Þættir sem hafa áhrif á Arbovirus Midgut Escape í moskítóflugum
Oct 27, 2023
Ágrip: Arboveirusjúkdómar sem dreifast með moskítóflugum valda verulegum sjúkdómum og dánartíðni um stóran hluta heimsins. Meðferð og forvarnir gegn þessum sjúkdómum með lyfjum og bólusetningu eru oft takmörkuð, sem gerir stjórn á arboveirum á stigi ferjunnar tilvalin. Ein leið til að koma í veg fyrir útbreiðslu arbóveiru væri að koma í veg fyrir að smitberi hennar myndi dreifða sýkingu, sem þarf til að veiran komist í munnvatn moskítóflugunnar til að geta borist til nýs hýsils. Miðgirni moskítóflugunnar gefur eitt slíkt tækifæri til að stöðva arbóveiru í sessi. Það hefur verið vitað í mörg ár að í ákveðnum samsetningum arbóveiru og vektor, eða undir ákveðnum kringumstæðum, getur arbóveira sýkt og fjölgað sér í miðgirni en getur ekki sloppið úr vefnum til að valda dreifðri sýkingu. Þetta ástand er þekkt sem flóttahindrun í miðjum þörmum. Ef við skiljum betur hvers vegna þessi hindrun á sér stað gæti það hjálpað til við að þróa upplýstari eftirlitsaðferðir. Í þessari umfjöllun ræðum við hvernig flóttahindrun miðgirnis stuðlar að sérhæfni vírusa og vektora og hugsanlegra aðferða sem geta gert kleift að yfirstíga þessa hindrun í farsælum samsetningum vírusa og vektora. Við ræðum einnig nokkra af þekktum þáttum sem annað hvort auka eða minnka líkur á að miðgirni sleppi.
cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi
Lykilorð: arbovirus; fluga; miðgirni; RNAi; apoptosis; basal lamina; veirueyðandi ónæmi
1. Inngangur
Mókítóveirusjúkdómar sem berast með moskítóflugum halda áfram að ógna heilsu og öryggi verulegs hluta mannkyns. Undanfarna áratugi hefur fjöldi eyðileggjandi arboveira komið fram á ný, þar á meðal Zika, gulusótt, dengue og chikungunya [1–4]. Ógnin af þessum sjúkdómum er að aukast, með nokkrum líkönum sem spá því að loftslagsbreytingar muni leyfa útbreiðslu sjúkdómsferjategunda á svæði sem áður voru óhæf til að lifa af [5,6]. Þrátt fyrir þessa brýnu ógn er enn margt óþekkt um hvernig arbóveirur hafa samskipti við liðdýraferja sína. Einn sérstaklega pirrandi ráðgáta er hvers vegna vírusar eru oft sértækar fyrir ákveðna ferja. Þetta er líklega vegna fjölmargra erfða- og umhverfisþátta, sem geta verið einstakir fyrir hverja samsetningu arboveira og vektor. Engu að síður, ef við gætum byrjað að skilja hvers vegna einn ferja getur flutt veiru á skilvirkan hátt frá einum hýsil til annars og hvers vegna annar getur það ekki, gætum við uppgötvað árangursríkar aðferðir til að stöðva smit arboveirusjúkdóma á stigi ferjunnar. Til að sýna fram á sérhæfni vírusa og vektorvíxlverkana skaltu íhuga að í Bandaríkjunum eru yfir 200 tegundir moskítóflugna, en aðeins um 12 þeirra er vitað að skipta máli við sjúkdómssmit [7]. Í náttúrulegum aðstæðum getur ástæðan fyrir því að sumar arbóveirur berast ekki af ákveðnum moskítótegundum, að hluta til verið vegna ósamrýmanleika í landfræðilegu útbreiðslu eða hýsingarvali. Hins vegar útskýrir þetta ekki að fullu sérhæfni vírusvektors, þar sem jafnvel þó að svið og hegðun séu samræmd tryggir þetta ekki getu til að senda arbóveiru. Aftur á móti geta sumar moskítótegundir smitast í tilraunaskyni af arboveirum sem ekki er vitað að séu náttúruleg smitbera, eins og sýnt er fram á árangursríkar rannsóknarstofusýkingar af Aedes aegypti með Sindbis veiru (SINV) [8]. Sýnt hefur verið fram á að hæfni moskítóflugu til að flytja tiltekna veiru eða hæfni smitbera ræðst af flóknum samskiptum milli arfgerða bæði flugunnar og veirunnar [9]. Vigurhæfni er ekki kyrrstæð; til dæmis fannst ein stökkbreyting í erfðamengi chikungunya veirunnar (CHIKV) bæta hæfni Aedes albopictus fyrir þessa veiru [10,11]. Þessi aðlögun hefur leitt til aukinna faraldra og landfræðilegrar útbreiðslu CHIKV [12].
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur
【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Það hafa verið fjölmargir þættir sem hafa sýnt sig að hafa áhrif á getu ferju til að senda ákveðnar arbóveiru (í þessari umfjöllun munum við einbeita okkur að láréttri sendingu með blóðfagi og hunsa lóðrétta sendingu, sem getur einnig verið mikilvægt fyrir ákveðnar arboveiru). Einn af þeim þáttum sem betur hafa verið rannsakaðir er tilvist vefjahindrana í ferjunni sem veiran þarf að yfirstíga til að geta borist til nýs hýsils (skoðað í [13]). Þessar hindranir eru meðal annars sýkingarhindrun í miðgirni, flóttahindrun í miðgirni, sýkingarhindrun í munnvatnskirtlum og flóttahindrun fyrir munnvatnskirtla (Mynd 1). Vel heppnuð vírus verður að sigrast á sýkingarhindrun í miðgirni með því að hafa úrræði til að komast inn í og fjölga sér í frumur mýflugnaþekjunnar eftir að hafa verið tekinn inn í blóðmáltíð. Það verður þá að yfirstíga miðgirnisflóttahindrunina með því að fara út úr miðgirninum og sýkja aðra moskítóvef. Á sama hátt þarf vírusinn að sigrast á munnvatnskirtlahindrunum með því að sýkja og sleppa úr þekjufrumum í munnvatnskirtlum til að berast í munnvatninu næst þegar moskítóflugan tekur blóðmáltíð úr nýjum hýsil. Ef vírus er ekki fær um að yfirstíga allar þessar vefjahindranir mun smit ekki eiga sér stað.
Mynd 1. Vefjahindranir fyrir arbóveirusýkingu. Sýkingarhindrun í miðjum þörmum (neðst til vinstri) á sér stað þegar vírusar komast ekki inn eða geta ekki fjölgað sér í þekjufrumum í miðþekju. Aftur á móti á sér stað flóttahindrun í miðjum þörmum (neðst til hægri) þegar vírusar geta sýkst og fjölgað sér í frumum í miðgirni en dreifast ekki úr þessum vef. Sýkingarhindrun í munnvatnskirtlum (efst til vinstri) kemur fram þegar veiran nær ekki að sýkja frumur munnvatnskirtilsins, en flóttahindrun fyrir munnvatnskirtla (efri til hægri) kemur þegar veiran kemst ekki inn í munnvatnið. Mynd búin til með Biorender.com
Sífellt fleiri vísbendingar benda til þess að samskipti arbóveiru við miðgirni fluga hafi veruleg áhrif á hvort þessi veira muni á endanum geta borist. Þó að sýkingarhindrun í miðjum þörmum megi oft rekja til ósamrýmanleika vírusa og viðtaka eða ónæmissvörunar í miðþörmum, þá er flóttahindrun í miðjum þörmum furðulegri. Veira sem rekst á flóttahindrun í miðgirni getur smitað og fjölgað sér með góðum árangri í þekjufrumum í miðþekju, en hún nær ekki til annarra vefja og er ófær um að smitast. Þetta gerir það að verkum að nýting þessarar hindrunar er vænleg leið til að stjórna arboveirum. Hins vegar er grunnskilningur okkar á því hvað er flóttahindrun í miðjum þörmum og hvernig þessi hindrun er yfirstigin gríðarlega ófullkomin. Fyrirliggjandi vísbendingar benda til þess að það sé enginn einn þáttur sem leyfir flótta í miðjum þörmum heldur stjörnumerki þátta sem samræmast vel heppnuðum samsetningum vírusa og vektora. Í þessari umfjöllun stefnum við að því að ræða nokkra af þekktum þáttum sem hafa áhrif á flótta í miðgirni. Við ræðum fyrst mikilvægar hindranir sem miðgirnin setur fyrir vírus og skoðum nokkrar aðrar tilgátur um hvernig dreifing á sér stað. Við reynum síðan að afhjúpa hina mörgu ytri, veiru- og vektorþætti sem virðast hafa áhrif á hvort miðgirnisflótti á sér stað.
2. Leiðir Midgut Escape
Til þess að veira geti sloppið úr miðgirni þarf hún ekki aðeins að sigrast á sjálfri miðþekjuvef, heldur þarf hún einnig að fara í gegnum þétta trefjaríka utanfrumu fylkið sem liggur undir miðgirninu sem kallast basal lamina (mynd 1). Svitaholurnar í miðþörmum basal lamina hafa verið ákvarðaðar vera minni en flestar arboveirur [14]. Af þessum sökum hafa verið lagðar fram nokkrar tillögur um hvernig nákvæmlega veira er fær um að yfirstíga þessa hindrun sem felur í sér annaðhvort staðsetningu í þörmum eða útbreiðslumáta. Í fyrrnefnda flokknum eru tvær meginhugmyndir: (1) útbreiðsla á sér stað frá framgirni sem þjáist af hjarta/girni; og (2) dreifing á sér stað frá aftari miðgirni. Að auki eru tilgátur um hvernig veiran getur farið yfir utanfrumu fylkið/basal lamina: (1) veirur geta farið í gegnum eyður sem eru nógu stórar til að leyfa þetta beint; eða (2) annar vefur eins og barkann kemst í gegnum þetta lag, sem gerir veirum kleift að komast út úr miðgirninu án þess að þurfa að flakka um basal lamina [13]. Það er mikilvægt að hafa í huga að þessar hugmyndir útiloka ekki endilega gagnkvæmt, og það er líka mögulegt að það séu mismunandi útbreiðslumáta í mismunandi samsetningum vírusa og vektora. Þar sem aftari miðgirnin er staður fyrir meltingu blóðs í moskítóflugum og flestar arboveirur sýkja þennan vef, er almennt talið að hann sé fyrsti dreifingarstaðurinn [15–18]. Hugmyndin um að eyður eða svitaholur gætu verið til staðar í basal lamina sem eru nógu stórar til að vírusar geti farið í gegnum var meðal elstu tilgátanna um flótta í miðgirni [14]. Útþensla á miðgirni moskítóflugna eftir inntöku blóðmjöls leiðir til augljósra spurninga um hvað þessi teygja gerir við uppbyggingu basal lamina. Þrátt fyrir þetta hafa skýrar eyður í basal lamina sem tengjast sleppandi veirum ekki verið endanlega greind. Hins vegar, sífellt fleiri sönnunargögn benda til þess að byggingarbreytingar á grunnhúðinni geti leitt til mögulegrar flóttaleiðar. Til dæmis hefur verið greint frá breyttu basal lamina sem virðist gljúpara eða brenglaðara og tengist innyflum vöðvum eftir inntöku blóðmjöls sem inniheldur veirur [19,20]. Þrátt fyrir það tekur arbóveiruflótti úr miðgirni oft daga (fer eftir tegund veirunnar), þannig að skipulagsbreytingar þyrftu að haldast nógu lengi til að þetta gæti gerst. Stuðningur við þessa hugmynd, í rannsókn þar sem notaðar voru nanóagnir úr gulli sem gefnar voru í blóðmjöli, kom í ljós að möskvabreidd basal lamina hélst stækkuð jafnvel eftir að blóðmjölið hafði verið melt [21]. Einhver truflun á basal lamina gæti tengst hrörnun frumna eins og lýst er af Weaver o.fl., sem komust að því að meinafræðilegar breytingar í miðgirni áttu sér stað í Culiseta melanura sem sýkt var af austurhestaheilabólguveiru (EEEV), þar með talið frumuhrörnun sem tengdist truflun á basal lamina [22]. Farið í gegnum basal lamina getur leitt til þess að veiran sleppur beint inn í hemocoel, sem myndi leyfa veirunni að komast í fleiri vefi, eða veiran gæti þurft að smita annan vef eins og barka áður en frekari útbreiðsla á sér stað. Þó að eyður í basal lamina séu áfram raunhæf og studd tilgáta um flótta í miðjum þörmum, verður frekari rannsókna þörf til að fá óyggjandi sannanir.
Fleiri fremri svæði í meltingarfærum hafa einnig verið bendluð við dreifingarstaði. Í þessari tilgátu sýkjast framgirnur í hjarta eða meltingarvegi og þá getur vírusinn farið yfir í blóðkornið eða í annan vef, svo sem barka. Hjarta er líffæri sem er til á mótum miðgirnis og framgirnis, inniheldur frumur úr báðum gerðum vefja og er nátengt barka og vöðvum. Það er umkringt breyttu basal lamina sem virðist gljúpara og getur því verið leyfilegra fyrir veiruflótta [23]. Hugmyndin um að þetta svæði gæti verið mikilvægt fyrir dreifða sýkingu var sprottin af þeirri athugun að þegar Culex pipiens moskítóflugur voru fóðraðar með Rift Valley fever veiru (RVFV), greindust flestar moskítóflugurnar sem ekki fengu dreifða sýkingu í miðgirni og eru ekki með sýkingu í framgirni sem sýkt er í meltingarvegi, en flestar moskítóflugur með dreifða sýkingu höfðu sýktar frumur á þessu svæði [24]. Frekari rannsóknir gátu náð myndum af vírusum sem spretta úr kardinalþekjufrumum og vírusum í grunnvölundarhúsi og fylki þessara frumna [23]. Með því að rannsaka sýkingarmynstur í moskítóflugum sem sýktar eru til inntöku og brjósthols, bentu höfundar þessarar rannsóknar á því að sýking í hjartafrumum myndi leiða til útbreiðslu veirunnar til framgirnis sem sýkt er í meltingarvegi og hugsanlega til fremri hluta þarma áður en hún dreifist í hemocoel með því að nýta stærri eyður í fylkinu [23]. Hins vegar er þetta ekki líkleg leið í öllum samsetningum vírusa og vektora. Til dæmis sást ekki stöðugt að dengue veira-2 (DENV-2) smitaði hjartað í Ae. aegypti moskítóflugur [18] og á meðan West Nile virus (WNV) mótefnavaki greindist í hjarta og meltingarvegi í framgirni Culex pipiens quinquefasciatus moskítóflugna, kom þetta fram um það bil á sama tíma og í munnvatnskirtlum [16]. Þannig getur þessi líffærafræðilega staðsetning gegnt mikilvægu hlutverki í útbreiðslu sumra vírusa á meðan hún gegnir litlu sem engu hlutverki í öðrum. Önnur leið til að flótta veiru úr miðgirni getur verið í gegnum barkakerfið, sem nær út um líkama moskítóflugunnar og sér fyrir gasskiptum. Allur skordýravefur verður að vera í nánum tengslum við barkagreinar til að lifa af, þar með talið miðgirni. Vísbendingar hafa sýnt að barkarnir geta verið útgönguleið milli meltingarvegar fyrir aðrar tegundir skordýraveira í öðrum skordýrum; Sérstaklega hefur verið sýnt fram á að bakulóveirur noti þessa leið í lirfum hvolpdýra [25,26]. Sannanir fyrir því að arboveirur noti þessa leið í moskítóflugum eru ekki eins óyggjandi; engu að síður hafa sumar rannsóknir eins og þær sem fjallað er um hér að neðan bent til þess að þetta gæti verið raunhæf tilgáta. Mikilvægt er að rannsóknir hafa sýnt að barkar geta komist inn í miðgirnisbotninn í moskítóflugum, sem veitir þá nálægð sem þarf til að aðstoða við að flýja miðgirni [19,27]. Sýking í barkafrumum virðist einnig eiga sér stað í ýmsum arboveirum eins og DENV, Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) og RVFV [18,19,27]. Sumar beinustu sönnunargögnin fyrir þessari tilgátu komu frá rannsókn sem komst að þeirri niðurstöðu að þegar VEEV var sprautað inn í hemocoel, þyrfti VEEV að sýkja barka og vöðva áður en miðþarmasýking gæti átt sér stað [19]. Mikill fyrirvari við þessa rannsókn er að hún skoðaði hreyfingu vírusa í öfuga átt, sem endurspeglar kannski ekki það sem gerist náttúrulega. Aftur á móti komst önnur rannsókn með CHIKV að þeirri niðurstöðu að barkasýking væri ekki nauðsynlegt skref í veiruútbreiðslu [20]. Það er möguleiki á að þátttaka barka í flótta í miðgirni eigi meira við í ákveðnum samsetningum vírusa og vektora eins og þeim sem nefnd eru hér að ofan, og mikilvægi þess gæti verið skilið betur með frekari rannsóknum.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
3. Þættir sem hafa áhrif á Midgut Escape
Hver vefjahindrun er hindrun fyrir smiti vírusa og að læra meira um þessar hindranir getur veitt innsýn sem þarf til að berjast gegn arboveirusjúkdómum. Burtséð frá því nákvæmlega hvernig miðgirnisflótti er, hefur fyrirbæri flóttahindrana í miðjum þörmum verið greint í áratugi á breiðum hópi arboveira og moskítótegunda (tafla 1) [28-32]. Það er ekki einfalt að rannsaka flóttahindrun í miðjum þörmum þar sem nærvera eða fjarvera hennar er nánast aldrei algjör innan tiltekins stofns, og hlutfall moskítóflugna sem sýna flóttahindrun í miðjum þörmum getur verið mjög mismunandi eftir mismunandi stofnum tegundar þar sem vitað er að sumir meðlimir eru geta flutt ákveðna veiru. Til dæmis ein rannsókn sem skoðaði næmi mismunandi Ae. aeg ypti íbúar í Bandaríkjunum og Mexíkó til DENV komust að því að hlutfall moskítóflugna með miðgirnisflóttahindrun var breytilegt frá 4-43% [30]. Erfðafræðilegir og eðlisfræðilegir eiginleikar bæði tiltekinnar arbóveiru og moskítótegunda sem og umhverfisþættir eru meðal margra þátta sem spila inn í miðgirnisflótta. Farið er yfir nokkra af mikilvægustu þekktum þáttum í eftirfarandi málsgreinum.
Tafla 1. Dæmi um samsetningar vírusa og vektora sem sýna miðgirnisflóttahindrun.
3.1. Ytri þættir
Það hefur verið vel staðfest að umhverfisþættir geta haft áhrif á það hvort veira geti sloppið úr miðgirni fluga. Einn vel rannsakaðasti þátturinn er hitastig, en rannsóknir hafa einnig sýnt að aðrir umhverfisþættir eins og útsetning skordýraeiturs og þéttleiki lirfa geta einnig gegnt mikilvægu hlutverki.
Hitastig
Sýnt hefur verið fram á áhrif hitastigs á flótta milli meltingarvegar í nokkrum mismunandi samsetningum moskítótegunda og arbóveira. Það hefur komið í ljós að þegar fullorðnar Culex pipiens moskítóflugur voru sýktar af WNV og haldnar við hærra hitastig (á bilinu 28 ◦C til 30 ◦C), flúði miðgirni hraðar og að lokum mynduðu fleiri moskítóflugur dreifða sýkingu samanborið við moskítóflugur sem haldnar voru við lægri hitastig (á bilinu 18 ◦C til 26 ◦C) [35,36]. Sýnt hefur verið fram á að þessi áhrif ná til annarra samsetninga ferja og veira, þar með talið í Ae. albopictus sýktur af DENV [37], Ae. aegypti með CHIKV [38] og Culex með St. Louis heilabólguveiru (SLEV) [39]. Nokkrar ástæður fyrir þessum niðurstöðum hafa verið taldar upp, þar á meðal að hærra hitastig getur aukið veiruafritun innan miðþarma eða valdið auknu gegndræpi í miðgirni. Áhrif hitastigs eru flókin vegna erfðafræðilegs munar á moskítóflugum og vírusum. Sýnt hefur verið fram á að hitastig hafi minni áhrif á flótta meðalþarma í sumum moskítóstofnum og sumum veirustofnum á meðan það hefur meiri áhrif á aðra [38,40]. Til viðbótar við hitastigið sem fullorðnar moskítóflugur eru geymdar við getur hitastigið við lirfuþroska að lokum haft áhrif á flótta miðgirnis veiru. Ein rannsókn sem rannsakar Ae. albopictus og CHIKV komust að því að uppeldi lirfa við lægra hitastig tengdist aukinni útbreiðsluhraða hjá fullorðnum [41]. Aftur á móti kom í ljós í annarri rannsókn að við lágan lirfuþéttleika reyndist aukinn hitastig auka útbreiðsluhraða SINV í fullorðnum Ae. aegypti; þó sást enginn munur á útbreiðslu þegar þéttleiki lirfa var mikill [42]. Höfundarnir settu fram þá tilgátu að hitastig lirfunnar gæti breytt tjáningu ónæmisgena fyrir fullorðna moskítófluga þannig að moskítóflugur sem ræktaðar voru við lágt hitastig væru óhæfir smitberar. Þessar rannsóknir sýna að þörf er á frekari rannsóknum sem skoða hvernig hæfni ferja hefur áhrif á mismunandi samsetningu umhverfisþátta lirfa.
Kostir cistanche tubulosa-styrkja ónæmiskerfið
Útsetning fyrir varnarefnum
Annar umhverfisþáttur sem getur haft áhrif á flótta milli meltingarvegar er útsetning fyrir efna- eða líffræðilegum skordýraeitri. Óviljandi aukaverkun skordýraeiturs getur verið aukin útbreiðsla hjá moskítóflugum sem verða fyrir váhrifum á lágu stigi, eins og það hefur sýnt sig í nokkrum rannsóknum. Sýnt hefur verið fram á að Bifenthrin eykur útbreiðslutíðni Zika veiru (ZIKV) í Ae. albopictus, með sérstaklega sterk áhrif sem sést í eldri moskítóflugum [43]. Samt sem áður virðist sama skordýraeitur hafa lítil áhrif á útbreiðslu DENV [44]. Útsetning fyrir ódrepandi skordýraeitur getur verið sérstaklega mikilvæg fyrir hæfni smitbera þegar lirfur verða fyrir áhrifum, þar sem sýnt hefur verið fram á að útsetning lirfa fyrir malathion eykur dreifingartíðni SINV [45,46]. Hugsanleg ástæða fyrir þessu getur verið sú að útsetning lirfa fyrir þessum skordýraeitri leiðir til aflögunar á miðgirni fullorðinna, eins og sýnt hefur verið fram á að gerist þegar moskítólirfur verða fyrir skordýraeitrinu spinosad [47]. Einnig hefur verið sýnt fram á að ódrepandi útsetning lirfa fyrir skordýraeitrinu Bacillus thuringiensis subsp. israelensis olli aukinni útbreiðslu DENV, þó að þetta væri bakteríustofnssértækt [48]. Það verður sífellt mikilvægara að huga að þessari mögulegu aukaverkun þegar verið er að meðhöndla svæði sem eru smituð af smitberum með skordýraeitri.
Lirfuþéttleiki/keppni
Einnig hefur verið sýnt fram á að aðrar umhverfisaðstæður lirfa hafi áhrif á flótta milli meltingarvegar, þar sem sumar rannsóknir benda til tengsla á milli þéttleika lirfa og útbreiðslu veiru hjá fullorðnum. Í einni rannsókn, þegar Ae. albopictus moskítóflugnalirfur voru aldar upp í meiri þéttleika, fullorðnu moskítóflugurnar voru með hærri tíðni dreifðrar sýkingar; þó sáust þessi áhrif ekki í Ae. aegypti moskítóflugur. Það er óljóst nákvæmlega hvað veldur þessum mun. Höfundar rannsóknarinnar komust að því að þéttleikameðferðin hafði neikvæða fylgni við stærð moskítóflugna og svo rökstudd að útbreiðsluhraði gæti tengst því að smærri moskítóflugur væru betri smitberar [49]. Hins vegar sýndi önnur rannsókn að lirfukeppni milli Ae. albopictus og Ochlerotatus triseriatus leiddu til þess að Oc. triseriatus moskítóflugur eru stærri og líklegri til að þróa með sér dreifða sýkingu af La Crosse veirunni [50]. Þetta sýnir að samkeppni milli tegunda og innan tegunda gæti að lokum haft áhrif á hæfni smitbera og að þessi áhrif gætu ekki verið algjörlega tengd stærð.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
3.2. Moskítóþættir
Það hefur verið ljóst í mörg ár að ólíklegt er að sumar moskítótegundir berist ákveðnar veirur vegna flóttahindrana í miðgirni sem kemur í veg fyrir útbreiðslu [28,33,51]. Margar rannsóknir hafa kannað hvaða moskítóþættir stuðla að tilvist þessarar hindrunar, en oft er erfitt að aðgreina moskítóþætti frá veiruþáttum þar sem sýnt hefur verið fram á að samspil arfgerðanna er mikilvægt [9]. Engu að síður hafa nokkrir þættir í lífeðlisfræði moskítóflugna verið bendlaðir við að stuðla að flóttahindrun í miðjum þörmum. Þar á meðal eru eðliseiginleikar moskítóflugunnar eins og grunnbyggingu lamina sem og hegðun moskítóflugna og tjáningu gena sem taka þátt í ónæmi eða öðrum lífeðlisfræðilegum ferlum.
Eðliseiginleikar - þykkt og uppbygging basal lamina
Basal lamina er þéttofið utanfrumufylki sem skilst út af þekjufrumum sem umlykur miðgirni moskítóflugna og er mikil hindrun fyrir útbreiðslu sýkingar. Í mörg ár hefur það vakið athygli vísindamanna hvernig vírusum tekst að fara í gegnum þetta fylki þegar mældar svitaholastærðir eru minni en flestar vírusar [14]. Munur á uppbyggingu og þykkt basal lamina hefur verið lagður til að stuðla að mismun á miðgirnisflóttahraða. Ein rannsókn leiddi í ljós að munur á næringargildi leiddi til moskítóflugna af mismunandi stærðum og mismunandi basal lamina þykkt [52]. Höfundarnir fundu meiri útbreiðslu La Crosse veirunnar í smærri moskítóflugum sem höfðu þynnri basal laminas og rökstuddu að þessi munur gæti að hluta útskýrt hvers vegna sumar moskítóflugur eru betri smitberar. Hins vegar hafa aðrar rannsóknir ekki fundið nein tengsl milli þykktar basal lamina og miðgirnisflótta. Rannsókn sem skoðaði útbreiðslu DENV í rannsóknarstofum af Ae. albopictus með mismun á þykkt basal lamina fann engin áhrif á miðgirnisflótta veiru [53]. Aðrar rannsóknir hafa leitt í ljós að eftir blóðfóðrun birtast göt í basal lamina sem geta auðveldað miðgirnisflótta [20,54]. Það á eftir að koma í ljós hvort munur á næmni fyrir þessum götum sé þáttur í breytileika í flótta í miðgirni.
Tjáning ónæmisgena
(i). RNAi leið
RNAi-ferillinn var fyrst uppgötvaður í C. elegans, þar sem óvænt kom í ljós að tvíþátta RNA gæti leitt til eyðingar eða þýðingarbælingar mRNA með raðfyllingu [55]. Í kjölfarið var sýnt fram á að þetta væri til í skordýrum og á stóran þátt í veirueyðandi svörun í moskítóflugum, þar á meðal í miðgirni [56-58]. Rannsóknir hafa gefið sannfærandi vísbendingar um að þessi leið geti gegnt stóru hlutverki í því hvort fluga muni þróa með sér dreifða sýkingu. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að þegar RNAi svörunin minnkaði í Ae. aegypti miðgirni með því að slá niður tjáningu mikilvægra RNAi ferlaþátta sérstaklega í miðgirni, var meiri útbreiðsla SINV [59]. Aftur á móti, þegar moskítóflugur voru erfðabreyttar til að tjá umhverft endurtekið RNA úr DENV-2 í miðgirnum, sem olli aukinni miðgirni RNAi svörun, var minni dreifð sýking [60]. Það skal tekið fram að þessi síðarnefnda rannsókn fann minna greinanlegt eftirmyndun miðþarma þegar RNAi ferli var breytt, sem gæti talist miðþarma sýkingarhindrun; Hins vegar, þar sem tilraunin var ekki hönnuð til að loka fyrir inngöngu í miðgirnina, heldur frekar til að bæla veiruafritun að stigum sem gera miðgirni sleppa ólíklegt, er það til skoðunar í umfjöllun okkar hér. Þó að þessar rannsóknir gefi sannfærandi vísbendingar um mikilvægi RNAi, þurfum við að vita hvort það er náttúrulegur breytileiki í tjáningu eða virkni RNAi ferilþátta og hvort þetta geti útskýrt hvers vegna sumar moskítóflugur þróa náttúrulega útbreiðslu sýkingar en aðrar ekki. Vísbendingar sýna að þættir RNAi eins og Dicer-2 geta verið mismunandi í tjáningu þeirra milli mismunandi stofna moskítótegunda og að þessi mismunatjáning gæti haft áhrif á hlutfall moskítóflugna sem þróa með sér dreifða sýkingu [61,62]. Nákvæmlega hversu mikill breytileiki í RNAi ferlinum stuðlar að flótta í miðjum þörmum og hæfni vektora er svæði sem krefst meiri rannsókna.
(ii). Jak/STAT, Toll og IMD ferlar
Veirueyðandi virkni í miðþörmum moskítóflugna er ekki takmörkuð við RNAi, þar sem einnig hefur verið sýnt fram á að nokkrar aðrar ónæmisleiðir hafa veirueyðandi áhrif og gætu hugsanlega haft áhrif á flótta milli meltingarvegar. Þar á meðal eru Jak/Stat, Toll og IMD leiðir. Sýnt hefur verið fram á að Jak/Stat leiðin gegnir hlutverki í meðfæddu veirueyðandi ónæmi í Drosophila og moskítóflugum [63,64]. Þegar moskítóflugur voru hannaðar til að hafa aukið Jak/Stat boð með oftjáningu á Dome og Hop í fitu líkamanum og miðgirni, sást lægra algengi dreifðrar DENV2 sýkingar en algengi miðþarmasýkingar breyttist ekki [65]. Hlutverk mismunatjáningar á Jak/Stat leiðarþáttum meðal moskítóstofna með breytileika í flóttahraða miðgirnis á eftir að koma í ljós. Hins vegar hefur komið í ljós að tjáning gena í þessari leið er aukin í moskítóstofnum sem eru bæði næm og ónæm fyrir DENV, sem gæti bent til þess að þessi leið ein og sér geti ekki útskýrt flóttahindrun miðgirnis [66]. Toll ferillinn er annar ónæmismerkjafall sem hefur verið sýnt fram á að er mikilvægt í meðfæddri ónæmisvörn gegn ýmsum sýkla, þar á meðal gramm-jákvæðum bakteríum og sveppum [67]. Í kjölfarið var sýnt fram á að það gegnir hlutverki í veiruvarnarvörn hjá moskítóflugum [68-70]. Það eru nokkrar vísbendingar sem benda til þess að grunnstig virkjunar þessarar leiðar geti verið mismunandi milli stofna af Ae. aegypti þar sem komið hefur í ljós að hlutfallsleg REL1 tjáning er mismunandi í heildarsýnum af moskítóflugum sem eru fengnar úr vettvangi á móti moskítóflugum af rannsóknarstofum og að þessir moskítóhópar eru mismunandi hvað varðar dreifða sýkingartíðni með DENV [62]. Önnur ónæmisleið sem hefur verið sýnt fram á að gegna veirueyðandi hlutverki í Drosophila er IMD leiðin [71]. Einnig hefur verið sýnt fram á að þessi leið breytist í miðgirni veirusýktra moskítóflugna [70]. Í framtíðinni ætti að huga að því hvernig breytingar á þessum leiðum tengjast sérstaklega flótta í miðjum þörmum.
(iii). Apoptosis og frumuvelta
Apoptosis er form forritaðs frumudauða sem er mjög varðveitt í dýrum og hefur verið mikið rannsakað í líkanalífverum eins og C. elegans, Drosophila og músum [72]. Apoptosis er mikilvæg í þróun og viðhaldi vefja og truflanir á ferlinu geta leitt til ýmissa sjúkdóma [73,74]. Mikilvægt fyrir núverandi efni, þessi leið hefur einnig verið þekkt fyrir að gegna veirueyðandi hlutverki í mörg ár [75,76]. Kjarnakerfi frumudauða virðist svipað í mörgum lífverum. Ein fjölskylda mikilvægra þátttakenda í apoptotic ferlinum er kaspasar, sem eru próteasar sem innihalda cystein á virka stað þeirra og myndast á óvirku formi sem kallast procaspasar. Til að bregðast við virkjandi áreiti bindast aðlögunarprótein við frumkvöðla prókaspasa sem veldur samloðun og klofningu á asparaginsýruleifum, sem leiðir til stóraukinnar próteasavirkni. Kljúfu frumkvöðlakaspasarnir virkja aftur á móti effector-kaspasa sem kljúfa frumumarkmið og leiða að lokum til frumudauða [77]. Þessu ferli er mjög stjórnað af mismunandi próteinum, ein af mikilvægari fjölskyldunum er IAP eða hemill frumudauðafjölskyldunnar sem fyrst uppgötvaðist í bakúlóveirum [78]; Í kjölfarið hafa IAP homologar fundist í mörgum lífverum þar á meðal spendýrum, C. elegans, skordýrum og öðrum [79-82]. IAP prótein bindast procaspasum til að koma í veg fyrir virkjun og/eða bindast virkum kaspasum til að koma í veg fyrir virkni þeirra. Margir IAP þjóna einnig sem ubiquitin ligasa fyrir kaspasa og önnur skotmörk. Annar hópur próteina sem kallast IAP andstæðingar vinna að því að koma í veg fyrir virkni IAPs, sem leiðir til virkjunar kaspasa og frumudauða. Í Drosophila kóða genin Reaper, grim, sigð og hid IAP andstæðinga. Þó að þessi prótein séu fjölbreytt, kóða þau öll fyrir N-N-enda IBM eða IAP bindandi mótíf sem keppir um kaspasabindingu [83]. Unnið var að því að skilja betur apoptotic leiðina í Ae. aegypti hafa leitt í ljós að kjarnaferillinn líkist í heild sinni leiðinni í Drosophila melanogaster. Skýring á Ae. aegypti erfðamengi hefur greint marga homologa þekktra apoptosis-tengdra gena í Drosophila [82,84]. Mikilvægustu effector caspases í apoptosis í Ae. aegypti virðast vera CASPS7 og CASPS8, sem eru samhljóða DrICE og Dcp1 í Drosophila. Þessir áhrifakaspasar eru virkjaðir af frumkvöðlakaspasanum AeDronc sem aftur er virkjaður af millistykkinu próteininu AeArk [85]. AeIAP1 kemur í veg fyrir virkjun kaspasa og þöggun á þessu geni leiðir til sjálfkrafa frumudauða í moskítafrumum og moskítóflugum [85,86]. The Ae. aegypti erfðamengi kóðar einnig IAP mótlyfið Michelob_x og IMP, sem hafa for-apoptótísk virkni [82,87,88]. Vitað er að apoptosis er veirueyðandi ferill sem hefur þýðingu fyrir hæfni smitbera í moskítóflugum. Hins vegar hefur einnig verið sett fram tilgáta að umfram frumudauði í miðgirni gæti skapað op sem vírusar geta sloppið út um. Sumar vísbendingar benda til þess að frumudauði í miðjum þörmum sé breytileg meðal moskítóflugna með mismunandi magni af miðþarmaflótta. Til dæmis sýndu miðgirni af WNV-eldföstum C. pipiens pipiens stofni vísbendingar um frumudauða [89]. Að auki hefur verið sýnt fram á að tjáning kaspasa gena og annarra gena sem eru mikilvæg fyrir frumudauða aukist í Ae. aegypti moskítóstofnar sem eru ónæmar fyrir DENV eða moskítóstofna sem sýna mismikla flóttahindrun í miðjum þörmum [90,91]. Tilraunir til að meðhöndla ferlið apoptosis hafa einnig bent til þess að þessi leið gæti haft áhrif á flótta í miðgirni. Til dæmis, þegar SINV var hannað til að tjá IAP mótlyfið Reaper prótein, missti veiran hratt innsett genið eftir sýkingu af Ae. aegypti, sem bendir til þess að tjáning proapoptotic gensins hafi verið mjög skaðleg fyrir afritun vírusa [92]. Að auki, í nýlegri rannsókn, settum við reaper inn í SINV erfðamengi á þann hátt sem var hannað til að auka stöðugleika innskotsins, sem leiddi til þess að marktækt færri moskítóflugur mynduðu miðgirni og dreifðu sýkingu þegar þær voru fóðraðar með þessari veiru samanborið við viðmið [93] ]. Hins vegar benda ekki allar vísbendingar til þess að frumudreifing sé skaðleg veiruútbreiðslu. Rannsókn sem prófaði áhrif þess að draga úr frumudauða með því að nota RNAi til að slá niður tjáningu gensins Aedronc komst að því að SINV dreifing minnkaði í raun [94]. Athyglisvert er að einn hópur hefur sett fram tilgátu um að þessar virðist misvísandi niðurstöður megi skýra með því hlutverki sem Aedronc gegnir í sjálfsát, sem getur stutt veiruafritunar [95]. Virkt rannsóknarsvið er hvernig jafnvægi milli frumudauða og frumumyndunar í miðgirni hefur áhrif á flótta milli meltingarvegar. Nýleg rannsókn leiddi í ljós að DENV-næm Ae. aegypti moskítóflugur höfðu hægari kynslóð nýrra frumna í miðgirni [96]. Þessi rannsókn horfði hins vegar aðeins á sýkingu í miðþörmum og rannsakaði ekki dreifða sýkingu, þannig að þetta þyrfti að rannsaka frekar til að ákvarða ákveðna tengingu við flótta í miðgirni.
Hegðun—fóðrunarhegðun
Hlutur sem er aðeins byrjaður að líta á sem hluti í púsluspilinu um flótta í miðjum þörmum er hlutverk fæðuhegðun moskítóflugna. Þó á yfirborðinu virðist sem þetta tvennt sé ótengd, benda nýlegar vísbendingar til annars. Í rannsóknarstofurannsóknum á hæfni smitbera er moskítóflugum oft gefið eina smitandi blóðmáltíð. Hins vegar endurspeglar þetta ekki náttúrulega hegðun moskítóflugna, þar sem moskítóflugur munu oft taka margar blóðmáltíðir á einum gonotrophic hringrás. Í einni rannsókn, 61% af Ae. Aegypti moskítóflugur í rannsóknarstofunni dreyptu í sig aðra blóðmáltíð, oft innan 24 klukkustunda, og 50% villtveiddra moskítóflugna sýndu vísbendingar um margar blóðmáltíðir [97]. Nýlega hafa vísindamenn lagt fram vísbendingar um að þessi hegðun geti bætt veiruútbreiðslu frá miðgirni. Armstrong o.fl. fann að þegar Ae. aegypti moskítóflugur fengu smitandi blóðmáltíð sem innihélt ZIKV og síðan ósmitandi blóðmáltíð í kjölfarið, fjölgaði moskítóflugum sem fengu dreifða sýkingu [54]. Sama rannsókn greindi frá svipuðum niðurstöðum fyrir Ae. aegypti og DENV, Ae. aegypti og CHIKV, og Ae. albopictus og ZIKV. Með því að nota svipað fóðrunarkerfi, Kantor o.fl. skoðaði miðgirnina eftir aðra sýkingulausa fóðrun og komst að því að eftir þessa blóðmáltíð gætu CHIKV-vírusar fundist fyrir utan miðgirnina og þær sáust á basal lamina á hlið hemocoel, en í moskítóflugum sem voru fóðraðar með aðeins einum smitandi blóðmjöl, veirur sáust aðeins í þráðum basal lamina [20]. Önnur rannsókn sýndi að DENV4 fannst í auknu magni á miðþörmum basal lamina Ae. aegypti eftir að önnur blóðmáltíð var gefin, sem gæti haft áhrif á líkurnar á útbreiðslu veirunnar [21]. Í framtíðinni ætti að rannsaka aðra þætti hegðunar moskítóflugna í tengslum við flótta í miðgirni, þar á meðal rúmmál blóðmjölsins og fjölda blóðmáltíða sem dregin er í sig.
3.3. Veiruþættir
Afritun miðgirnis
Nákvæmt hlutverk veiruafritunar í miðþarmaflótta hefur verið umdeilt og enn er óljóst hvort miðþarmaafritun sé nauðsynleg í öllum tilfellum, eða hvort utanfrumu (þarf ekki afritun veira í miðþarmsfrumum) sé til staðar í sumum tilfellum. Nokkrar snemma rannsóknir skjalfestu útlit vírusa í hemolymph á tímapunktum áður en þeir gátu haft tíma til að endurtaka sig [98,99]. Þetta leiddi til þeirrar tilgátu að vírusar gætu flust á milli frumna í miðgirni. Frekari vísbendingar um þetta komu frá rannsókn þar sem rauðu blóðkornin úr blóðmáltíð fundust í blóðkorni sumra moskítóflugna eftir fóðrun [100]. Einnig styðja þessa hugmynd tilraunir þar sem nanóagnir af svipaðri stærð og arboveirur voru gefnar moskítóflugum og síðar kom í ljós að þær hafa farið út úr miðgirni [21,101]. Þessar vísbendingar benda til þess að ef til vill sé ekki þörf á miðþarmaafritun til dreifingar í öllum tilvikum. Hins vegar hafa nokkrar aðrar rannsóknir komist að þeirri niðurstöðu að afritun sé nauðsynleg til að sleppa úr miðjum þörmum. Rannsóknir þar sem RNAi ferlið í miðþörmum var stjórnað í því skyni að auka eða draga úr afritun vírusa sýndu að samsvarandi minnkun eða aukning var á útbreiðslu sýkingar, sem bendir til þess að afritun veirunnar hafi haft áhrif á flótta miðgirnis [59,60]. Að auki, þegar GFP-tjáandi VEEV eftirmyndaragnir sem voru aðeins færar um eina umferð sýkingar voru notaðar til að smita moskítóflugur um munn, kom í ljós að GFP tjáning var takmörkuð við frumur í miðgirni [19]. Nýleg rannsókn okkar, þar sem við notuðum SINV smíði sem hafði sérstaklega skerta getu til að endurtaka sig í miðgirni, sýndi marktæka lækkun á hlutfalli Ae. aegypti moskítóflugur sem þróuðu dreifða sýkingu samanborið við stjórnveiru [102]. Athyglisvert var að það var lítið hlutfall moskítóflugna sem mynduðu dreifða sýkingu með þessari byggingu, en það mun þurfa frekari rannsókn til að ákvarða hvort sjaldan notuð millifrumuleið gæti verið til. Sumir vísindamenn hafa sett fram tilgátu um að veira gæti þurft að ná þröskuldi til að sleppa úr miðgirni og nokkrar rannsóknir (lýst hér að neðan) hafa gefið sönnunargögn þessu til stuðnings. Rannsóknir gerðar með Western equine encephalitis veiru (WEEV) í Culex moskítóflugum og ZIKV í evrópskum Ae. albopictus moskítóflugur komust að þeirri niðurstöðu að ákveðnu miðþarmastigi yrði að ná til að geta sloppið [34,103]. Hins vegar hafa aðrar rannsóknir vísað þessari hugmynd á bug, þar á meðal ein sem notar DENV í Ae. aegypti [104,105]. Nýleg rannsókn okkar fann heldur ekki vísbendingar um fylgni á milli hás miðgirmtítra og hás skrokktítra, né komumst að því að miðgirnistítur var sérstaklega góður spámaður um dreifða sýkingu [102]. Á heildina litið hafa rannsóknir sýnt að afritunarstig vírusa í miðjum þörmum getur verið mikilvægur þáttur í flótta í miðjum þörmum í sumum aðstæðum, en það gæti gegnt minna hlutverki eða engu hlutverki í öðrum tilfellum.
Veirufjölbreytileiki og villutíðni afritunar
Það hefur verið vel skjalfest að miðgirnin táknar verulegan flöskuháls fyrir erfðafjölbreytileika arbóveiru [106-108]. Ein rannsókn áætlaði að hjá moskítóflugum sem fengu stóran skammt af VEEV væri fjöldi veira sem sýktu miðgirnina að meðaltali um 1200, en fjöldi veira sem sleppur úr miðgirninum var aðeins um 50 [107]. Þessar rannsóknir vekja upp mikilvæga spurningu: er mikill veirufjölbreytileiki kostur við að sigrast á flöskuhálsi sem flótti í miðgirni? Næstum allar arboveirur eru RNA veirur með háa stökkbreytingartíðni [109]. Vísindamenn hafa haft áhuga á að ákvarða hvort lækkun stökkbreytingartíðni leiði til minni fjölbreytileika og þar með minni getu til að sigrast á áskorunum við flótta í miðgirni, og öfugt, ef það er kostur, til að auka stökkbreytingartíðni. Ein rannsókn sýndi að pólýmerasastökkbreyting sem jók tryggð CHIKV afritunar leiddi til lækkandi títra í dreifðum vefjum en svipaður fjöldi moskítóflugna þróaði dreifða sýkingu samanborið við villigerðarsýkingu [110]. Ein möguleg ályktun sem hægt er að draga af þessari rannsókn er sú að minni fjölbreytni gæti hafa leitt til fækkunar á veirum sem geta dreift sér úr miðgirni. Önnur rannsókn þar sem notuð var stökkbreytt afritunarafritun af VEEV sýndi marktækt minnkað útbreiðsluhlutfall [111]. Athyglisvert er að sama rannsókn leiddi í ljós að lágtrúarstökkbreytingar, sem jók stökkbreytingatíðni og fjölbreytileika veiru, lækkuðu einnig dreifingarhraða [111]. Þetta má hugsanlega rekja til aukinnar uppsöfnunar skaðlegra stökkbreytinga. Skilaboðin frá þessum rannsóknum eru þau að villuhlutfall RNA pólýmerasa veiru hefur líklega þegar verið fínstillt í gegnum þróun til að hámarka árangur veirunnar. Rannsóknir sem gerðar hafa verið án þess að nota stökkbreytandi afbrigði hafa einnig bent á mikilvægi erfðafræðilegrar fjölbreytni veiru við útbreiðslu. Til dæmis kom í ljós að ein rannsókn leiddi í ljós að SLEV sem hafði verið raðleitt í C6/36 frumum sýndi minnkaðan erfðafræðilegan fjölbreytileika samanborið við vírus sem ekki hefur farið í gegnum, og þegar vírusinn var gefinn fyrir moskítóflugum, var minnkun á útbreiðslu sýkingar [112]. Samanlagt benda þessar rannsóknir til þess að breytingar sem hafa áhrif á fjölbreytileika veiru í miðgirni geti breytt fjölda eða getu veiru sem sleppa út úr miðgirni.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Samsýking
Í náttúrunni búa sumar moskítótegundir oft svæði þar sem nokkrar eða margar mismunandi sjúkdómavaldandi arbóveirur, sníkjudýr og bakteríur streyma einnig. Hjá moskítóflugum sem eru samsmitaðar af samsetningu sýkla er þörf á að vita hvernig þessi flóknu milliverkanir hafa áhrif á miðgirnisdreifingu. Filarial ormar geta valdið alvarlegum sjúkdómum í mönnum og dýrum og eins og arboveirur þurfa þeir skordýraferju til að ljúka lífsferli sínum. Þessir þráðormar dreifast í hlutum Asíu, Afríku og Suður-Ameríku [113] sem geta einnig hýst landlægar arboveirur. Rannsóknir með fjölda veira hafa sýnt að inntaka moskítóflugna á örþráðum getur aukið útbreiðslu arboveiru frá miðgirni [114-116]. Ástæðan fyrir þessu er talin vera sú að örþráður stinga göt í miðgirni moskítóflugna sem leyfa hraðari og aukinni flótta inn í hemocoel. Þetta er stutt af rannsókn sem leiddi í ljós að útbreiðsluhlutfall CHIKV var aukið í moskítóflugum sem voru samsmitaðar af Dinofilaria immitis microfilariae, og þetta tengdist göt í miðþekjuþekju sem framleidd var af örþráðum [115]. Nýlega hefur komið í ljós að ekki er hægt að auka útbreiðslu veiru með því einfaldlega að sleppa í gegnum þessi göt heldur að vírusar geta borist yfir miðþekjuna með örþráðum. Þegar Brugi malayi microfilariae var ræktað með EEEV eða VEEV og síðan þvegið mikið og notað til að smita moskítóflugur, smituðust margar moskítóflugur enn af veirunum [117]. Þetta bendir til þess að veirurnar geti fest sig við eða á einhvern annan hátt verið fluttar með örþráðum. Áhyggjurnar eru þær að þetta gæti leitt til fleiri hýsla með flóknar sýkingar með bæði sníkjudýrum og vírusum og að hunsa málefni sníkjudýra gæti komið í veg fyrir tilraunir til að útrýma arboveirusjúkdómum. Þó samsýking með þráðormum hafi aukið útbreiðslu arbóveiru, virðist samsýking með öðrum arbóveirum hafa hlutlaus eða neikvæð áhrif á útbreiðslu. Samhliða útsetning fyrir Ae. aegypti moskítóflugur til mismunandi samsetningar af CHIKV, ZIKV og DENV-2 leiddu til lítillar munar á útbreiðslu samanborið við einsmitaðar moskítóflugur [118,119]. Á sama hátt hafði raðbundin útsetning fyrir CHIKV og ZIKV ekki áhrif á dreifingarhraða, þó að flutningshraði væri aukin [120]. Það virðast vera tilvik um samhliða arboveirusýkingar sem hafa neikvæð áhrif á útbreiðslu, þar sem SINV reyndist lækka sýkingu og útbreiðslutíðni DENV-4 í Ae. albopictus [121]. Athyglisvert er að moskítósýking með skordýrasértækum flaviveirum getur einnig haft neikvæð áhrif á útbreiðslu veirunnar. Cell fusing agent virus (CFAV) reyndist draga úr dreifingarhraða og útbreiðslutítli DENV-1 og útbreiðslutítra ZIKV í Ae. aegypti [122]. Ennfremur reyndist Culex flavivirus (CxFV) einnig hafa áhrif á útbreiðslu WNV 7 dögum eftir sýkingu; þessi munur hvarf hins vegar um 14 daga [123]. Samhliða veirusýkingu, sérstaklega með skordýrasértækum vírusum, verður mikilvægt að skilja betur í framtíðinni.
Veiruskammtur
Fyrirliggjandi vísbendingar benda til þess að flóttahindranir í miðgirni geti stundum orðið fyrir áhrifum af veiruskammtum. Hægt er að yfirstíga skammtaháða hindrun með því að auka skammt veirunnar að því marki sem gæti verið eða ekki hægt að ná í náttúrulegum aðstæðum. Frekar en grundvallarósamrýmanleika milli veirunnar og ferjunnar, getur skammtaháð hindrun stafað af þætti eins og ónæmissvörun moskítóflugna, sem gæti verið yfirbuguð af stærri skammti af veiru. Khoo o.fl. studdi þessa hugmynd í rannsókn sem benti RNAi leiðinni til að stuðla að SINV skammtaháðri flóttahindrun í miðgirni í Ae. egypti [59]. Hæfni til að yfirstíga miðgirnisflóttahindrun með því einfaldlega að auka veiruskammtinn hefur einnig verið sýndur í WEEV og Culex tarsalis [34,124], ZIKV og Ae. aegypti [125], og CHIKV í Ae. aegypti [126]. Skilningur á því hvort hindrun sé skammtaháð og svið veirutítra sem smitferja gæti lent í í náttúrulegri blóðmáltíð er mikilvægt til að skilja hæfni smitbera.
4. Niðurstöður
Það er ljóst að ekki er hægt að rekja flótta í miðjum þörmum til einstaks þáttar, en það ætti ekki að aftra okkur frá því að reyna að skilja allt sem við getum varðandi þetta dularfulla ferli. Betri skilningur á flótta í miðjum þörmum getur leitt til hugsanlegra nýrra aðferða til að koma í veg fyrir smitferju; til dæmis með erfðatækni sem miðar að því að efla ónæmisferla í mikilvægum moskítóvefjum eða jafnvel hugsanlega með því að meðhöndla moskítóflugur með skordýrasértækum vírusum. Þessi skilningur gæti einnig leitt til betri spár um framtíðaruppkomu arboveiru. Ef við vitum hvernig umhverfið, moskítóflugan og vírusinn koma saman til að stuðla að því að miðgirni sleppur, gætum við áttað okkur betur á því hvenær líklegt er að næsta veruleg faraldur eigi sér stað og bæta undirbúning okkar.
Heimildir
1. HVER. Chikungunya og Dengue í suðvesturhluta Indlandshafs. WHO — Neyðarviðbúnaður, viðbrögð: Fréttir um sjúkdómsbrot. Aðgengilegt á netinu: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2006_03_17-en (sótt 24. janúar 2023).
2. Bhatt, S.; Gething, PW; Brady, OJ; Messina, JP; Farlow, AW; Moyes, CL; Drake, JM; Brownstein, JS; Hoen, AG; Sankoh, O.; o.fl. Alheimsdreifing og byrðar dengue. Náttúra 2013, 496, 504–507. [CrossRef] [PubMed]
3. Pan American Health Organization/World Health Organization. Faraldsfræðileg uppfærsla á ástandi gulsóttar í Ameríku; Pan Health Organization/World Health Organization: Washington, DC, Bandaríkin, 2018.
4. Fauci, AS; Morens, DM Zika vírus í Ameríku—Enn önnur arbovirus ógn. N. Engl. J. Med. 2016, 374, 601–604. [CrossRef] [PubMed]
5. Liu-Helmersson, J.; Quam, M.; Wilder-Smith, A.; Stenlund, H.; Ebi, K.; Massad, E.; Rocklöv, J. Climate Change and Aedes Vectors: 21st Century Projections for Dengue Transmission in Europe. EBioMedicine 2016, 7, 267–277. [CrossRef] [PubMed]
6. Ryan, SJ; Carlson, CJ; Mordekai, EA; Johnson, LR Alheimsútvíkkun og endurdreifing á Aedes-bornum vírussmithættu með loftslagsbreytingum. PLoS Negl. Trop. Dis. 2019, 13, e0007213. [Krossvísun]
7. Miðstöðvar fyrir sjúkdómseftirlit og forvarnir. Moskítóflugur í Bandaríkjunum|Moskítóflugur|CDC. Fáanlegt á netinu: https://www. cdc.gov/mosquitoes/about/mosquitoes-in-the-us.html (sótt 30. mars 2022).
8. Myles, KM; Pierro, DJ; Olson, KE Samanburður á smitmöguleikum tveggja erfðafræðilega aðgreindra Sindbis vírusa eftir munnsýkingu af Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomól. 2004, 41, 95–106. [Krossvísun]
9. Lambrechts, L.; Chevillon, C.; Albright, RG; Thaisomboonsuk, B.; Richardson, JH; Jarman, RG; Scott, TW Erfðafræðileg sérhæfni og möguleiki fyrir staðbundna aðlögun milli dengue vírusa og moskítóvektora. BMC Evol. Biol. 2009, 9, 160. [Krossvísun]
10. Tsetsarkin, KA; Vanlandingham, DL; McGee, CE; Higgs, S. Ein stökkbreyting í Chikungunya-veiru hefur áhrif á sérhæfni vektor og faraldursmöguleika. PLoS Pathog. 2007, 3, 1895–1906. [Krossvísun]
11. Tsetsarkin, KA; McGee, CE; Higgs, S. Chikungunya veira Aðlögun að Aedes albopictus moskítóflugum er ekki í samhengi við öflun kólesterólfíknar eða lækkað PH þröskuld fyrir samrunaviðbrögð. Virol. J. 2011, 8, 376. [Krossvísun]
12. Thiberville, SD; Moyen, N.; Dupuis-Maguiraga, L.; Nougairede, A.; Gould, EA; Roques, P.; de Lamballerie, X. Chikungunya Fever: Faraldsfræði, klínískt heilkenni, meingerð og meðferð. Antivir. Res. 2013, 99, 345–370. [Krossvísun]
13. Franz, AWE; Kantor, AM; Passarelli, AL; Clem, RJ Vefjahindranir fyrir arbóveirusýkingu í moskítóflugum. Veirur 2015, 7, 3741–3767. [Krossvísun]
14. Houk, EJ; Hardy, JL; Chiles, RE gegndræpi Midgut Basal Lamina í moskítóflugunni, Culex tarsalis Coquillett (Insecta, Diptera). Acta Trop. 1981, 38, 163–171. [PubMed]
15. Bowers, DF; Abell, BA; Brown, DT eftirmyndun og vefjavefssótt af alfaveiru Sindbis í moskítóflugunni Aedes albopictus. Veirufræði 1995, 212, 1–12. [CrossRef] [PubMed]
16. Girard, YA; Klingler, KA; Higgs, S. Vestur-Nílar veiruútbreiðsla og vefjavefur í munnsýktum Culex pipiens quinquefasciatus. Vector Borne Zoonotic Dis. 2004, 4, 109–122. [Krossvísun]
17. Miller, BR; Mitchell, CJ; Ballinger, ME eftirmyndun, vefjasótt og smit af gulsóttarveiru í Aedes albopictus. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1989, 83, 252–255. [CrossRef] [PubMed]
18. Salazar, MI; Richardson, JH; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Beaty, BJ Dengue veira Tegund 2: Afritun og hitabelti í munnsýktum Aedes aegypti moskítóflugum. BMC Microbiol. 2007, 7, 9. [CrossRef] [PubMed]
19. Romoser, WS; Wasieloski, LP; Pushko, P.; Kondig, JP; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Ludwig, GV Vísbendingar um dreifingarleiðir arbóveiru frá mýflugunni (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomól. 2004, 41, 467–475. [Krossvísun]
20. Kantor, AM; Grant, DG; Balaraman, V.; White, TA; Franz, AWE Ultrastructural Analysis of Chikungunya veira dreifingu frá miðþörmum gulu hita moskítóflugunnar, Aedes aegypti. Veirur 2018, 10, 571. [CrossRef]
21. Cui, Y.; Grant, DG; Lin, J.; Yu, X.; Franz, AWE Zika veira Dreifing frá miðþörmum Aedes aegypti er auðveldað með blóðmjölsmiðluðum uppbyggingu breytinga á miðþörmum basal lamina. Veirur 2019, 11, 1056. [CrossRef]
22. Weaver, SC; Scott, TW; Lorenz, LH; Lerdthusnee, K.; Romoser, WS Togaveiru-tengdar meinafræðilegar breytingar í miðgirni náttúrulegs moskítóvektors. J. Virol. 1988, 62, 2083–2090. [Krossvísun]
23. Lerdthusnee, K.; Romoser, WS; Faran, ME; Dohm, DJ Rift Valley Fever Virus in the Cardia of Culex pipiens: An Immunocy to chemical and Ultrastructureal Study. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1995, 53, 331–337. [Krossvísun]
24. Romoser, WS; Faran, ME; Bailey, CL Nýlega viðurkennd leið til útbreiðslu arbóveiru frá fluga (Diptera: Culicidae) miðgirni. J. Med. Entomól. 1987, 24, 431–432. [CrossRef] [PubMed]
25. Engelhard, EK; Kam-Morgan, LNW; Washburn, JO; Volkman, LE Skordýrabarkakerfið: Rás fyrir kerfisbundna útbreiðslu Autographa Californica M Nuclear Polyhedrosis Virus. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 1994, 91, 3224–3227. [CrossRef] [PubMed]
26. Means, JC; Passarelli, AL Veiru fibroblast Growth Factor, Matrix Metalloproteasar og Caspases eru tengdir við að auka kerfisbundna sýkingu af Baculoviruses. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2010, 107, 9825–9830. [CrossRef] [PubMed]
27. Romoser, WS; Turell, MJ; Lerdthusnee, K.; Neira, M.; Dohm, D.; Ludwig, G.; Wasieloski, L. Pathogenesis of Rift Valley Fever Virus in Mosquitoes–Tracheal Conduits & the Basal Lamina as an extra-cellular barrier. Arch. Virol. Suppl. 2005, 19, 89–100. [Krossvísun]
28. Paulson, SL; Grimstad, PR; Craig, GB Miðgirni og munnvatnskirtlar hindranir fyrir útbreiðslu La Crosse veira í moskítóflugum í Aedes triseriatus hópnum. Med. Dýralæknir. Entomól. 1989, 3, 113–123. [CrossRef] [PubMed]
29. Hartman, DA; Bergren, NA; Kondash, T.; Schlatmann, W.; Webb, CT; Kading, RC næmi og hindranir fyrir sýkingu af Colorado moskítóflugum með Rift Valley Fever vírus. PLoS Negl. Trop. Dis. 2021, 15, e0009837. [Krossvísun]
30. Bennett, KE; Olson, KE; Muñoz, MdL; Fernandez-Salas, I.; Farfan-Ale, JA; Higgs, S.; Svartur IV, WC; Beaty, BJ Variation in Vector Competence for Dengue 2 Veira meðal 24 söfn af Aedes aegypti frá Mexíkó og Bandaríkjunum. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2002, 67, 85–92. [Krossvísun]
31. Boromisa, RD; Grayson, MA Munnflutningur á Jamestown Canyon vírus eftir Aedes Provocans moskítóflugur frá Norðaustur-New York. Sulta. Mosq. Control Assoc. 1991, 7, 42–47.
32. Khoo, CC; Doty, JB; Held, NL; Olson, KE; Franz, AW Einangrun miðgutsflótta stökkbreytinga tveggja amerískra arfgerðar dengue 2 vírusa frá Aedes aegypti. Virol. J. 2013, 10, 257. [Krossvísun]
33. Turell, MJ; Linthicum, KJ; Patrician, LA; Davis, FG; Kaíró, A.; Bailey, CL Vigurhæfni valinna afrískra moskítóflugna (Diptera: Culicidae) tegunda fyrir Rift Valley Fever veira. J. Med. Entomól. 2008, 45, 102–108. [Krossvísun]
34. Kramer, LD; Hardy, JL; Presser, SB; Houk, EJ Dreifingarhindranir fyrir vestræna hestaheilabólguveiru í Culex tarsalis sýkt eftir inntöku lágra veiruskammta. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1981, 30, 190–197. [CrossRef] [PubMed]
35. Dohm, DJ; O'Guinn, ML; Turell, MJ Áhrif umhverfishita á getu Culex pipiens (Diptera: Culicidae) til að flytja Vestur-nílarveiru. J. Med. Entomól. 2002, 39, 221–225. [CrossRef] [PubMed]
36. Richards, SL; Mores, CN; Drottinn, CC; Tabachnick, WJ Áhrif ytri ræktunarhitastigs og vírusútsetningar á vigurhæfni Culex pipiens quinquefasciatus Segðu (Diptera: Culicidae) fyrir West Nile veira. Vector-born Zoonotic Dis. 2007, 7, 629–636. [CrossRef] [PubMed]
37. Alt, BW; Bettinardi, D. Hitastig og dengue veirusýking í moskítóflugum: Sjálfstæð áhrif á óþroskaða og fullorðna stigin. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2013, 88, 497–505. [CrossRef] [PubMed]
38. Mbaika, S.; Lutomiah, J.; Chepkorir, E.; Mulwa, F.; Khayeka-Wandabwa, C.; Tigoi, C.; Oyoo-Okoth, E.; Mutisya, J.; Ng'Ang'A, Z.; Sang, R. Vector Competence of Aedes aegypti í að senda Chikungunya veira: Áhrif og áhrif ytri ræktunarhitastigs á dreifingu og sýkingartíðni. Virol. J. 2016, 13, 114. [Krossvísun]
39. Richards, SL; Drottinn, CC; Pesko, K.; Tabachnick, WJ Umhverfis- og líffræðilegir þættir sem hafa áhrif á Culex pipiens Quinque fasciatus Segðu (Diptera: Culicidae) Vigurhæfni fyrir Saint Louis heilabólguveiru. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2009, 81, 264–272. [CrossRef] [PubMed]
40. Kilpatrick, AM; Meola, MA; Moudy, RM; Kramer, LD hitastig, veiruerfðafræði og flutningur á Vestur-Nílarveiru með Culex pipiens moskítóflugum. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000092. [Krossvísun]
41. Westbrook, CJ; Reiskind, MH; Pesko, KN; Greene, KE; Lounibos, LP Umhverfishiti lirfa og næmi Aedes albopictus Skuse (Diptera: Culicidae) fyrir Chikungunya vírus. Vector-born Zoonotic Dis. 2010, 10, 241–247. [Krossvísun]
42. Muturi, EJ; Blackshear, M.; Montgomery, A. Hitastig og þéttleikaháð áhrif lirfaumhverfis á Aedes aegypti Hæfni fyrir alfaveiru. J. Vector Ecol. 2012, 37, 154–161. [Krossvísun]
43. Knecht, H.; Richards, S.; Balanay, J.; White, A. Áhrif moskítóaldurs og skordýraeiturs á næmni Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) fyrir sýkingu af Zika-veiru. Sýklar 2018, 7, 67. [CrossRef]
44. Richards, SL; Hvítur, AV; Balanay, JAG Möguleiki á útsetningu fyrir ódrepandi skordýraeitur fyrir áhrifavektorhæfni Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) fyrir dengue og Zika vírusa. Res. Rep. Trop. Med. 2017, 8, 53–57. [CrossRef] [PubMed]
45. Muturi, EJ; Kim, C.-H.; Alto, BW; Berenbaum, MR; Schuler, MA Umhverfisstreita lirfa breytir Aedes aegypti Hæfni fyrir Sindbis-veiru. Trop. Med. Alþj. Heilsa 2011, 16, 955–964. [CrossRef] [PubMed]
46. Muturi, EJ; Alto, BW Lirfa umhverfishitastig og skordýraeitur útsetning Alter Aedes aegypti Hæfni fyrir arbóveiru. Vector-born Zoonotic Dis. 2011, 11, 1157–1163. [CrossRef] [PubMed]
47. Fernandes, KM; Tomé, HVV; Miranda, FR; Gonçalves, WG; Pascini, sjónvarp; Serrão, JE; Martins, GF Aedes aegypti Lirfur meðhöndlaðar með Spinosad framleiða fullorðna með skemmda miðgirni og skerta frjósemi. Chemosphere 2019, 221, 464–470. [Krossvísun]
48. Moltini-Conclois, I.; Stalínski, R.; Tetreau, G.; Després, L.; Lambrechts, L. Lirfa útsetning fyrir bakteríum skordýraeitur Bti eykur dengue veira næmi fullorðinna Aedes aegypti moskítóflugur. Skordýr 2018, 9, 193. [CrossRef]
49. Alto, BW; Lounibos, LP; Higgs, S.; Juliano, SA lirfukeppni hefur mismunandi áhrif á arbóveirusýkingu í Aedes moskítóflugum. Vistfræði 2005, 86, 3279–3288. [CrossRef] [PubMed]
50. Bevins, SN ífarandi moskítóflugur, lirfasamkeppni og óbein áhrif á vektorhæfni innfæddra moskítótegunda (Diptera: Culicidae). Biol. Innrásir 2008, 10, 1109–1117. [Krossvísun]
51. Bennett, KE; Beaty, BJ; Svartur, WC Úrval af D2S3, Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) stofni með mikla munnnæmi fyrir dengue 2 veiru og D2MEB, stofni með miðgirnishindrun til að losna við dengue 2. J. Med. Entomól. 2005, 42, 110–119. [Krossvísun]
52. Grimstad, PR; Walker, ED Aedes triseriatus (Diptera: Culicidae) og La Crosse veira. IV. Næringarskortur lirfa hefur áhrif á hindranir fullorðinna fyrir sýkingu og smiti. J. Med. Entomól. 1991, 28, 378–386. [Krossvísun]
53. Thomas, RE; Wu, WK; Verleye, D.; Rai, KS Miðgut basal lamina þykkt og dengue-1 dreifingartíðni veira í rannsóknarstofum af Aedes albopictus (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomól. 1993, 30, 326–331. [Krossvísun]
54. Armstrong, PM; Ehrlich, HY; Magalhaes, T.; Miller, MR; Conway, PJ; Bransfield, A.; Misencik, MJ; Gloria-Soria, A.; Warren, JL; Andreadis, TG; o.fl. Blóðmáltíðir í röð auka útbreiðslu vírusa innan moskítóflugna og auka smitmöguleika. Nat. Örverur. 2020, 5, 239–247. [CrossRef] [PubMed]
55. Eldur, A.; Xu, S.; Montgomery, MK; Kostas, SA; Ökumaður, SE; Mello, CC Öflug og sértæk erfðatruflun með tvístrengdu RNA í Caenorhabditis Elegans. Náttúra 1998, 391, 806–811. [CrossRef] [PubMed]
56. Blair, CD Mosquito RNAi er helsta meðfædda ónæmisleiðin sem stjórnar sýkingu og smiti Arboveiru. Future Microbiol. 2011, 6, 265–277. [CrossRef] [PubMed]
57. Campbell, CL; Keene, KM; Brackney, DE; Olson, KE; Blair, geisladiskur; Wilusz, J.; Foy, BD Aedes aegypti notar RNA truflun í vörn gegn Sindbis veirusýkingu. BMC Microbiol. 2008, 8, 47. [Krossvísun]
58. Sanchez-Vargas, I.; Scott, JC; Poole-Smith, BK; Franz, AWE; Rie Barbosa-Solomieu, V.; Wilusz, J.; Olson, KE; Blair, CD Dengue veira tegund 2 sýkingar af Aedes aegypti eru mótaðar af RNA truflunarleið moskítósins. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000299. [Krossvísun]
59. Khoo, CC; Piper, J.; Sanchez-Vargas, I.; Olson, KE; Franz, AW RNA-truflunarleiðin hefur áhrif á sýkingar- og flóttahindranir fyrir Sindbis-veiru í Aedes aegypti. BMC Microbiol. 2010, 10, 130. [Krossvísun]
60. Franz, AWE; Sanchez-Vargas, I.; Adelman, ZN; Blair, geisladiskur; Beaty, BJ; James, AA; Olson, KE Verkfræði RNA truflanir byggt viðnám gegn dengue veiru tegund 2 í erfðabreyttum Aedes aegypti. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2006, 103, 4198–4203. [Krossvísun]
61. Bonizzoni, M.; Dunn, WA; Campbell, CL; Olson, KE; Marinotti, O.; James, AA Strain Variation in the Transcriptome of the Dengue Fever Vector, Aedes aegypti. G3 Gen|Erfðir|Genet. 2012, 2, 103–114. [Krossvísun]
62. Carvalho-Leandro, D.; Ayres, CFJ; Guedes, DRD; Suesdek, L.; Melo-Santos, MAV; Oliveira, CF; Cordeiro, MT; Regis, LN; Marques, ET; Gil, LH; o.fl. Ónæmisuppskriftarbreytingar meðal Aedes aegypti stofna með áberandi næmi fyrir dengue veiru Sermisgerð 2. Acta Trop. 2012, 124, 113–119. [Krossvísun]
63. Dostert, C.; Jouanguy, E.; Irving, P.; Troxler, L.; Galiana-Arnoux, D.; Hetru, C.; Hoffmann, JA; Imler, JL Jak-STAT merkjaleiðin er nauðsynleg en ekki fullnægjandi fyrir veirueyðandi svörun Drosophila. Nat. Immunol. 2005, 6, 946–953. [Krossvísun]
64. Souza-Neto, JA; Sim, S.; Dimopoulos, G. An Evolutionary Conserved Function of the JAK-STAT Pathway in Anti-Dengue Defense. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2009, 106, 17841–17846. [CrossRef] [PubMed]
65. Jupatanakul, N.; Sim, S.; Angleró-Rodríguez, YI; Souza-Neto, J.; Das, S.; Poti, KE; Rossi, SL; Bergren, N.; Vasilakis, N.; Dimopoulos, G. Engineered Aedes aegypti JAK/STAT Pathway-Mediated Immunity to Dengue Virus. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017, 11, e0005187. [CrossRef] [PubMed]
66. Behura, SK; Gomez-Machorro, C.; Debruyn, B.; Lovin, DD; Harker, BW; Romero-Severson, J.; Mori, A.; Severson, DW Áhrif moskítóarfgerðar á umritunarviðbrögð við dengue veirusýkingu. Virka. samþ. Erfðamengi. 2014, 14, 581–589. [Krossvísun] 6
7. Hoffmann, JA Ónæmissvörun Drosophila. Náttúra 2003, 426, 33–38. [CrossRef] [PubMed]
68. Ramirez, JL; Dimopoulos, G. The Toll Immune Signaling Pathway Control Varðveitt varnir gegn dengue yfir ýmsum Ae. aegypti stofnar og gegn mörgum dengue veiru sermisgerðum. Dev. Samgr. Immunol. 2010, 34, 625–629. [CrossRef] [PubMed]
69. Xi, Z.; Ramirez, JL; Dimopoulos, G. The Aedes aegypti Toll Pathway stjórnar dengue veirusýkingu. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000098. [Krossvísun]
70. Sanders, HR; Foy, BD; Evans, AM; Ross, LS; Beaty, BJ; Olson, KE; Gill, SS Sindbis veira framkallar flutningsferla og breytir tjáningu á meðfæddum ónæmisferlum í miðþörmum sjúkdómsvektorsins, Aedes aegypti. Skordýralífefnafræði. Mol. Biol. 2005, 35, 1293–1307. [Krossvísun]
71. Costa, A.; Jan, E.; Sarnow, P.; Schneider, D. The Imd Pathway tekur þátt í veirueyðandi ónæmissvörun í Drosophila. PLoS ONE 2009, 4, e7436. [Krossvísun]
72. Oberst, A.; Bender, C.; Green, DR Living with Death: The Evolution of the Mitochondrial Pathway of Apoptosis in Animals. Frumudauði er mismunandi. 2008, 15, 1139–1146. [Krossvísun]
73. Vaux, DL; Korsmeyer, SJ Frumudauði í þróun. Cell 1999, 96, 245–254. [Krossvísun]
74. Rudin, CM; Thompson, CB MYNDUN OG Sjúkdómur: Reglugerð og klínískt mikilvægi forritaðs frumudauða. Annu. Séra Med. 1997, 48, 267–281. [CrossRef] [PubMed]
75. Clouston, WM; Kerr, JFR Apoptosis, Eitilfrumueiturhrif og innilokun veirusýkinga. Med. Tilgátur 1985, 18, 399–404. [CrossRef] [PubMed]
76. Clem, RJ; Miller, LK Apoptosis dregur úr bæði in Vitro eftirmyndun og in Vivo sýkingu Baculovirus. J. Virol. 1993, 67, 3730–3738. [Krossvísun]
77. Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Forritaður frumudauði (apoptosis). Í Molecular Biology of the Cell, 4. útg.; Garland Science: New York, NY, Bandaríkin, 2002.
78. Crook, NE; Clem, RJ; Miller, LK Apoptosis-hamlandi Baculovirus gen með sinkfingri-líku mótíf. J. Virol. 1993, 67, 2168–2174. [Krossvísun]