Illkynja blóðkalsíumhækkun vegna utanlegsframleiðslu kalsítríóls með fitusarkmeini í kviðarholi

Ágrip

Blóðkalsíumlækkun illkynja (HM) er algeng tegund paraneoplastic heilkenni sem tengist slæmum horfum sjúkdómsins. Í föstu æxlum kemur HM aðallega fram vegna framleiðslu kalkkirtilshormónatengdra peptíða (PTHrP). Við kynnum tilfelli um 60- ára karl með 25 cm fitusarkmein í kviðarholi sem greinist með alvarlega blóðkalsíumlækkun (16,8 mg/dL) með blóðsýni fyrir aðgerð. Bálkalsíumlækkun sýndi bælt kalkkirtilshormón (PTH), eðlilegt PTHrP og hátt 1,25-díhýdroxý D-vítamín (1,25(OH)2D) styrkur í sermi.

Smelltu til að cistanche deserticola vs tubulosa fyrir testósterón

Eftir aðgerð var blóðkalsíumlækkun og kalsítríól í eðlilegu lagi. Ónæmisvefjaefnagreining á æxlinu sýndi 1 -hýdroxýlasa tjáningu æxlisfrumna. Að því er við vitum er þetta fyrsta tilfellið af blóðkalsíumlækkun sem tengist fitusarkmeini sem orsakast eingöngu af utanlegsframleiðslu kalsítríóls. Þrátt fyrir að vera sjaldgæf orsök blóðkalsíumlækkunar ætti að íhuga mælingu á 1,25(OH)2D við meðferð sjúklings með hátt kalsíumgildi í sermi, bælt PTH og eðlilegt PTHrP.

Kynning

Blóðkalsíumlækkun kemur fram hjá allt að 30 prósentum sjúklinga með illkynja sjúkdóma, sem tengist langt genginn sjúkdóm og slæmar horfur [1]. Það er ein algengasta tegund paraneoplastic heilkenni, með tíðni 15 tilfella á 100,000 manns á ári [2]. Blóðkalsíumlækkun illkynja (HM) kemur fram í mörgum tegundum krabbameins, með hærri tíðni í brjóstakrabbameini, lungnakrabbameini og mergæxli [3].

Það eru nokkrir aðferðir sem bera ábyrgð á HM, þar á meðal aukna seytingu kalkkirtlahormónatengds peptíðs (PTHrP), staðbundin beinblóðkalsíumlækkun, of mikil framleiðsla utan nýrna á 1,25-díhýdroxý D-vítamíni (1,25 (OH)2D), og frum- eða utanlegsseyting kalkkirtilshormóns (PTH) [1]. PTHrP-miðluð blóðkalsíemhækkun stendur fyrir 80 prósentum HM tilfella og tengist aðallega flöguþekjukrabbameini í lungum, höfði, hálsi og vélinda eða krabbameini í brjóstum, nýrum, blöðruhálskirtli og þvagblöðru, en nánast hvaða æxli sem er getur valdið þessu heilkenni. [4].

Seyting 1,25(OH)2D er um það bil 1 prósent tilvika HM [1]. Það tengist fyrst og fremst illkynja blóðsjúkdómum eins og Hodgkin og non-Hodgkin eitilæxli en einnig hefur verið greint frá sumum föstu æxlum eins og eggjastokkaæxli, meltingarvegi (GIST) og sáðæxlum [1,5]. Hér kynnum við sjúkling með fitusarkmein í kvið og HM af völdum framleiðslu á 1,25(OH)2D.

Málkynning

60-ára gamall karlmaður, án viðeigandi sjúkrasögu, greindist í júní 2019 með 25 cm afturkviðarholsmassa eftir stigvaxandi aukningu á pung- og kviðrúmmáli á sex mánuðum (mynd 1). Tölvusneiðmyndatöku (CT)-stýrð vefjasýni benti til fitusarkmeins og skurðaðgerð var lögð til.

Blóðprufur fyrir aðgerð sýndu kalsíum í sermi upp á 16,8 mg/dL (venjulegt svið (NR): 8,4-10,2 mg/dL), sem leiddi til brýnnar tilvísunar á deild okkar. Hann byrjaði á mikilli vökvaskipti, lykkjuþvagræsilyfjum og sykursterum. Hjartaskoðun var eðlileg. Meðferð með bisfosfónati var ekki framkvæmd þar sem áætlaður gauklasíunarhraði (eGFR) var 21,7 ml/mínútu/1,73 m2. Hann greindi frá ósértækum einkennum eins og þreytu, vöðvaverkjum, lystarleysi og skapbreytingum á síðustu vikum.

Blóðkalsíumhækkun af völdum lyfja var útilokuð þar sem hann neitaði að taka lyf fyrir innlögn. Upphafsrannsóknin sýndi albúmín-leiðrétt kalsíumgildi 16,8 mg/dL, fosfór 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4,7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Á þessum tíma var beðið um PTHrP og 1,25(OH)2D gildi í sermi, en niðurstöður lágu ekki fyrir fyrr en nokkrum vikum síðar. Eftir fimm daga var hann útskrifaður af sjúkrahúsinu með kalsíum í sermi upp á 12,3 mg/dL, klínískt einkennalaus og með tilmælum um að auka vökvainntöku til inntöku.

Tveimur vikum síðar var hann lagður inn aftur vegna leiðréttrar kalsíummagns upp á 19,2 mg/dL. Á þessum tíma kvartaði hann undan þreytu, stoðkerfisverkjum, lystarleysi og hægðatregðu. Hjartamatið var eðlilegt. Þar sem hann hélt eGFR < 30 ml/mínútu/1,73 m2, var denosumab 120 mg gefið undir húð dagana 1, 8, 15 og 29 og síðan á fjögurra vikna fresti.

Eftir fjóra daga fyrstu lyfjagjafar lækkaði kalsíum í sermi í 11,6 mg/dL og sjúklingurinn var útskrifaður af sjúkrahúsi. Hann fylgdist vel með á heilsugæslustöðinni okkar, með kalsíumþéttni í sermi á milli 11,6 mg/dL og 15,8 mg/dL (Mynd 2). Þetta síðasta gildi átti sér stað á milli annarrar og þriðju gjafar denosumabs, og á þessum tíma var sjúklingnum gefið prednisólón 40 mg til inntöku í þrjá daga, þar til næstu gjöf denosumabs, og kalsíummagnið lækkaði í 12,1 mg /dL. Niðurstöður fyrstu upprifjunar lágu fyrir og sýndu PTHrP upp á 0,9 pmól/l (NR: PTHrP < 2,5 pmól/L) og verulega aukið 1,25 (OH)2D sermisþéttni við 224 pg/mL (NR: {{19 }} bls/ml).

Skurðaðgerð á æxlinu var gerð í september 2019 og meinafræði leiddi í ljós aðgreindan fitusarkmein sem mældist 45 × 40 × 29 cm (mynd 3A). Strax eftir skurðaðgerðina féll kalsíumþéttni í sermi og 1,25(OH)2D í eðlilegt horf (8,66 mg/dL og 54 pg/ml, í sömu röð). Stöðun eftir aðgerð sýndi algjöran brottnám og við eftirfylgni voru engar vísbendingar um sjúkdóm fyrr en 33 mánuðum síðar (tæpum þremur árum), þegar blóðkalsíumlækkun kom aftur (11,9 mg/dL) og sneiðmyndataka sýndi staðbundið endurkomu æxlisins. .

Frekari rannsókn sýndi fosfór 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/ml, 25(OH)D 34 ng/ml, 1,25(OH)2D 169 pg/mL og PTHrP < 0. 5 pmol/L. Zoledronsýra 3,3 mg (skammtur aðlagaður að eGFR 49 ml/mínútu) var gefið í bláæð, með bata á kalsíumþéttni í sermi (9,9 mg/dL) sjö dögum eftir meðferð. Doxórúbicín í bláæð 75 mg/m2 var hafið í einlyfjameðferð, á 21 dags fresti, en var hætt eftir fimm lotur, í lok júlí, vegna versnunar sjúkdómsins. Kalsíumþéttni í sermi hefur haldist innan eðlilegra marka, en þörf var á seinni gjöf zoledronsýru í ágúst, vegna þess að kalsíum í sermi var 12,5 mg/dL. Önnur lína meðferð með trabectedíni 1,5 mg/m2 er nú til skoðunar.

Ónæmisvefjafræði fyrir 1 -hýdroxýlasa

Æxlisvefshlutar voru litaðir með andsermi sem var alið upp gegn nýrna-1 -hýdroxýlasa frá kanínum með Ventana BenchMark ULTRA IHC kerfi (Roche Diagnostics, Basel, Sviss). Aðalmótefnin antiCYP27B1 (fjölstofna tilvísun PA5-26065, 1:15/28 mínútur) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) og and-MDM2 (tilvísun MAD-000682QD-7 , PD/16 mínútur) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) voru notuð með peroxidasa-óbeinni fjölliða aðferðinni Ventana Optiview DAB refª 760-700. Hlutar sem voru 3 μm þykkir voru skornir í Superfrost plús glærur úr paraffín-innfelldum venjubundnum vefjablokkum.

Hitamiðlað mótefnavaka endurheimt var Ventana CC1 í 64 mínútur fyrir and-CYP27B1 og 48 mínútur fyrir and-MDM2 (Mynd 3B). Fyrir jákvæða og neikvæða viðmiðun voru nýra og hálskirtli notað, í sömu röð. Ónæmisvefjaefnafræðileg greining með mótsermi fyrir 1 -hýdroxýlasa sýndi tjáningu fyrir ensímið í fitusarkmeinfrumum (mynd 3C) og þekjufrumum í nýrnapíplum (mynd 3D). Aftur á móti sást engin litun fyrir 1 -hýdroxýlasa í hálskirtlavef (gögn ekki sýnd).

Umræða

Hérna lýsum við tilviki sjúklings með óaðgreindan fitusarkmein og HM sem tengist eingöngu framleiðslu á 1,25(OH)2D. Flest tilfelli HM stafa annaðhvort af seytingu PTHrP eða af beinmeinvörpum í beinum [3]. Framleiðsla utanlegs á 1,25(OH)2D er sjaldgæf orsök HM og getur komið fram við sarklíki og aðra óillkynja granulomatosis sjúkdóma, sem og við illkynja sjúkdóma, svo sem í Hodgkin og non-Hodgkin eitilæxli [3,4]. Það eru fá tilvik sem greint er frá í bókmenntum HM sem tengjast sarkmein [6-9].

Tilkynnt var um framleiðslu á 1,25(OH)2D sem orsök HM í einu tilfelli af mismunaðri fitusarkmein í kviðarholi, þar sem samframleiðsla var bæði 1,25(OH)2D og PTHrP af æxlinu [10]. Í tilviksrannsókn okkar var endanleg meðferð á blóðkalsíumhækkun skurðaðgerð á æxlinu. Fram að skurðaðgerð var brugðist við alvarlegri blóðkalsíumhækkun með denosumab þar sem bisfosfónöt eru frábending hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Hu o.fl. sýndi að hægt væri að nota denosumab til að draga úr kalsíum í sermi hjá sjúklingum með bisfosfónatþolið HM [11].

Byggt á þessari rannsókn notum við sama meðferðaráætlun, með því að bæta kalsíumgildi eftir fjögurra daga upphaf denosumabs. Hins vegar, á milli lyfjagjafa, hafði kalsíumgildi í sermi tilhneigingu til að hækka, sem er alræmt fyrir bata með því að bæta við prednisólóni, sem afturvirkt stuðlar að utanlegsframleiðslu kalsítríóls. Nákvæmt ferli framleiðslu 1,25(OH)2D í HM er óþekkt og hefur verið rannsakað. Hjá sjúklingi okkar styður endanleg úrlausn blóðkalsíumlækkunar eftir skurðaðgerð þá tilgátu að æxlið hafi hýst frumurnar sem bera ábyrgð á kalsítríólmiðluðu blóðkalsíumhækkuninni og ónæmisvefjaefnafræðileg tjáning 1 -hýdroxýlasa í æxlisfrumum staðfestir það (Mynd 3C).

Hewison o.fl. greint frá tilviki 75-árs karls með blóðkalsíumlækkun og Hodgkin-eitilæxli sem var látinn fara í miltanám með blóðkalsíumlækkun [12]. Ónæmisvefjaefnafræðileg greining á miltishlutum sýndi neikvæða tjáningu fyrir 1 -hýdroxýlasa í eitilæxli og venjulegum miltafrumum en jákvæðni í nærliggjandi átfrumum.

Evans o.fl. rannsakaði einnig tjáningu á 1 -hýdroxýlasa í safni 12 dysgerminoma með RT-PCR greiningu, ensímmælingum og ónæmisstaðsetningarrannsóknum, sem allar sýndu aukna tjáningu þessa ensíms bæði í æxlisfrumum og íferðum átfrumum [13]. Þrátt fyrir að áhrif tjáningar 1 -hýdroxýlasa á æxlið séu óþekkt, er talið að það geti verið hluti af innrænum æxlisvörn, þar sem kalsítríól hefur ónæmisbælandi áhrif á frumur ónæmiskerfisins [9,13] .

Ályktanir

Við kynntum einstakt tilfelli af HM sem tengist kalsítríólframleiðslu með ósérhæfðu fitusarkmeini sem leystist tímabundið með æxlisnám. Hjá sjúklingi okkar táknaði blóðkalsíumlækkun nákvæmt lífmerki um endurkomu æxlis næstum þremur árum eftir frumskurðaðgerð. Þrátt fyrir að vera sjaldgæf orsök blóðkalsíumlækkunar, ætti alltaf að hafa utanlegs 1,25(OH)2D framleiðslu í huga við vinnslu HM þegar PTHrP framleiðslu hefur þegar verið útilokað.

Virkni Cistanche eykur testósterón áhrif

Cistanche hefur reynst auka testósterónmagn á nokkra vegu. Í fyrsta lagi inniheldur það efnasambönd þekkt sem echinacoside og acteoside, sem hefur verið sýnt fram á að auka framleiðslu gulbúsörvandi hormóns (LH) í heiladingli. LH örvar Leydig frumur í eistum til að framleiða testósterón. Cistanche inniheldur einnig fjölsykrur og fenýletanóíð glýkósíð, sem sýnt hefur verið fram á að hafa andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika. Þetta getur hjálpað til við að draga úr oxunarálagi og bólgu í eistum, sem getur skert framleiðslu testósteróns. Auk þess hefur Cistanche reynst auka tjáningu gena sem taka þátt í myndun testósteróns og draga úr virkni ensíma sem brjóta niður testósterón, eins og {{1} }alfa-redúktasi. Á heildina litið er samsetning þessara aðferða talin stuðla að testósterónhvetjandi áhrifum Cistanche.

Heimildir

1. Goldner W: Krabbameinstengd blóðkalsíumhækkun. J Oncol Practice. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Blóðkalsíumlækkun af völdum krabbameins. Krabbameinslyf Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Aðferðir og meðferð við blóðkalsíumlækkun illkynja. Curr Opin Endocrinol Sykursýki Offita. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Blóðkalsíumlækkun og krabbamein: mismunagreining og meðferð. CA Krabbamein J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, o.fl.: Kalsítríólmiðuð blóðkalsíumlækkun, tjáning sómatóstatínviðtaka og 25-hýdroxývítamín D(3)-1 - hýdroxýlasa í GIST æxlum. Endocrinol að framan (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-díhýdroxývítamín D og PTHrP miðlað blóðkalsíumlækkun í seminoma. BMC Endocr Disord. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Tvöfalt vandamál: Tilfelli um frumkalkaskjaldvakabrest og blóðkalsíumhækkun vegna illkynja sjúkdóms í kjölfar epithelioid angiosarcoma sem kemur fram hjá einum sjúklingi. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Blóðkalsíumlækkun sem fylgir tjáningu utanlegs kalkkirtilshormóns hjá unglingi með meinvörp lungnabólgu rákvöðlasarkmein. Barnalæknir Blóðkrabbamein. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Mastfrumur tjá CYP27A1 og CYP27B1 í þekjuhúðkrabbameini og psoriasis. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/útg.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Blóðkalsíumhækkun illkynja sjúkdóma: samtímis hækkun kalkkirtilshormónatengds peptíðs og 1,25 díhýdroxý D-vítamíns í sarkmeini. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab til meðferðar á blóðkalsíumlækkun illkynja sjúkdóma. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: D-vítamín-miðlað blóðkalsíumhækkun í eitilfrumukrabbameini: vísbendingar um hormónaframleiðslu með æxlisaðliggjandi átfrumum. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, o.fl.: Aukin tjáning á 25-hýdroxývítamín D-1alfa-hýdroxýlasa í germinæxlum: ný form illkynja blóðkalsíumlækkunar í húmor. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3