Langtíma eftirfylgni af AD-HIES hópi: Áhrif snemmgreiningar og skráningar í IPINet miðstöðvar á náttúrusögu Jobs heilkennis

Ágrip

Jobs heilkenni, eða autosomal dominant hyperimmunoglobulin E heilkenni (AD-HIES, STAT3-Ríkjandi neikvætt), er sjaldgæf meðfædd ónæmisvilla (IEI) með þátttöku fjöllíffæra og langvarandi skemmdum eftir sýkingu. Lengdarskrár skipta meginmáli til að bæta þekkingu okkar á náttúrusögu og meðhöndlun þessara sjaldgæfu kvilla. Þessi rannsókn hafði það að markmiði að lýsa náttúrusögu 30 ítalskra sjúklinga með AD-HIES skráð í ítalska netkerfinu fyrir frumónæmisbrest (IPINet) skráningu. Þessi rannsókn sýnir tíðni einkenna sem voru til staðar við greiningu á móti þeim sem komu fram við eftirfylgni á tilvísunarstöð vegna IEI. Meðaltími seinkunar á greiningu var 13,7 ár en upphafsaldur sjúkdómsins var<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Kostir cistanche tubulosa-styrkja ónæmiskerfið

Leitarorð

AD-HIES, Jobs heilkenni, ónæmisbrestur, meðfædda ónæmisvillur, STAT3, Pneumatocele, Staphylococcal sýkingar, candidasýking í slímhúð, COVID-19

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kynning

Autosomal dominant hyper-immunoglobulin E (IgE) heilkenni (AD-HIES) er flókin sjaldgæf meðfædd ónæmisvilla (IEI) með árlega tíðni um það bil ein á hverja milljón íbúa [1]. AD-HIES STAT3-Ríkjandi neikvæður (DN) er viðurkenndur sem fjölkerfasjúkdómur með bæði ónæmisfræðilega og ónæmisfræðilega eiginleika, aðgreind með klínískri rannsókn á exem, endurteknum stafýlókokkasýkingum í húð og lungum og hækkuðu IgE-gildum í sermi ( yfir 2000 UI/ml) vegna stökkbreytinga með tap á virkni (LOF) á merkjabreyti og virkjari umritunar 3 (STAT3) gens [2]. Röskuninni var fyrst lýst af Davis o.fl. árið 1966 og var kallað Jobs heilkenni [3] vegna þess að sársauki og sár AD-HIES minntu þá á tæmandi húðsár og grafta sem biblíupersónan Job þjáðist af (Job 2:7). Sex árum síðar, Buckley o.fl. greint frá svipuðum sjúkdómi með endurteknum sýkingum, alvarlegri húðbólgu, hækkuðu IgE-gildum í sermi og áberandi andlitseinkenni og kallaði það „Buckley heilkenni“ [4]. Tveimur árum síðar, með því að bera kennsl á hækkuð IgE gildi, lagði Hill fram hið umdeilda nafn "hyper IgE syndrome" (HIES) [5]. Nú á dögum lýsir hugtakið AD-HIES (OMIM #147060) sjúklingum sem sýna lítið magn af bólgumerkjum við sýkingar og önnur fjölkerfa einkenni, önnur en ónæmisbrest. Árið 1999, Grimbacher o.fl. rannsakað 70 af ættingjum 30 sjúklinga með HIES og greint frá fjölkerfaröskun með AD erfðamynstri á einum stað [6]. Árið 2007, Meneghishi o.fl. greindi merkjabreyti og umritunarvirkja-3 (STAT3) sem orsakasjúkdómsgenið í AD-HIES vegna ríkjandi-neikvæðar stökkbreytinga í DNA-bindandi léninu [2, 7]. STAT3 prótein er niðurstraumsáhrifavaldur T-hjálpar 17 (T17)-framkallandi frumuefna, þar á meðal interleukin (IL)-6, IL-12 og IL-23, og er nauðsynlegt til aðgreiningar á T17 frumur, sem eru mikilvægar til að útrýma utanfrumu sveppum og bakteríum með framleiðslu cýtókína, eins og IL-17 og IL-22. Stökkbreyting í þessu geni gæti kallað fram lélega virkjun T17 frumna og í kjölfarið gölluð bólguviðbrögð gegn sýkla [8-10] og skort á minni B frumum í blóðrás [11, 12]. Skilningur á sameindaferlum AD-HIES gæti útskýrt háa tíðni sýkinga af völdum Staphylococcus og Candida tegunda sem eru einkennandi fyrir þessa röskun [13]. Ný innsýn í STAT3 ferlið getur aukið skilning okkar á betri meðferð sjúklinga með AD-HIES. Nýlega hefur verið greint frá svipmyndum af AD-HIES (sjálfhvers víkjandi ZNF341 skortur, að hluta til skortur á sameiginlegu viðtakakeðjunni gp130 sem kóðað er af IL6ST og stökkbreytingar í ERBB2IP) [14-16]. Byggt á útbreiddri svipgerð sjúkdómsins hefur stigakerfi til að bæta klíníska greiningu, þekkt sem NIH HIES stig, verið þróað [17]. Breytt stig sem þróað var árið 2010 spáir fyrir um líkurnar á því að einstaklingur með hátt IgE gildi í sermi hafi stökkbreytingu í STAT3 geninu [8]. Hefðbundnar meðferðir fela í sér sýklalyfjafyrirbyggjandi meðferð og meðferðir til að stjórna endurkomu og alvarleika sýkinga, á meðan nýjar meðferðaraðferðir, eins og einstofna mótefni sem miða að ofnæmiseinkennum og beinmergsígræðslu, eru í rannsókn [1]. Greint hefur verið frá nokkrum innlendum eða alþjóðlegum greiningum á sjúklingum með AD-HIES til að rannsaka sameinda- og frumugalla, þar á meðal 60 franskir ​​sjúklingar [18], 85 sjúklingar frá Bandaríkjunum [19], tveir kínverskir hópar 17 og 20 sjúklinga [20, 21] , 19 Íranar [22] og 103 sjúklingar frá Indlandi (27 erfðafræðilega staðfestir) [23]. Þessi grein lýsir lengdar- og náttúrusögu 30 erfðafræðilega staðfestra ítalskra sjúklinga með AD-HIES STAT3-DN sem skráðir eru í skrá yfir ítalska net frumónæmisbrest (IPINet), sem gefur klínísk gögn sem bæta við klíníska þekkingu á þessu sviði . Rannsóknin undirstrikar mikilvægi IEI-skrárinnar fyrir langvarandi gagnasöfnun um AD-HIES og bata á ástandi sjúklinga við umönnun í viðmiðunarmiðstöð.

Sjúklingar og aðferðir

IPINet Registry

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 ára eru talin fullorðin í þessari rannsókn. Allir sjúklingar skrifuðu undir upplýst samþykki. Siðanefndin á staðnum samþykkti rannsókn á skráningarlýsingu.

Stökkbreytingagreining

Sjúklingar voru greindir með tilliti til STAT3 stökkbreytinga með því að nota Sanger raðgreiningu eða NGS. Blóðsýni voru send til IPINet Reference Lab við Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine, Brescia, Ítalíu. Einn sjúklingur greindist við háskólann í Pavia [27]. Sex sjúklingar voru skráðir í UCL College of London. Þessir sjúklingar lögðu sitt af mörkum til alþjóðlegs hóps sem gerði kleift að bera kennsl á orsakasjúkdómsgenið STAT3 [8]. Allir sjúklingar veittu upplýst samþykki fyrir erfðagreiningu og fengu erfðaráðgjöf.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

tölfræðigreining

Klínískum eiginleikum og rannsóknarstofugögnum fyrir hvern sjúkling var safnað á lengd frá fæðingu til 2019 (eða dauða). Öll tölfræðileg próf voru tvíhliða og reiknuð með IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).

Niðurstöður

Lýðfræði

Í 2019 skráðu níu af 62 IPINet miðstöðvum 30 ítalska sjúklinga (17 karlar og 13 konur) með AD-HIES, sem samanstendur af 0,089% af heildar 3352 sjúklingum á IPINet skránni, sem staðfestir að AD-HIES er mjög sjaldgæft IEI [24]. Í hópnum eru einnig átta „sögulegir“ sjúklingar sem fylgt var eftir í nokkur ár áður en skráningin hófst. Tuttugu af ítölsku sjúklingunum voru fullorðnir og tíu börn. Miðað við aldur sjúklinga við síðasta fund árið 2019 var meðalaldur hópsins 24,7 ár (SD±14,2 ár; miðgildi 23,6; bil 3,2 til 49,2). Meðalaldur við upphaf einkenna var 12 mánuðir (miðgildi, 4 mánuðir; bil, 0–6,1 ár) og 66,7% sjúklinganna fengu einkenni fyrir fyrsta lífsárið. Meðalaldur við klíníska greiningu var 16,6±13,9 ár (miðgildi, 12,1; bil, 4 mánuðir til 45,8 ár). Töf greiningar var reiknuð út sem tíminn sem leið frá fyrstu einkennum og dagsetningu annað hvort erfðafræðilegrar eða klínískrar greiningar (mynd 1). Ef báðar dagsetningar voru tiltækar var fyrsta dagsetningin notuð. Meðaltal töf á greiningu var 13,7±13,2 ár (miðgildi, 10,1; bil, 4 mánuðir til 44,8 ár), en átta sjúklingar greindust á þriðja eða fjórða áratug ævinnar (mynd 1). Athugunartíminn, reiknaður frá upphafi einkenna til ársins 2019, var 721,1 ár fyrir allan árganginn, með meðaleftirfylgnitíma eftir greiningu 9,3±7,9 ár/sjúklingur (miðgildi eftirfylgnitíma, 6,7; bil, 2 mánuðir til 36,6 ára) og uppsafnaður eftirfylgnitími upp á 278,7 ár fyrir alla 30 sjúklingana.

Lifun

Árið 2019 var tilkynnt að 27 sjúklingar (90%) væru á lífi og þrír látnir (10%). Einn sjúklingur lést af mikilli lungnablæðingu 28 ára gamall vegna rofs á berkjubláæð í tengslum við alvarlega berkjubólgu eftir 17 ára eftirfylgni. Annar sjúklingur lést 39 ára að aldri, aðeins 3 árum eftir AD-HIES greiningu og komu á miðstöðina, vegna samhliða versnunar eitilfrumukrabbameins og annars stigs krabbameins í hálsi. Þriðji sjúklingurinn lést úr ómeðhöndlaðri alvarlegri blóðsýkingu 46 ára að aldri með AD-HIES eftir slátrun, sem var staðfest með erfðagreiningu. AD-HIES var viðurkennt hjá báðum síðarnefndu sjúklingunum eftir greiningu barna þeirra. Þessir sjúklingar fengu „fulla AD-HIES svipgerð“: dæmigerða andlitsdrætti, alvarlegar endurteknar sýkingar, langvarandi alvarlegt exem sem ekki er hægt að meðhöndla og ígerð í húð.

Mynd 1 Aldur AD-HIES heils hóps við upphaf, greining og tími eftirfylgni. Súluritið sýnir aldur sjúklinga árið 2019. Þrír hlutar stikanna eru samsettir af upphafsaldur (svartur), greiningartöf (ljósgrár) og eftirfylgnitími (dökkgrár). Táknið „Ŧ“ auðkennir þrjá látna sjúklinga

STAT3 stökkbreytingar

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Ellefu tilfelli (36,7%) voru ættgeng (þar af 5 ættkvíslir), ekkert þeirra var ættkvísl, en önnur tilfelli voru sporadísk. Stökkbreytingarnar sem auðkenndar voru voru allar af misskilningi, nema brottfall (V463del) og ríkjandi neikvæða arfblendna LOF stökkbreytingu á STAT3 [28], sem leiddi til próteinbreytinga, eins og lýst er í mynd 2 og töflu 1. Tvær áður tilkynntar STAT3 stökkbreytingar (R382W og V637M) greindust hjá fimm og sjö sjúklingum, í sömu röð. P639L STAT3 afbrigðið greindist hjá tveimur sjúklingum af sömu ætt sem fengu dæmigerða AD-HIES klíníska svipgerð. Faðirinn lést úr eitilfrumukrabbameini sem ekki var Hodgkins þremur árum eftir AD-HIES greiningu hans. Asano o.fl. lýsti sjúkdómsvaldandi stökkbreytingum í sömu leif (P639) [28]. M660A STAT3 breytileiki greindist hjá sjúklingi með nýfædd húðútbrot og exem, sýkingar og dæmigerða andlitsfrávik, og þekktar stökkbreytingar á sömu leifum (M660) hafa verið sjúkdómsvaldandi [28, 29]. STAT3 afbrigðin sem auðkennd voru í þessum hópi voru áður metin með tilliti til líffræðilegrar virkni af hópnum okkar og öðrum höfundum, sem leiddi í ljós að þau verka á ríkjandi-neikvæðan hátt (tafla 1) [28, 29].

Mynd 2 AD-HIES heilur hópur: stökkbreytingar auðkenndar á STAT3 geni

Tafla 1 STAT3 afbrigði auðkennd

Rannsóknarstofugögn við greiningu

Við greiningu var IgE-gildi í sermi á bilinu 961 til 54.805 kU/mL, með miðgildi yfir 5000 kU/mL (meðaltal 10.253,2 kU/ml; SD±13.225,03). Miðgildi heildarfjölda eósínófíla í blóði var 438,9 frumur/µL á bilinu 128 til 18.543 frumur/µL (meðaltal, 1537 frumur/µL; SD±3587,7). IgG-gildi í sermi var lægra en tvö staðalfrávik hjá tveimur sjúklingum með IgG2-skort. Einn sjúklingur var með sértækan IgA skort.

Klínísk einkenni við upphaf, greiningu og eftirfylgni Við upphaf sjúkdóms (mynd 3)

Saga sjúklings var eftirtektarverð, 93,3% (28/30) fyrir þátttöku í húð. Húðútbrot nýbura voru fyrsta klíníska einkennin hjá 50% (15/30) sjúklinga en 61,5% (16/26) fengu alvarlegt exem. Við upphaf sjúkdómsins fengu 96,7% sjúklinga (29/30) að minnsta kosti eina sýkingu, 60% þeirra komu fram fyrir 30 mánaða líf. Endurtekin eyrnabólga og skútabólga voru til staðar hjá 46,7% (14/30) og 30% (9/30) sjúklinga, í sömu röð. Beinbólga (2/30) og blóðsýking (2/30) voru bæði til staðar við upphaf sjúkdómsins hjá 6,7% sjúklinganna.

Við sjúkdómsgreiningu (mynd 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Stungupróf samsvarandi ofnæmisvaka voru jákvæð hjá aðeins fjórum sjúklingum: þremur sjúklingum á 10% og einum við 40%.

Við eftirfylgni (klínískt ferli, meðferðir og aðgerðir) (mynd 3)

Í síðustu eftirfylgni var algengi smitaðra öndunarvega 56,7%. Allir sjúklingar voru meðhöndlaðir við bráðum sýkingum eða fylgikvillum á grundvelli örverugreiningar með viðeigandi notkun sýklalyfja eða sveppalyfja eins og mælt er með [26]. Eftir greiningu, að teknu tilliti til endurtekinna sýkinga sem einkenna þennan sjúkdóm, var hafin langvinn fyrirbyggjandi meðferð (staðbundin eða almenn) hjá 70% (21/30) sjúklinga. Fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð var gefin 21 sjúklingi, þar af 18 sjúklingum sem fengu trimethoprim sulfamethoxazole og 2 með amoxicillin-clavulanati. Azithromycin var gefið hinum sjúklingnum sem eftir var til fyrirbyggjandi meðferðar gegn berkjubólgu. (sjá viðbótarskrá 1: Tafla S1). Í heildareftirfylgdinni fækkaði sjúklingum með staðbundnar ígerðir í húð úr 76,7% í 56,7% (mynd 3) og hlutfall sjúklinga með lungnabólgu lækkaði úr 76,7% í 46,7%, sérstaklega ef sjúklingurinn sýndi góða fylgni. með langlífismeðferð og reglulegri eftirfylgni. Í síðustu eftirfylgni fengu tveir sjúklingar til viðbótar berkjubólgu eftir sýkingu og einn sjúklingur til viðbótar fékk pneumatoceles (mynd 3) þrátt fyrir fyrirbyggjandi meðferð með sýklalyfjum. Lungnablæðingar komu fram hjá tveimur sjúklingum með alvarlegan parenchymal lungnasjúkdóm eftir sýkingu, sem var banvænn hjá einum sjúklinganna. Lungnasýking af völdum Aspergillus fumigatus kom fram eftir greiningu hjá fjórum sjúklingum, þar af einn með aspergilloma.

Mynd 3 Merki og einkenni við upphaf, greiningu og við eftirfylgni. Súluritið sýnir algengi (%) einkenna við upphaf, greiningu og eftirfylgni í heildarhópnum

Fyrirbyggjandi sveppalyfjameðferð var hafin hjá 12 sjúklingum vegna endurtekinna ífarandi sveppasýkinga (Aspergillus fumigatus); sex voru meðhöndlaðir með flúkónazóli, fjórir með ítrakónazóli og hinir tveir með vórikónazóli. Farið var í langvarandi staðbundna meðferð hjá 15 sjúklingum við exemi, en hinir voru aðeins meðhöndlaðir eftir þörfum. Sjúklingum með alvarlegt og mjög kláða exem sem þarfnast langvarandi andhistamínmeðferðar fækkaði úr 16 í 8 í eftirfylgni. Tíðni candidasýkingar í slímhúð og nafhimnubólgu minnkaði við eftirfylgni úr 70 í 56,7% (17/30) og 56,7 í 40% (12/30), í sömu röð. Nokkrar djúpar sýkingar komu fram á eftirfylgnitímabilinu; einn sjúklingur var með endurtekna ígerð í blöðruhálskirtli sem tengdist endurtekinni bakteríukólangbólgu og beinmergbólgu. Annar sjúklingur var með ígerð í lifur og brisi. Tvær kvenkyns sjúklingar voru með endurteknar brjóstígerðir og einn sjúklingur með endurtekna júgurbólgu. Tannsýkingar og fylgikvillar voru algengir í þessum hópi og leiddu til alvarlegra afleiðinga, eins og áður hefur verið greint frá [30]. Einkenni beinagrindaráhrifa, svo sem dæmigerða andlitsdrætti, greindust hjá 86,7% (26/30) sjúklinga, hryggskekkju greindist hjá 43,3% og ofstórir liðir sáust eftir unglingsár. Meðal fullorðinna sjúklinga fengu 50% (10/20) beinþynningu (greind með DXA), sem kom klínískt í ljós eftir 30 ára aldur. Skráin safnaði ekki sérstökum gögnum um frjósemi. Hins vegar skráðum við sjö fullorðna sjúklinga, þrjár konur og fjóra karla, með níu börn þar á meðal, sex þeirra voru fyrir áhrifum og þrjú voru heilbrigð. Meðganga kom fram í framtíðinni. Einn sjúklingur sem fékk endurteknar brjóstaígerðir upplifði þær einnig á meðgöngu. Eftir fæðingu í leggöngum var brjóstagjöf stöðvuð vegna brjóstaígerða sem komu aftur upp. Eftir 6 mánuði fékk sjúklingurinn brjóstakrabbamein og var meðhöndluð með brjóstnám og hormónameðferð. Illkynja sjúkdómur greindist hjá 13,3% (4/30) sjúklinga. Tveir sjúklingar fengu eitilæxli sem ekki var Hodgkins, sem greindist við greiningu. Einn sjúklingur var með brjóstakrabbamein (eins og getið er hér að ofan). Einn sjúklingur var með taugainnkirtlaæxli í magaslímhúð. Pneumókokkabóluefnið var gefið eftir greiningu hjá 8/30 (26,7%) sjúklingum, þar á meðal tveimur fullorðnum, án nokkurra aukaverkana. Trésjúklingar með engin mótefnasvörun við einni eða fleiri bólusetningum og einni með lágan IgG2 títra voru byrjaðir á immúnóglóbúlínuppbótarmeðferð. Margir sjúklingar tilkynntu um skurðaðgerðir, þar á meðal skurðaðgerðir úr tönnum, frárennsli frá ígerð í húð eða öðrum stöðum og vefjasýni úr meltingarvegi, eitlum, lifur og lungum. Stór skurðaðgerð sem sást hjá fjórum sjúklingum var skurðaðgerð, þar á meðal tveir sjúklingar sem gengust tvisvar undir skurðaðgerð. Ábendingar fyrir brottnám á hálsi voru greining á lungnaígerð hjá tveimur sjúklingum og stórar lungnafrumur hjá hinum tveimur, þar á meðal einn sem var flókinn af aspergilloma og var áður tilkynnt [31]. Á árunum eftir skurðaðgerð á hálsi fór einn sjúklingur í skurðaðgerð vegna ígerða og annar fór í gallblöðrunám og blöðruhálskirtilsnám vegna langvinnrar kólangbólgu og endurtekinnar blöðruhálskirtilsbólgu. Einn sjúklingur fór í mastoidectomy. Annar sjúklingur gekkst undir nýrnabrottnám á barnsaldri vegna nýrnaígerðar, reyndist vera með nýrnabilun við greiningu 20 ára og þurfti langvarandi blóðskilun 2 árum síðar.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

COVID-19 sjúkdómur

Við útfærslu þessarar greinar olli SARS-CoV-2 sýkingin kransæðasjúkdómnum 2019 (COVID-19), og heimsfaraldurinn átti sér stað og hafði mikil áhrif á Ítalíu. Meðal 27 sjúklinga sem voru á lífi, tvö börn og fimm fullorðnir sjúklingar (aldri<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Umræða

Þetta handrit þjónar sem yfirlit yfir náttúrusögu 30 sjúklinga með staðfestar AD-HIES STAT3 neikvæðar ríkjandi stökkbreytingar í ítalskri skrá með uppsafnaðan athugunartíma upp á 721,1 sjúklingaár (frá upphafi sjúkdómsins). Það útvíkkar STAT3 gögnin sem kynnt voru í fyrri útgáfu sem skoðar allan hóp sjúklinga með HIES frá IPINet Registry [32]. Þessi rannsókn skjalfestir uppsafnað eftirfylgnitímabil upp á 278,7 sjúklingaár eftir greiningu sem er eitt það lengsta sem greint hefur verið frá til þessa [18, 19], sem gerir okkur kleift að lýsa og skilja betur náttúrusögu þessa forvitnilegra og sjaldgæfa sjúkdóms. Eins og er hefur verið greint frá 150 STAT3 afbrigðum hjá sjúklingum með HIES. Í einni af fyrri rannsóknum okkar einkenndum við starfrænt nokkrar STAT3 stökkbreytingar sem greindust í þessum hópi [29]. Hjá sjúklingum með stökkbreytingar í SH2 léninu (V637M) sáum við marktæka minnkun á STAT3 fosfórun samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa og óeðlilega DNA-bindandi virkni. Við sáum djúptækt ójafnvægi í frumumyndun, sérstaklega í skerðingu á IL-10 merkjum. Reyndar minnkaði tjáning bólgueyðandi sameinda eins og SOCS3, IL-1ra og CXCL8 og óeðlileg IL-10-afleidd dendritic frumuþroska gæti verið ástæðan fyrir aukinni framleiðslu pro- bólgueyðandi cýtókín. Yfirgripsmikil rannsókn Asano o.fl. (2021) erfðafræðilega einkennd STAT3 afbrigði í HIES. Það innihélt öll afbrigði sem fundust hjá sjúklingum í hópnum okkar. Þeir komust að því að sjúkdómsvaldandi aðferðir arfblendinna AD-HIES STAT3 stökkbreytinga gætu aðeins reitt sig á neikvæða yfirburði [28]. Þeir sýndu að 95,3% af STAT3 afbrigðum kóðaðu STAT3 prótein með litla sem enga virkni.

Gögnin í þessari rannsókn eru sett fram með því að greina tíðni einkenna við greiningu á móti eftirfylgni, sem sýnir bættan árangur eftir íhlutun IEI sérfræðings. Þrátt fyrir að einkennandi klínísk einkenni hafi verið til staðar frá mjög ungum aldri (67,7% sjúklinga upplifðu sjúkdóminn fyrir 12 mánaða aldur), var miðgildi aldurs við greiningu 12,1 ár, svipað og USIDNET hópurinn (13,8 ár) [19], og um það bil tvöfalt meira en bæði Frakkar (6,8 ára) [18] og kínverska árganga (5,8 ára) [20]. Töf greiningar sem fannst í þessari rannsókn var 16,6 ár±13,9, sem er í samræmi við þá staðreynd að flestir sjúklingar sem komu á IEI tilvísunarstöðvar voru þegar á fullorðinsaldri. Í þessum árgangi greindust tveir feður fyrst eftir að sonum þeirra var vísað á tilvísunarstöð IEI. Þrátt fyrir að báðir hafi dæmigerðar svipgerðir, verið með margar sýkingar og farið í mörg læknisfræðileg úttekt, var greiningin ekki framkvæmd áður og þau dóu innan skamms eftir komu á IEI miðstöðina. Þetta er svekkjandi vegna þess að fyrsti sjúklingurinn í þessum hópi greindist 10 ára gamall í einni af IPINet miðstöðvunum árið 1977, nokkrum árum eftir fyrstu tilviksskýrsluna, og greiningin byggðist á dæmigerðum klínískum AD-HIES eiginleikum hennar, jafnvel áður en auðkenning á orsakasjúkdómsgeninu STAT3. Hins vegar þekkja heimilislæknar, barnalæknar, lungnalæknar og húðlæknar sem ekki eru meðvitaðir um frumónæmisgalla oft enn ekki sjúkdómseinkenni AD-HIES (mynd 4) og ranggreina oft hækkað IgE og exem sem merki um ofnæmi eða langvinnan ofsakláða, jafnvel þótt merkileg sjúkrasaga sé fyrir endurteknum sýkingum, jafnvel eins alvarlegum og húðígerð og pneumatoceles (mynd 3). Hjá sjúklingum með AD-HIES, þrátt fyrir að RAST niðurstöður séu jákvæðar fyrir flesta ofnæmisvaka sem prófaðir voru, eru prikpróf oft neikvæð og staðfesta ekki ofnæmi fyrir mat og innöndunarefnum. Reyndar hefur verið sýnt fram á að IgE, jafnvel þótt framleitt sé í meira magni, hefur minni sækni í ofnæmisvaka [33]. Fjármögnun á hækkuðu IgE í sermi og neikvæðar niðurstöður prikprófa vekur efasemdir um greiningu á ofnæmi. Þetta er vísbending um AD-HIES: íhuga ætti mikið misræmi við mismunagreiningu.

Eins og sést á mynd 5 leiddi greining á seinkun á greiningu í hópi okkar í ljós bata í fjölda greininga eftir 2007 þar sem genið sem veldur AD-HIES var auðkennt, sérstaklega meðal fullorðinna sem voru ekki klínískt greindir í æsku. Skilningur á erfðafræðinni á bak við sjúkdóminn bætti einnig greiningu fyrir 5 ára aldur hjá mörgum börnum, sem minnkaði seinkun á greiningu. Klínískar myndir og niðurstöður sjúklinganna í þessari rannsókn líkjast myndum annarra AD-HIES hópa [18-23]. Hins vegar sáum við töluverðan klínískan breytileika milli einstaklinga sem bera sömu arfblendnu STAT3 stökkbreytinguna, þar með talið milli þeirra sem eru af sama ættinni. Nýburaútbrot, sem eru talin sjúkdómsvaldandi, komu fram í 50% tilvika, eins og í öðrum árgöngum [18, 34]. Eins og lýst er annars staðar [18, 20, 22] voru algengustu einkennin við upphaf exem (86,7%) og sýkingar (76,7%) eins og endurtekin húðígerð, lungnabólga og slímhúð. Sagt er að lungnasjúkdómur og fylgikvillar hans séu aðalatriðin sem hafa áhrif á horfur þessara sjúklinga. Svipað og USIDNET hópnum [19], 76,7% sjúklinga okkar höfðu að minnsta kosti eitt sögulegt tilvik lungnabólgu sem tilkynnt var um við greiningu. Hlutfall sjúklinga með berkjubólgu (46,7%) eða pneumatoceles (43,3%) við greiningu var hærra en hjá USIDNET hópnum [19], en ekki marktækt frábrugðið því franska hópsins [18]. Langtímagögn sýndu að hlutfall sjúklinga sem fengu að minnsta kosti eina lungnabólgu á eftirfylgnitímabilinu lækkaði úr 76,7% í 46,7% vegna fyrirbyggjandi sýklalyfja og sveppalyfja. Burtséð frá þessu ágerðust lungnaskemmdir hins vegar (berkjubólgur+6.6% og pneumatoceles+3.3%) og fjórir sjúklingar þurftu að taka lungnaskurð til að meðhöndla slímhúðina. Langar tafir á greiningu áttu einnig þátt í lungnaskemmdum og lélegri viðgerð á lungnavef vegna STAT3-LOF stökkbreytinganna [35].

Núverandi ráðleggingar um meðhöndlun AD-HIES eru að mestu til stuðnings og fela í sér stöðugt fyrirbyggjandi sýklalyf, meðferð gegn sveppalyfjum og snemmbúin meðferð við sýkingum. Af heildarhópnum voru 70% sjúklinga byrjaðir á sýklalyfjafyrirbyggjandi meðferð við greiningu, sem er sambærilegt við USIDNET hópinn [19]. Meðal sjúklinga sem fengu meðferð voru 95% meðhöndlaðir með trimethoprim-súlfametoxazóli eða sambærilegu og 57,1% með sveppalyfjum. Við sáum að fjöldi sjúklinga sem fengu fyrirbyggjandi sveppalyf jókst með tímanum þar sem tíðni sjúklinga sem skiptu yfir á ítrakónazól og vórikónazól úr flúkónazóli jókst vegna ónæmis Aspergillus og Candida spp. Staðbundin meðferð við exem, ásamt sýklalyfjafyrirbyggjandi meðferð, dró úr tíðni sjúklinga með bæði alvarlegt exem (−19,4%) og húðígerð (−20%). STAT3 gegnir hlutverki í starfsemi B-frumna, bæði með minnkun á mótefnaframleiðslu og samskiptum við eggbús T-hjálparfrumur. Sérstaklega skal huga að mati á IgG undirflokki sermisþéttni, skiptingu B-frumu minnishlutfalls og svörun við pneumókokkabólusetningum við greiningu (og við eftirfylgni). Þrátt fyrir há tíðni lungnaskemmda fengu aðeins átta sjúklingar bóluefni gegn pneumókokkum. Í nýlegri skýrslu USIDNET [19] voru pneumókokkabólusetningar útsettar fyrir hættu á húðsárum hjá sjúklingum. Við sáum ekki slíkar aukaverkanir hjá sjúklingum okkar, hvorki hjá börnum né fullorðnum sem gengust undir pneumókokkabólusetningu (bæði fjölsykrum eða samtengdum). Að okkar mati og reynslu ætti að mæla með pneumókokkabóluefnum fyrir bæði fullorðna og börn. Frekari rannsókn er nauðsynleg til að staðfesta áhrif þessara bóluefna. Meðan á COVID-19 heimsfaraldrinum stóð var bólusetning með mRNA bóluefnum gerð ítarlega á hópnum okkar án fylgikvilla og eðlileg mótefnasvörun sást.

Mynd 4 Meinafræðileg merki. Myndin sýnir einkennandi atburði sjúklinga með AD-HIES: A og B langvarandi exem; C köld ígerð á brjósthúð; D hægri fótleggur með necrotizing cellulitis eftir fitusogsaðgerð; E pneumatocele með aspergilloma; F pneumatocele með empiema; G onychomycosis;

Mynd 5 Dreifing greiningar eftir greiningarári sjúklings og aldri hans við greiningu. Söguþráðurinn sýnir aldur sjúklinga við greiningu sem tengist greiningarári. Árið 2007 var STAT3 genið auðkennt

Trésjúklingar voru byrjaðir á uppbótarmeðferð með immúnóglóbúlíni (Ig RT) vegna skorts á svörun við bólusetningu og lágs IgG2 gildi í sermi. Fyrri skýrslur frá bæði USENET og franska hópnum leiddu í ljós að notkun Ig RT hjá sjúklingum með AD-HIES getur dregið úr fjölda bakteríulungnabólgutilfella [18, 19], eins og við sáum. Hins vegar eru enn engar rannsóknir sem fjalla um verkun reglulegrar notkunar Ig RT hjá sjúklingum með AD-HIES og hvort treysta eigi öryggi þess hjá sjúklingum með há-IgG sermisþéttni, sem fundust hjá fjórum fullorðnum með AD-HIES. HIES í þessum árgangi. Enginn sjúklinganna í þessum hópi hafði gengist undir mergígræðslu. Það eru enn margar deilur varðandi þessa meðferð við AD-HIES [36, 37] og frekari gagna um alhliða sjúkdóminn er þörf. Líf sjúklinga virðist aðallega hafa áhrif á varanlegum og óafturkræfum fylgikvillum sem tengjast nokkrum sýkingum sem komu upp fyrir greiningu. Hjá mörgum sjúklingum var rétt greining gerð og meðferð hófst þegar sjúklingnum var vísað til IEI sérfræðings. Hins vegar koma sjúklingar oft á IEI miðstöðvarnar á fullorðinsaldri og hafa nú þegar marga varanlega og óafturkræfa fylgikvilla. Tíðni aldurstengdra fylgikvilla, svo sem beinþynningar og illkynja sjúkdóma, var hærri með hækkandi aldri sjúklings og gæti tengst undirliggjandi erfðagalla. Beinþynning ætti að vera metin frá barnæsku og beita skal fullnægjandi fyrirbyggjandi meðferð.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

þáttur í að forðast fylgikvilla og bæta lífslíkur, sérstaklega á breytingastigi frá barnalækningum yfir í IEI miðstöðvar fyrir fullorðna. Sérsniðið tæki fyrir lífsgæðamat myndi hjálpa til við að bæta stjórnun og árangur sjúklinga á þessu umbreytingartímabili. Að lokum, í gegnum lengdargreiningu frá greiningu til eftirfylgni, dregur þessi rannsókn fram nokkur lykilatriði fyrir sjaldgæfa sjúkdóminn AD-HIES sem við viljum leggja til: forðast ætti seinkun á greiningu; að bæta þekkingu sérfræðinga utan IEI á klínískum rannsóknum á AD-HIES og rauðum föggum þess ætti að vera forgangsverkefni; Sjúkdómssaga ætti að meta vandlega og ef grunur leikur á AD-HIES ætti alltaf að fjalla um erfðafræði; við greiningu skal skima og meðhöndla alla sjúklinga með AD-HIES með tilliti til fylgikvilla, einkum vegna lungnakvilla; Hefja skal bæði sýklalyfja- og sveppalyfjameðferð auk staðbundinnar meðferðar við langvarandi exemi og forvarnir gegn slímhúð; Leggja skal upp bólusetningar þar sem núverandi pneumókokkabólusetningar virðast vera öruggar hjá sjúklingum með HIES; Útiloka skal galla í B-frumum og meðhöndla sjúklinga ef um er að ræða gammaglóbúlínhækkun; Beinþynningu ætti að meta og koma í veg fyrir eða meðhöndla á hvaða aldri sem er; og fullorðnir kvenkyns sjúklingar ættu að vera vandlega skimaðir fyrir ígerð í brjóstum, sem og fullorðna karlmenn fyrir ígerð í blöðruhálskirtli. Ákaflega flókin sjúkrasaga sumra þessara sjúklinga olli þessu handriti, sem og ætlunin að leggja sitt af mörkum til að setja hornsteina fyrir sameiginlega alþjóðlega siðareglur til að stjórna og meðhöndla þennan sjaldgæfa sjúkdóm. Þetta var gert með það að markmiði að bæta þjáningar þessara sjúklinga sem þola oft allt með orðatiltækri "þolinmæði Jobs".

Heimildir

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. STAT3 hyper-IgE heilkenni uppfærsla og ósvaraðar spurningum. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, o.fl. STAT3 stökkbreytingar í hyper-IgE heilkenni. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Jobs heilkenni. Endurteknar, "kaldar", staphylococcal ígerð. Lancet. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Mikil ónæmisglóbúlínhækkun E og óeðlilegt næmi fyrir sýkingu. Barnalækningar. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, o.fl. Galli í daufkyrningum kyrningakrabbameini í Jobs heilkenni endurtekinna „kalda“ stafýlókokkaígerða. Lancet. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, o.fl. Hyper-IgE heilkenni með endurteknum sýkingum - sjálfsfrumna ríkjandi fjölkerfasjúkdómur. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, o.fl. Ríkjandi-neikvæðar stökkbreytingar í DNA-bindandi svæði STAT3 valda hyper-IgE heilkenni. Náttúran. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, o.fl. Stökkbreytingar í STAT3 og greiningarleiðbeiningar fyrir hyper-IgE heilkenni. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hyper IgE heilkenni: klínískir og sameinda eiginleikar. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Sameindaaðferðir ónæmisfræðilegra frávika í há-IgE heilkenni. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, o.fl. Innri boðsendingar frá B-frumum í gegnum IL-21 viðtaka og STAT3 eru nauðsynlegar til að koma á langlífum mótefnasvörun hjá mönnum. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, o.fl. STAT3 er nauðsynlegt fyrir IL-21-framkallaða seytingu IgE frá óþekktum B-frumum úr mönnum. Blóð. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Sameindaaðferðir slímhúðarónæmis gegn Candida og Staphylococcus tegundum. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, o.fl. Vikandi form ofur-IgE heilkennis vegna truflunar á ZNF341-háðri STAT3 umritun og virkni. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, o.fl. Tvílíkjastökkbreyting í IL6ST sem kóðar GP130 samviðtaka veldur ónæmisbrest og höfuðbeinamyndun. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, o.fl. ERBIN skortur tengir STAT3 og TGF-feril galla við atopy hjá mönnum. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, o.fl. Erfðatenging ofur IgE heilkennis við litning 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, o.fl. Sjálfstætt ríkjandi STAT3 skortur og ofur-IgE heilkenni: sameinda, frumu og klínísk einkenni úr franskri landskönnun. Lyf. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, o.fl. Autosomal dominant hyper IgE syndrome í USENET skránni. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, o.fl. Klínískar birtingarmyndir og erfðagreining á 17 sjúklingum með autosomal dominant hyper-IgE heilkenni á meginlandi Kína: nýjar skýrslur og ritrýni. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, o.fl. Autosomal dominant hyper IgE heilkenni frá einni miðstöð í Chongqing, Kína (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. Fyrsti hópur íranskra sjúklinga með ofur immúnóglóbúlín E heilkenni: langtíma eftirfylgni og erfðagreining. Pediatr Ofnæmi Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, o.fl. Klínískar upplýsingar um hyper-IgE heilkenni á Indlandi. Framan Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, o.fl. Ítalska skráin fyrir frumónæmisgalla (Italian Primary Immunodefciency Network; IPINet): tuttugu ára reynsla (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Söfnun og flutningur gagna: AIEOP líkanið. Beinmergsígræðsla. 2008;41(Fylgibréf 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Sótt af http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, o.fl. Hyper IgE heilkenni: bráðaofnæmi hjá sjúklingi sem ber N567D STAT3 stökkbreytinguna. Pediatr Ofnæmi Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, o.fl. STAT3 afbrigði úr mönnum liggja að baki autosomal dominant hyper-IgE heilkenni með neikvæðri yfirburði. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. Stökkbreytingar á SH2-léni í STAT3 hjá sjúklingum með hyper-IgE heilkenni leiða til skerðingar á IL-10 virkni. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, o.fl. Hyper-IgE heilkenni: áhrif á tannlækningar. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatocele flókið vegna sveppasýkingar í lungum í Jobs heilkenni. Árangursrík lobectomy með hjálp myndbandsbrjóstspeglunar. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, o.fl. Autosomal-dominant hyper-IgE heilkenni er tengt útliti sýkinga snemma á lífsleiðinni og/eða nýburaútbrotum: vísbendingar frá ítalska hópnum 61 sjúklings með hækkað IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, o.fl. Ofnæmishúðbólga, STAT3- og DOCK8-hyper-IgE heilkenni eru mismunandi hvað varðar IgE-tengt næmingarmynstur. Ofnæmi. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, o.fl. Húðbólga og nýburaútbrot af hyper-IgE heilkenni. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, o.fl. Plasma metalloproteinasa gildi eru vanstjórnun í merkjabreyti og virkja umritunar 3 stökkbreytt hyper-IgE heilkenni. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, o.fl. Meðferðaraðferðir og klínísk útkoma með sjálfstætt ríkjandi hyper IgE heilkenni. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, o.fl. Blóðmyndandi stofnfrumuígræðsla leysir ónæmisgalla sem tengist STAT3- ríkjandi-neikvæðu hyper-IgE heilkenni. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.