. Bhatt, AP; Bhende, forsætisráðherra; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Tvöföld hömlun á PI3K og mTOR hamlar sjálfs- og paracrine-fjölgunarlykkjum í PI3K/Akt/mTOR-fíknum eitlaæxlum. Blóð J. Am. Soc. Hematól. 2010, 115, 4455–4463. [Krossvísun]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Tveir hemlar PI3K/mTOR eða mTOR-sértækra hemla: Hvaða leið eigum við að fara? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [Krossvísun]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Orkuefnaskipti í æxlisfrumum. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kínasa tegund M2: Lykill eftirlitsaðili efnaskipta fjárhagsáætlunarkerfisins í æxlisfrumum. Alþj. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [Krossvísun]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Reglugerð um pentósa fosfatferil í krabbameini. Próteinfruma 2014, 5, 592-602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serín og glýsín umbrot í krabbameini. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Frá Krebs til heilsugæslustöðvar: Glútamín umbrot til krabbameinsmeðferðar. Nat. Séra Krabbamein 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Að miða á fituefnaskipti krabbameinsfrumna: Efnileg meðferðaráætlun fyrir krabbamein. Krabbamein Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Fitusýruefnaskipti og krabbameinsþróun. Sci. Naut. 2016, 61, 1473–1479. [Krossvísun]

31. Sun, L.; Söngur, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; He, X. cMyc-miðluð virkjun á serínlífmyndunarferli er mikilvæg fyrir framgang krabbameins við næringarskortsskilyrði. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Efnaskiptaörlög asetats í krabbameini. Nat. Séra Krabbamein 2016, 16, 708–717. [Krossvísun]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Asetýl-CoA syntetasi 2 stuðlar að nýtingu asetats og viðheldur vöxt krabbameinsfrumna við efnaskiptaálag. Krabbameinsfruma 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Acetate er líforkulegt hvarfefni fyrir glioblastoma og meinvörp í heila. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Alhliða skilningur á festingaróháðri lifun og þýðingu þess í meinvörpum í krabbameini. Cell Death Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Efnaskiptaendurforritun viðheldur lifun krabbameinsfrumna í kjölfar losunar utanfrumufylkis. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Umbrot stromal og ónæmisfrumna í heilsu og sjúkdómum. Náttúra 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Hlutverk köfnunarefnisoxíðs í efnaskiptastjórnun á ónæmisvirkni tannfrumu. Krabbamein Lett. 2018, 412, 236–242. [Krossvísun]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Nýliðun CD103+ dendritic frumna með æxlismiðaðri lyfjagjöf eykur virkni ónæmismeðferðar með stöðvunarhemlum. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [Krossvísun]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Óda, T.; Jin, J.-O. Porphyran einangrað úr Pyropia yezoensis hindrar virkjun tannfrumna af völdum lípópólýsykru í músum. Kolvetni. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Núverandi skilningur á umbrotum daufkyrninga. Ónæmisnet. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Eldsneytisónæmi: Innsýn í efnaskipti og eitilfrumuvirkni. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Efnaskiptaleiðir í virkjun og kyrrstöðu ónæmisfrumna. Ónæmi 2013, 38, 633–643. [Krossvísun]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Dýrð, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Aukin fituefnaskipti skerða starfsemi NK frumna og miðlar aðlögun að umhverfi eitlaæxla. Blóð 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. yfir línuna: Milli jákvæðra og skaðlegra áhrifa hvarfgjarnra súrefnistegunda í illkynja B-frumusjúkdómum. Framan. Immunol. 2020, 11, 1538. [Krossvísun]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. c-Myc-drifin glýkólýsa skautar starfhæfar stjórnandi B frumur sem kalla fram sjúkdómsvaldandi bólgusvörun. Merkjaflutningur. Skotmark. Þr. 2022, 7, 105. [Krossvísun]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Efnaskiptabreyting á örumhverfi æxlis leiðir til margfaldrar eftirlitsstöðvunar og íferð ónæmisfrumna. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [Krossvísun]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM Umbrot glúkósa stjórnar virkjun T-frumna, aðgreiningu og virkni. Framan. Immunol. 2015, 6, 1. [Krossvísun]

49. Tógó, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Greiningargildi 18F-FDG-PET til að spá fyrir um ónæmisstöðu æxlis sem skilgreint er af æxlis PD-L1 og CD8+ æxlisíferð eitilfrumum í flöguþekjukrabbameini í munni. Br. J. Krabbamein 2020, 122, 1686–1694. [Krossvísun]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, læknir; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Asetat stuðlar að virkni T-frumna á meðan á takmörkun á glúkósa stendur. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [Krossvísun]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Næringarefnasamkeppni: Nýr ás æxlisónæmisbælingar. Cell 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Ónæmislegar afleiðingar laktats í örumhverfi æxlis. Í æxli örumhverfi; Springer: Berlín/Heidelberg, Þýskalandi, 2020; bls. 113–124.

53. Kareva, I. Efnaskipti og örverur í þörmum í ónæmisbreytingum á krabbameini, CD8/Treg hlutföll, ónæmisfrumujafnvægi og krabbameinsmeðferð (ónæmis): Nákvæm yfirferð. Stofnfrumur 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Samþættandi lifun-undirstaða sameindaprófun á briskrabbameini í mönnum Samþætt snið af briskrabbameini í mönnum. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Frumuvirkni fosfóínósítíðs 3-kínasa: Afleiðingar fyrir þróun, ónæmi, jafnvægi og krabbamein. Annu. Séra Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [Krossvísun]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Að nýta PI3K/AKT leiðina til að uppgötva krabbameinslyf. Nat. Séra Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [Krossvísun]

57. Guo, H.; þýska, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB PI3K/AKT ferillinn og nýrnafrumukrabbamein. J. Genet. Erfðamengi. 2015, 42, 343–353. [Krossvísun]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB merki: Siglingar niðurstreymis. Cell 2007, 129, 1261-1274. [Krossvísun]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Að miða á PI3K í krabbameini: Aðgerðir og framfarir í klínískum rannsóknum. Mol. Krabbamein 2019, 18., 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR flókið 2 er samþætting krabbameinsefnaskipta og erfðafræði. Krabbamein Lett. 2020, 478, 1–7. [Krossvísun]

61. Huang, K.; Fingar, DC Vaxandi þekking á mTOR merkjakerfinu. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [Krossvísun]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. mTORC1/S6K1 leiðin stjórnar umbrotum glútamíns í gegnum eIF4B-háða stjórn á c-Myc þýðingar. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. mTORC1 leiðin örvar glútamínefnaskipti og frumufjölgun með því að bæla SIRT4. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Skilningur á Warburg áhrifum: efnaskiptaþörf frumufjölgunar. Vísindi 2009, 324, 1029–1033. [Krossvísun]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Astragalus membranaceus inndæling bælir framleiðslu á interleukin-6 með því að virkja sjálfsát í gegnum AMPK-mTOR ferlið í lípópólýsykrum örvuðum átfrumum. Oxandi Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jórdanía, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Fjölbreytt úrval af krabbameinstengdum MTOR stökkbreytingum eru ofvirkjandi og geta spáð fyrir um Rapamycin næmi Krabbameinstengdar ofvirkjandi MTOR stökkbreytingar. Krabbamein Uppgötv. 2014, 4, 554–563. [Krossvísun]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 lyfjabreytingar sem fela í sér mikilvægar krabbameinsvaldandi leiðir knýja fram horfur á flöguþekjukrabbameini í lungum (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [Krossvísun]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 ýtir undir framgang og lækningalegt viðnám 2-Mögnuðs brjóstakrabbameinsHER2-Miðluð æxlismyndun krefst mTORC2. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [Krossvísun]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. mTOR-miðluð stjórnun á ónæmissvörun í krabbameini og æxlis örumhverfi. Framan. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN og PI3-kínasaleiðin í krabbameini. Annu. Séra Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [Krossvísun]

71. Lien, EB; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Efnaskiptaendurforritun með PI3K-Akt-mTOR leiðinni í krabbameini. Í Efnaskipti í krabbameini; Springer: Berlín/Heidelberg, Þýskalandi, 2016; bls. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. GSK-3/TSC2/mTOR ferill stjórnar glúkósaupptöku og GLUT1 glúkósaflutningatjáningu. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836–C843. [Krossvísun]

73. Gordon, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF og c-Myc: Systkinakeppinautar um stjórn á efnaskiptum og fjölgun krabbameinsfrumna. Krabbameinsfruma 2007, 12, 108–113. [Krossvísun]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, MN mTOR boð og frumuefnaskipti eru gagnkvæmir áhrifavaldar í krabbameini. Nat. Séra Krabbamein 2018, 18, 744–757. [Krossvísun]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt örvar SREBP1c í lifur og fitumyndun með samhliða mTORC1-háðum og óháðum ferlum. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [Krossvísun]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Lifrar mTORC2 virkjar glýkólýsu og fitumyndun í gegnum Akt, glúkókínasa og SREBP1c. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [Krossvísun]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR merki í hnotskurn. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [Krossvísun]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Jakob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; o.fl. mTORC2 merki ýtir undir þróun og framgang briskrabbameins. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [Krossvísun] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Hækkuð Rictor tjáning tengist æxlisframvindu og slæmum horfum hjá sjúklingum með magakrabbamein. Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Samfélag. 2015, 464, 534–540. [Krossvísun]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; o.fl. mTOR Complex Component Rictor hefur samskipti við PKCζ og stjórnar meinvörpum krabbameinsfrumna. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [Krossvísun]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Miðun mTORC2 kemur í veg fyrir frumuflutning og stuðlar að frumudauða í brjóstakrabbameini. Brjóstakrabbamein Res. Dekra við. 2012, 134, 1057–1066. [Krossvísun]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; o.fl. Markviss hömlun á spendýramarkmiði rapamýsínboða hindrar æxlismyndun ristilkrabbameins. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [Krossvísun]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Hann, X.; Chen, X.; Li, D. Auðkenning hlutverks fyrir PI3K/AKT/mTOR boðleið í meðfæddum ónæmisfrumum. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Hlutverk PI3K/Akt merkja í minni CD8 T frumuaðgreiningu. Framan. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Reglugerð og virkni mTOR merkja í ákvörðunum um örlög T-frumna. Nat. Séra Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kínasinn mTOR stjórnar aðgreiningu T-hjálparfrumna með sértækri virkjun merkja með mTORC1 og mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [Krossvísun]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR við sendingar- og móttökuenda í æxlisónæmi. Framan. Immunol. 2018, 9, 578. [Krossvísun]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Snjall, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; o.fl. Akt hömlun eykur stækkun á öflugum æxlissértækum eitilfrumum með eiginleikum minnisfrumna. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [Krossvísun]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K skipulagning á viðvarandi viðhaldi in vivo T-frumna breyttra mótefnavakaviðtaka. Hvítblæði 2018, 32, 1157–1167. [Krossvísun]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; o.fl. Sérstök merki samviðtaka stjórnar sérstökum efnaskiptaferlum og hefur áhrif á minnisþróun í CAR T frumum. Ónæmi 2016, 44, 380–390. [Krossvísun]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Jájá, J.; Hu, J. The MAPK og AMPK merkingar: Samspil og vísbending í markvissri krabbameinsmeðferð. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [Krossvísun]

92. Hawley, SA; Panda; sinnep, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin-háður prótein kínasa kínasi- er annar andstreymis kínasi fyrir AMP-virkjaðan prótein kínasa. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [Krossvísun]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Æxlisbælandi LKB1 kínasi virkjar beint AMP-virkjaðan kínasa og stjórnar frumudauða sem svar við orkustreitu. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Fryer, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 er andstreymis kínasa í AMP-virkjaðri próteinkínasa fossinum. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Já, MG; Lee, KJ Cereblon Deletion bætir fitufjölsykru-framkallaða bólgueyðandi cýtókín með 5'-adenósínmónófosfatvirkjaðri próteinkínasa/hem súrefnisasa-1 virkjun í ARPE-19 frumum. Ónæmisnet. 2020, 20, e26. [Krossvísun]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. AMPK virkjun hamlar virkni mergfrumu-afleiddra bælingafrumna (MDSC): Áhrif á krabbamein og öldrun. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; o.fl. Lágskammta metformín endurforritar æxlisónæmis örumhverfið í vélindakrabbameini í mönnum: Niðurstöður II. stigs klínískrar rannsóknar. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [Krossvísun]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Mónófosfat-virkur próteinkínasi stjórnar IL-10– Miðlað bólgueyðandi boðleiðir í átfrumum. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [Krossvísun]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 og CD73 í ónæmi og bólgu. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [Krossvísun]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Adenosine og Prostaglandin E2 Framleiðsla með mönnum framkallanlegum reglubundnum T frumum í heilsu og sjúkdómum. Framan. Immunol. 2013, 4, 212. [Krossvísun]