Ljósgjafarefni fyrir óífarandi mat á nýrnastarfsemi Part II

fyrir frekari upplýsingar:ali.ma@wecistanche.com

Smelltu hér fyrir I. hluta þessarar greinar

Jiaguo Huang, o.fl

4. Ólífræn efni til að bera kennsl á ýmsar gerðir af Nanomatef nýrnakvillum og aðgreina stig nýrnabilunar

Fjölmargir efni sem byggjast á nanóögnum (NP) hafa verið notuð til líffræðilegra og líffræðilegra nota. Fjölbreyttar rannsóknir og notkun NP hafa veitt nýjar aðferðir til að fylgjast meðnýruvirkaog sjúkdómur. Hér lýsum við bæði nonrenal-hreinsanleg og nýrna-hreinsanleg NPs til að bera kennsl ánýrusjúkdómurog eftirlitnýruvirka, og sérstaklega tökum við saman aðferðir sem notaðar eru til að hanna nýrnahreinsanleg NPs og vaxandi sviði nýrnahreinsanlegra NPs til að greina ýmisnýrusjúkdóma.

cistanche til að bætanýruvirka

Click to Cistanche stilkur fyrir nýrnastarfsemi

4.1. NP sem ekki er hægt að hreinsa úr nýrum fyrir óífarandi auðkenningu á nýrnasjúkdómum

Aðgreining ánýrusjúkdómurhefur lengi verið áskorun og sem stendur byggir það oft á nýrnavefsýni. Hins vegar er þessi aðferð ífarandi og hefur hugsanlega hættu á fylgikvillum.[41] Virkni átfrumna kemur oft fram við nýrnabólgu, höfnun nýrnaígræðslu og nýrnateppu, en hún er almennt ekki til staðar í venjulegum nýrum.[42,43] Hauger o.fl. hafa notað ofursmátt superparamagnetic járnoxíð (USPIO) ásamt MRI til að ákvarða hvort hægt sé að mynda og staðsetja átfrumavirkni í hólf í nýrum á grundvelli sjúkdómstegundar.[44] Í þessari rannsókn er líkan af nýrnaeitrandi nýrnabólgu sem framkallað er með inndælingu í bláæð á gauklabotnhimnusermi úr sauðfé og líkan af teppandi nýrnakvilla. USPIO húðuð með dextrani er sprautað í þessar tvær tilraunarottnalíkön. Í nýrnaeitrandi nýrnabólgulíkaninu sést marktæk lækkun á styrk MRI merkinu aðeins í heilaberki, þar sem gauklaskemmdir eru staðsettar 24 klst. eftir inndælingu USPIO. Í teppandi nýrnakvilla líkani, lækkun á styrk segulómun er að finna í öllum nýrnahólfum sem svar við dreifðum millivefsskemmdum. Minnkun á styrk MRI merkisins er rakin til USPIO upptöku af annaðhvort stórfrumum eða mesangial frumum. Ennfremur er minnkuð merki styrkleiki í tengslum við gráðu próteinmigu í nýrnabólgulíkani, sem bendir til þess að USPIO-bætt MRI gæti hjálpað til við að bera kennsl á og aðgreina ýmsar tegundir nýrnakvilla.[44] Innblásin af þessari rannsókn, Jo o.fl. hafa kannað hvort USPIO-bætt segulómskoðun gæti einnig greint bólgu í bráðri nýrnabilun vegna blóðþurrðar.[45] Merkisstyrkur í ytri merg minnkar eftir 24 og 48 klst. blóðþurrðar, en hann finnst ekki í venjulegum dýrum. USPIO finnst inni í leysisómum átfrumna. Mikilvægt er að breytingin á styrk MRI merkisins í ytri medulla tengist serumcreatinine. USPIO inndæling breytir ekki nýrnastarfsemi bæði hjá venjulegum dýrum og dýrum með blóðþurrð.

Tabata o.fl. hafa hannað flúrljómandi kísil nanóagnir (SiNPs) fyrir bólgumyndatöku í múslíkani með bráða millivefsnýrnabólgu og einhliða þvagrásarstíflu (UUO). Einhliða nýrnateppa hefur reynst valda aukningu á kollagena trefjavef í millivef nýrna eftir 6 daga frá tími meiðsla.[46] Hægt er að sjá þessa breytingu með aðstoð flúrljómandi and-CD11bSiNPs (CD11b er tjáð á yfirborði átfrumna músa).[47] Eftir inndælingu í bláæð á flúrljómandi and-CD11b stillt óhreyfðum SiNPs í músalíkanið með bráða millivefsnýrnabólgu og UUO, safnast flúrljómandi and-CD11b stillt óhreyfðu SiNPs upp í meira mæli í einunýruaf UUO líkaninu en í venjulegum og óbólgu nýrum. Þessar niðurstöður eru í samræmi við vefjafræðilegar niðurstöður um að flúrljómandi and-CD11b stillt óhreyfðu SiNPs tengist íferð átfrumna inn í bólgusvæðið.[47] Þrátt fyrir að þessi NPs séu tiltæk til að bera kennsl á ýmsar gerðir nýrnakvilla, getur eiginleiki þeirra sem ekki er hreinsaður úr nýrum valdið langvarandi varðveislu í líffærum reticuloendothelial system (RES) og getur valdið hugsanlegum eiturverkunum.

4.2. Nýrnahreinsanleg NPs fyrir ekki ífarandi aðgreining á stigum nýrnabilunar

4.2.1. Aðferðir til að hanna nýrnahreinsanleg NPs

FDA hefur krafist þess að greiningarefni sem sprautað er í mannslíkamann verði skilið út að fullu innan hæfilegs tíma.[48] Þrátt fyrir að lyf sem byggjast á NP sýni efnilega líffræðilega myndgreiningu og greiningareiginleika, eru eiturverkanir af völdum ósértækrar uppsöfnunar þeirra in vivo í líffærum RES áfram aðal vegtálminn fyrir klíníska þýðingu. Til að forðast langvarandi eiturverkanir og ósértæka uppsöfnun hefur verið reynt að flýta fyrir brotthvarfi NPs. Almennt er útskilnaður um nýru æskileg leið til að útrýma NPs þar sem hægt er að útrýma skuggaefnum hratt. Nýrnaútskilnaður byggir á gauklasíun í nýrum.[16] Hins vegar er það mjög háð stærð hennar, hleðslu og lögun hvort hægt sé að hreinsa nanóögn í gegnum nýrun.[49] Eins og sést á mynd 6, nær gauklaháræðaveggurinn aðallega æðaþekjuna með fenestrun (70–90 nm), gauklabotnhimnuna (2–8 nm) og þekjuvefið með síunarrof sem er fellt inn í podocyte framlengingar (4–11 nm). Vegna samsettra áhrifa hvers lags háræðaveggsins er síunarstærðarþröskuldur háræðaveggsins venjulega vatnafræðilegt þvermál (HD) 6–8 nm, [16] og því,nýruÚtskilnaður er eingöngu mögulegur fyrir efni sem eru ofurlítil að stærð.

Árið 2006 kom fyrst fram útskilnaður ólífrænna efna um nýru hjá Kostarelos o.fl. í einveggja kolefnis nanórör (SWCNT). Í þessari vinnu eru vatnsleysanleg SWCNT virkjuð með klóbindandi DTPA hlutanum og eru merkt innandíum (111In) fyrir myndgreiningu.[50] Þrátt fyrir að þessi virku SWCNT hafi að meðaltali 1 nm þvermál og meðallengd 300–1000 nm, haldast þau ekki í neinu af líffærum RES og hreinsast hratt úr blóðrásinni í gegnum blóðrásina.nýruútskilnaðarleið.[50] Choi o.fl. greint frá brautryðjendastarfi á nýrnahreinsanlegum skammtapunktum (QDs) árið 2007. Röð lítilla QDs (Mynd 7 a) sem samanstendur af CdSe kjarna/ZnS skel og húðuð með mismunandi hlaðnum hlutum á yfirborðinu, þar á meðal anjónísk (td tvíhýdrólípósýra), katjónísk. (td cysteamín), zwitterjónískar (td cystein) og hlutlausar litlar sameindir (td tvíhýdrólípósýrutengd PEG), hafa verið mynduð. Þetta er fyrsta rannsóknin sem greinir frá því að QDs með HD minna en 5,5 nm og zwitterionic yfirborðshleðslu geti verið hreinsað í gegnum nýrun.[48] Frá þessum fyrstu tveimur merkisskýrslum hefur aukið magn af nýrnahreinsanlegum NPS verið útbúið (tafla 2), þar á meðal SiNPs, [51] kolefnispunkta, [52] járnoxíð NPs, [53] palladíum nanóblöð, [54] koparnóagna (CuNPs), [55] og gull nanóagnir (AuNPs).[56]Þvag bati þessara sprautuðu nýrna-hreinsanlegu ólífrænna NPs með hærri gildi en 50 prósent sést á 24 klst; þetta gildi er sambærilegt við nýrnaúthreinsun sumra smásameindarannsókna sem notaðir eru á heilsugæslustöðinni.Nýrauppsöfnun þessara ólífrænna NPS sem hægt er að hreinsa úr nýrum er almennt undir 12 prósentum af auðkenni á hvert gramm af vefjum 24 klst. eftir inndælingu, sem er sambærilegt við eða jafnvel minna en NPs sem ekki er hægt að hreinsa úr nýrum á bilinu 0,7 til 22 prósent af auðkenninu fyrir hvert gramm af vefjum við 48 hpostinjection.[57] Að auki hefur ný kynslóð SWCNTs verið þróuð (Mynd 7 b), og þessi SWCNT eru virkjuð með tveimur flúrljómandi litarefnum (þ.e. Alexa Fluor 488 og AlexaFluor 680) og málmjónaklóötum (1,4,7,{{16} }tetraazacyclodode reyr-1,4,7,10-tetraediksýra, DOTA) geislamerkt með 86Y fyrir flúrljómun og positron emission tomography, í sömu röð. Þessi SWCNT hreinsast hratt um nýru með gauklasíun og 65 prósent af SWCNT sjást í þvagi. Mikilvægt er að samkeppnishömlun á OAT, OCT og megalín flutningskerfum í píplunum hefur ekki áhrif á úthreinsun byggingarinnar, sem ræður ríkjum. út pípulaga virka seytingu eða endurupptöku af þessum flutningsefnum sem þættir í útskilnaði um nýru.[58] Þessi ólífrænu nanóefni með skilvirkan nýrnaútskilnað deila nokkrum mikilvægum eiginleikum og aðferðum til að hanna nýrnahreinsanleg NPs.

1) Stærð: Stærð síunarþröskulds gauklaháræðaveggsins er venjulega 6–8 nm; því að minnka stærð NPS er aðalaðferðin til að auka skilvirkni nýrnaúthreinsunar þeirra. Með hjálp ólífrænnar gerviefnafræði er auðvelt að útbúa flestar ólífrænar nanóagnir með kjarnastærð undir 6 nm.

2) Lögun: Skilvirk nýrnaúthreinsun SWCNTs felur í sér mótunaráhrif. Þrátt fyrir að mólþyngd (300–500 kDa) og meðallengd (300–1000 nm) SWCNT séu mun stærri en mólþyngdarmörk (50 kDa) og síunarþröskuldur (6–8 nm) fyrir gauklasíun, geta þessar SWNTs samt fara á skilvirkan hátt í gegnum nýrun í þvagið. Þetta fyrirbæri er hægt að útskýra með flæðisframkallaðri stefnu, sem gerir það að verkum að langás SWNTs vísar í átt að bilinu í gauklaháræðsholunum.[57] Almennt hafa nýrnahreinsanleg NP kúlulaga og kúlulaga NP með minna þvermál ennýruAuðvelt er að hreinsa síunarþröskuld út í þvag.

3) Yfirborðsefnafræði: Búist er við að NPS með ofurlitlum HDs leysist í gegnum nýrun. Hins vegar eru mörg ofurlítil NPs enn óhreinsanleg og safnast fyrir í líffærum RES. Til dæmis hefur lítill endurheimtur þvags með gildi sem er aðeins 9 prósent af ID verið ákvörðuð fyrir AuNPs húðuð með bis(p-súlfónatófenýl)fenýlfosfíni, en meira en 50 prósent af ID þessara AuNPs er að finna í lifur 24 klst. eftir inndælingu. Að auki, Choi o.fl. hafa einnig sýnt fram á að QDs húðuð með anjónískri díhýdrólípósýru eða katjónískum cysteamíni hafa lítið HD (4 nm) og ekki er hægt að hreinsa þau í gegnum nýrun og haldast aðallega í lifur, lungum og milta.[48] Mikil uppsöfnun ofursmára NPs í líffærum RES er rakin til próteinsogs vegna þess að vegna mikillar yfirborðsorku og hlaðinna bindla á NPs geta næstum þúsundir mismunandi tegunda plasmapróteina í blóði haft samskipti við yfirborð agnanna ef theNPs er dreift í blóðrásina.[59] Aðsog þessara próteina getur leitt til ótrúlegrar aukningar á HD þeirra og upptöku þeirra í líffærum RES af átfrumum.[60,61] Til að lágmarka próteinbindingu í sermi hafa tvítjóna bindlar (td cystein) og hlutlausir bindlar (td PEG) verið notaðir til að breyta yfirborði NPs. Meira en 50 prósent af auðkenni QDs húðuð með zwitterionic cysteineligand (HD: 4,9 nm) er í raun hægt að hreinsa út í þvag og minna en 5 prósent af ID sést í lifur.[48]Ólíkt zwitterionic bindlar með hlaðna eiginleika og lágmólmassa, PEG er stórsameind með lághleðsluþéttleika; þannig hafa ólífræn NP-húðuð með PEG-bindlum almennt mun þykkari skutlög en NP-húðuð með zwitterjónískum bindlum, sem leiðir oft til HD sem er stærri ennýrusíunarþröskuldur. Engu að síður hafa rannsóknir leitt í ljós að ólífræn NP-húðuð með stuttum PEG-keðjum eru hreinsanleg um nýru með mikilli úthreinsunarvirkni. Til dæmis, Choi o.fl. hafa komist að því að aðeins QDs húðuð með DHLA–PEG-4 (DHLA: dihydrolipoicacid) geta verið hreinsuð af nýrum og hvorki lengur (DHLA–PEG-8, -14, -22 ) né styttri PEG keðjur (DHLA-PEG 2) eru æskilegar til að gera QDs nýrnahreinsanlegar (Mynd 7 c).[62] Ennfremur hafa önnur ólífræn nýrnahreinsanleg NPs húðuð með lágmólþunga PEG (500–2000 Da) verið þróuð , eins og PEG500-húðuð SiNP, PEG1000-húðuð AuNP (mynd 8),[63] og PEG1500-húðuð kolefnispunktar.[52]Þessar niðurstöður benda til þess að fín stjórnun á PEG keðja með bjartsýni lengd er mikilvæg til að þróa nýrnahreinsanleg PEGýleruð NPs.

Cistanche fyrirnýruvirka

4.2.2. Nýrnahreinsanleg NPs fyrir ekki ífarandi stigun á nýrnastarfsemi

Þrátt fyrir að hægt sé að hreinsa QD-húðaðar QD-húðaðar fljótt út í þvagið (75 prósent af auðkenninu 4 klst. eftir inndælingu), þá er úthreinsun cysteinhúðaðra AuNPs ekki aukin og (220:60) nm-söfnun í fosfat-buffuðum saltvatni og uppsöfnun cysteinhúðaðra AuNPs í líffærum theRES sést.[56] Til að þróa AuNP sem hægt er að hreinsa úr nýrum, hefur mikið átak verið gert af Zheng o.fl. með því að nota zwitterionicglutathion (GSH, þrípeptíð sem er mikið í umfryminu og hefur litla sækni í plasmaprótein[66]) til að breyta yfirborði agnanna og til að lágmarka próteinaðsog í sermi.[36,56, 63,67–69] The fengin GSH-húðuð AuNPs (GS AuNPs, mynd 8) geta gefið frá sér nær-innrauðu ljós (kjarnastærð: 2,5 nm, HD: 3,3 nm), hafa mikla mótstöðu gegn PPB og hafa mikla endurheimt þvags með meira en 50 prósent af auðkenninu 48 klst. eftir inndælingu. Þar að auki getur GSH þjónað sem alhliða yfirborðsefnafræði til að lágmarka ósértæk uppsöfnun ólífrænna NPs í líffærum RES, eins og sést af öðrum GSH-húðuðum öfgalitlum málm NPs eins og palladíum nanóögnum (PdNPs) [54] og CuNPs [55] og þeirra nýrnaúthreinsun. Fyrir utan GSH-húðuð AuNPs, eru nýrnahreinsanleg AuNPs sem eru lokuð af öðrum zwitterjónískum bindlum eins og þíóluðu pólýamínókarboxýlati (DTDTPA) [57,64] og dópamínsúlfónati [53] einnig útbúin. Meðal zwitterjónísk-húðaðra NPs hafa GS-AuNPs verið rannsökuð mikið fyrir líflæknisfræðilega myndgreiningu og greiningu, allt frá æxlismiðaðri myndgreiningu til greiningar ánýruvanstarfsemi.

Annars vegar sýna GS-AuNPs með kjarnastærð 2,5 nm og HD 3,3 nm innri NIR losun án samtengingar litarefna og hegða sér svipað og litla NIR litarefnið IRDye800CW hvað varðar lífeðlisfræðilegan stöðugleika og nýrnaúthreinsun. Hins vegar hafa GS-AuNPs aukið gegndræpi og varðveisluáhrif vegna þess að þau hafa mun lengri æxlisgeymslutíma og hraðari eðlilega vefjaúthreinsun en IRDye800CW. Þessir kostir gera GS-AuNP kleift að greina æxli með hærra merki-til-suð hlutfall en IRDye800CW. GSAuNPs sýna enga alvarlega uppsöfnun í líffærum theRES og eru æskileg fyrir krabbameinsgreiningu og meðferð.[67] Að auki er hægt að búa til geislavirka GS-[198Au]AuNP sem gefa frá sér NIR með því að setja inn gullgeislasamsætu, 198Au. Þessar GS-[198Au]AuNPs halda eiginleika nýrnaúthreinsunar og sýna hröðu in vivo hreyfihvörf sem er sambærilegt við skuggaefni með litlum sameindum sem notuð eru á heilsugæslustöðinni. Þessar GS-[198Au]AuNP eru NIR-ljósgeislar og eru geislavirkar, og þar af leiðandi geta þeir notast við tvíþætta myndgreiningu.[68]

Á hinn bóginn, ekki ífarandi myndgreiningu á nýrnaúthreinsun og stigun ánýruvanstarfsemihafa verið staðfest með því að nota GS-AuNP. Þrátt fyrir að innræna GFR merkið kreatínín sé reglulega notað til að meta heildarnýruvirkaog jafnvel á sviðnýruvanstarfsemi, það er talið seint vísbending umnýruskerðingu, vegna þess að það er oft óviðkvæmt nýrnabilun á byrjunarstigi og getur verið breytileg eftir mannfræðilegum þáttum.[70] Ennfremur er það mælanlega óeðlilegt aðeins eftir að verulegur GFR hefur tapast og getur ekki greint svæðissértæka áverka. Þar af leiðandi,nýruskerðing greinist venjulega seint og meðferðartækifæri glatast yfirleitt. Þess vegna er þörf á næmari lyfjum til að greina skerta nýrnastarfsemi á fyrri stigum.

Eins og getið er hér að ofan safnast hefðbundnar flúorófórar almennt hratt og viðvarandi fyrir í húðvef eftir inndælingu í bláæð vegna mikillar fitusækni þeirra og uppsöfnun í fituhimnum húðarinnar. Það sem meira er, amfífískir flúrljómandi NPs, þar með talið QDs, [71] litarhúðuð SiNPs, [72] og ekki-lýsandi plasmonic AuNPs [71] sýna einnig uppsöfnun í hárinu í húðinni. Svo mikil uppsöfnun efna í húðinni er stór hindrun fyrir óífarandi myndgreiningu á úthreinsun nýrna. Yu o.fl. hafa komist að því að hefðbundnir lífrænir flúorfórar eins og Cy3, Cy7 og IR-Dye800CW ná ekki að auka óífarandinýrustangast á við flúrljómunarmyndgreiningu á úthreinsun nýrna.[69] Lýsandi ólífræn NP geta sýnt NIR losun vegna áhrifa á skammtastærð. Ólíkt lífrænum litarefnum geta GS-AuNPs sem gefa frá sér NIR í grundvallaratriðum aukið skuggaskil nýrna og lengt þann tíma sem ekki er ífarandi. Hlutfall birtuaukningar nýrna fyrir GS-AuNP getur náð 90–150 prósentum 12 mínútum eftir inndælingu og gildið hækkar stöðugt í hámarksgildi upp á (240:55) prósent við 60 mínútur eftir inndælingu, sem er um það bil 50 sinnum hærra en það sem fæst fyrir IR-Dye800CW 60 mín eftir inndælingu [(4,7:0,8) prósent ]. Andstæðaaukning um 68 prósent sést jafnvel 10 klst. eftir inndælingu GS-AuNPs, og þar af leiðandi eru nýrun enn greinanleg eftir 10 hólf inndælingu í bláæð. Hins vegar er svipuð 68 prósenta birtuskilaukning einnig hámarksgildið sem IRDye800CW getur náð 0,6 mínútum eftir inndælingu, sem gefur til kynna að greiningartími GS-AuNPs sé 1000 sinnum lengri en IR-Dye800CW. Hin ótrúlega framför í greiningartíma nýrnamótefna má rekja til lítillar uppsöfnunar vatnssækinna GS-AuNPs í húðinni og hröðrar úthreinsunar frá húðinni í gegnum nýrun í þvag. Tíma-flúrljómunarstyrkleikaferlar (TFICs) nýrna sem fengust við óífarandi og ífarandi uppgötvun í sömu mús eftir GS-AuNP-inndælingu sýna að enginn marktækur munur sést á helmingunartíma rotnunar og hlutfallslegri nýrnastarfsemi á milli ferilanna tveggja og nýrna sem ekki er ífarandi. TFICs endurspegla nýrnaúthreinsun GS-AuNPs. Þessar rannsóknir benda til þess að GS-AuNP sem gefa frá sér NIR sem gefa frá sér nýru gera kleift að mynda flúrljómun á hreyfihvörfum nýrnaúthreinsunar og hafa mikla möguleika á ekki ífarandi stigunnýruvanstarfsemi.

Cistanche fyrirnýruvirka

Til að sannreyna NIR-gefin GS-AuNP fyrir stigunnýruvanstarfsemi, grundvallarspurningin um hvort slíkar flúrljómunarmyndgreiningaraðferðir sem byggjast á notkun GS-AuNPs séu nógu næmar fyrir óífarandi aðgreiningu hinna ýmsunýruvanstarfsemiáföngum ætti að svara. Til að gera þetta, Yu et al. hafa notað UUO músarlíkan.[69,73] UUO músalíkanið er rótgróið forklínískt líkan fyrir teppu í þvagrásarmótum og er einkennalaust á frumstigi en getur valdið skertri nýrnastarfsemi ef ekki er meðhöndlað strax.[74,75] Í stjórninni ( sham-operated) hópi, eru bæði vinstri og hægri þvagrás ekki bundin. 7–9 dögum eftir aðgerð sást enginn marktækur munur á þvagefnisnituri í blóði og kreatíníni í sermi á milli UUO músanna og samanburðarhópsins. Hins vegar breyttnýrumannvirki af völdum hindrunar eru auðkennd með sjúkdómsgreiningu ex vivo. Þessar niðurstöður benda til þess að bæði þvagefnisnitur í blóði og kreatínín í sermi séu ekki góðar vísbendingar umnýruvirkaí UUO líkani, sem er í samræmi við fyrri rannsóknir.[76] Með aðstoð GS-AuNPs með in vivo NIR flúrljómun, fór UUOnýruAuðvelt er að greina frá óhindruðum nýrum með óífarandi myndgreiningu og greiningu á TFICs (Mynd 9). Flúrljómunarmerki hins lokaða vinstra nýra minnka verulega miðað við það hægra.nýruí UUO músum og þeim af báðum nýrum í viðmiðunarhópnum 1 mín. eftir inndælingu GS-AuNPs í bláæð (Mynd 9).[73] Svo minni uppsöfnun GS-AuNPs í UUOnýruer rakið til verulega minnkaðs blóðflæðis eftir hindrun.[77] Hins vegar tekst IRDye800CW ekki að greina það, vegna mikillar uppsöfnunar í húðvefjum. Fyrir utan greiningu á skerðingu á nýrnastarfsemi, stigum afnýruvanstarfsemi(vægar nýrnaskemmdir og alvarlegar nýrnaskemmdir) er einnig hægt að greina á milli með óífarandi myndgreiningu á nýrnaúthreinsunarhvarfafræði GS-AuNPs. Fyrir nýru með vægan skaða minnkar hámarksgildi myndgreiningar UUOvinstra nýra lítillega miðað við vinstra nýra í samanburðarhópnum, og útskilnaður GS-AuNPs um nýrun í UUO músum hægist á. Fyrir nýru með alvarlegan skaða lækkar hámarksgildi myndgreiningarinnar verulega. Þessar athuganir eru í samræmi við gögnin ákvörðuð með SPECT myndgreiningu á UUO og meinafræðilegri greiningu á nýrnavef; [73] til dæmis hafa nýrnapíplarnir væga til miðlungsmikla rýrnun og víkkun sést í nýrum með vægum skemmdum, en nýrnapípluskemmdir og rýrnun í heilaberki eru mikið meira áberandi í nýrum með alvarlegan skaða. Þessar niðurstöður benda greinilega til þess að flúrljómunarmyndgreiningar á nýrnaúthreinsunarhvarfafræði GS-AuNPs geti þjónað sem ódýr og mjög viðkvæm aðferð fyrir ekki ífarandi sviðsetningu á vanstarfsemi nýrna í forklínískum dýralíkönum.

5. Ályktanir og sjónarhorn

Mæling á gauklasíunarhraða (GFR) á grundvelli þvag- eða plasmaúthreinsunar annað hvort utanaðkomandi eða innrænna síunarefna er viðurkennd sem gullstöðluð aðferð til að metanýruvirka. Hins vegar er það ekki reglulega tiltækt, vegna þess að núverandi samskiptareglur eru fyrirferðarmiklar, tímafrekar og/eða ífarandi. Mikil þróun á sviði greiningarnýruvirkaog sjúkdómar eru augljósir í bókmenntum. Við þróuðum transcutaneous detection tækni sem gerir hraða og þægilega ákvörðun ánýruvirkaán þess að þörf sé á tímafrekum undirbúningi fyrir blóð/þvagsýni. Áhrifamikið er að nýleg rannsókn leiddi í ljós að þessi óífarandi aðferð til að mæla ánýruvirkahjá ósvæfðum dýrum hafði ekki neikvæð áhrif á slagæðaþrýsting, hjartslátt eða hreyfivirkni.[78]Þannig er mikilvægt að forðast svæfingartengda lækkun á GFR til að fá nákvæmar niðurstöður. Tafla 1 gefur upp safn af dæmigerðum flúrljómandi GFR efnum sem hafa verið notuð til að ákvarðanýruvirkaí forklínískum rannsóknum. Sérstaklega hafa þessi zwitterjónísku nær-innrauða (NIR) efni sem við þróuðum nýlega jákvæða sýn með því að bjóða upp á dýpri skarpskyggni, þar sem sterk innri sjálfflúrljómun í bakgrunni lifandi vefja er enn ein stærsta hindrunin við mælingar á húð. Með því að nýta ofangreind NIR lyf og greiningartækni í gegnum húð, mun hraðari, öflugri og þægilegri nálgun fyrir óífarandi rauntímamat ánýruvirkaer fullgilt ef borið er saman við hefðbundna GFR efni og ákvörðunaraðferðir. Engu að síður er þörf á frekari rannsóknum á úthreinsun og eiturverkunum þessara GFR-efna í stærri dýrum eins og hundum eða öpum áður en hægt er að nota þau í klínískri læknisfræði.

Athyglisvert er að sumar hönnunaraðferðir fyrir flúrljómandi GFR-efni eru svipaðar og fyrir ólífrænar nanóagnir sem hægt er að hreinsa úr nýrum (NPs); til dæmis var sýnt fram á notkun á annaðhvort zwitterjónískum eða hlutlausum bindlum fyrir þróun bæði lífrænna GFR efna og ólífrænna nýrnahreinsanlegra NPs. Þess vegna teljum við að notkun zwitterjónískra eða hlutlausrar hleðslueinkenna sé mikilvæg stefna fyrir þróun nýrnahreinsanlegra lyfja. Þrátt fyrir að fjöldi nýrnahreinsanlegra NPs hafi verið þróaðar til þessa (tafla 2), eru enn margar áskoranir og grundvallarspurningar sem þarf að takast á við. Til dæmis hafa glútaþíonhúðaðar gullnanóagnir (GS-AuNP) verið staðfestar til að greina á milli stiganýruvanstarfsemi; hins vegar, nákvæmlega útskilnaðaraðferðir þessara GS-AuNPs fránýrueru ekki skýrar og spurningin um hvort seyting eða endurupptaka eigi þátt í útskilnaðarferlinu þarfnast frekari rannsóknar. Lítil vefjadýpt ljóss verður áfram vegtálmi fyrir frekari beitingu þessara nýrnahreinsanlegu sjálflýsandi AuNPs ínýruhagnýturmyndatöku. Ein hugsanleg lausn er að sameina það með öðrum myndgreiningaraðferðum, svo sem positron losun sneiðmyndatöku og einnar ljóseindlosun tölvusneiðmyndatöku. Athygli vekur að kolefnispunktar eru einu ólífrænu NP-efnin sem hægt er að hreinsa úr nýrum sem hefur hlotið samþykki Matvæla- og lyfjaeftirlits matvæla- og lyfjaeftirlits fyrir fyrstu klínískar rannsóknir á mönnum. nóg fyrir framtíðarnotkun hjá mönnum ætti að taka á.

Nýrasjúkdómurá sér fjölmargar orsakir, þar á meðal lágþrýsting, áverka, bráða pípludrep, þvagteppu og eiturverkanir á nýru af völdum lyfja.[6] Þrátt fyrir að GFR sé talinn besti vísirinn fyrir heildinanýruvirka, ætti að gera frekari viðleitni í átt að þróun nýrra ljósgjafa til að greina svæðissértæka áverka ínýru(td pípludrep og virkni) þannig aðnýrusjúkdómahægt að aðgreina og þaðnýrumeiðsli er hægt að greina á frumstigi.

Cistanche fyrirnýruvirka

Viðurkenningar

Þessi vinna var studd af FP7 Marie Curie ITN verkefninu: Nephro Tools.

Hagsmunaárekstur

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Úr: 'Ljósgefin efni fyrir óinnfarandi mat áNýraVirkaeftir Jiaguo Huang, o.fl

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 The Authors. Gefið út af Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

HEIMILDIR:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. J. Anaesth. 1996, 77, 82-89.
[2] RE Tolls, JM Dille, J. Urol. 1955, 74, 197 –201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, barnalæknir. Nephrol. 2007, 22, 1839 –1848.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. J. Pharmacol. 2016, 790, 92 – 98.
[5] LA Stevens, AS Levey, J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 2305 – 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. LangvarandiNýraDis. 2013, 20, 454 –465.
[7] DC Brater, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 54, 87 –95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki, Z. Li, S. Naicker, B. Plattner, R. Saran, AY Wang, CW Yang, Lancet 2013, 382, ​​260 – 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. Chem. 2008, 51, 957 – 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiology 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. Med. 2014, 55, 608 –615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. J. Physiol. 2001, 281, F630 – 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. Chem. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Prótein Pept. Sci. 2016, 17, 582 – 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015, 72, 26 – 38.
[18] AR Poreddy, B. Asmelash, KP Galen, RM Fitch, J.-J. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P, DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. J. Physiol. 1999, 276, F172 – 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. J. Physiol. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill, O. Issaeva, S. Woderer, M. Sadick, B. Kranzlin, F. Fiedler, HM Klotzer, U. Kramer, N. Gretz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2006, 373, 204 –211.
[22] R. Chandra, JL Barron, Ann. Clin. Biochem. 2002, 39, 567 – 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,NýraAlþj. 2011, 79, 1254-1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda , N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. J. Physiol. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N. . Gretz,NýraAlþj. 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS Einn 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley, Jr., RP Ryan, T. Kurth, MM Skelton, D. Schock-Kusch, N. Gretz, Háþrýstingur 2013, 62, 85 – 90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson, J. Med. Chem. 2007, 50, 101 – 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Exp. Þr. 2002, 300, 918 – 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Food Chem. Toxicol. 2005, 43, 1451-1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Res. 2012, 362, 56 –61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 – 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572-581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. Sci. 2017, 8, 2652 –2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. Chem. Alþj. Ed. 2015, 54, 15434 –15438; Angew. Chem. 2015, 127, 15654– 15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Myndataka 2011, 10, 258 – 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, NC Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. Levy, BK Park, M. Garcia-Finana, AS Woolf, P. Murray, B. Wilm, Sci. Rep. 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi, K. Nasr, S. Alyabyev, D. Feith, JH Lee, SH Kim, Y. Ashitate,. Hyun, G. Patonay, L. Strekowski, M. Henary, JV Frangioni, Angew. Chem. Alþj. Ed. 2011, 50, 6258 –6263; Angew. Chem. 2011, 123, 6382 –6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. Chem. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] V. Cattell,NýraAlþj. 1994, 45, 945 – 952.
[42] V. Grau, B. Herbst, B. Steiniger, Cell Tissue Res. 1998, 291, 117 -126.
[43] GF Schreiner, KP Harris, ML Purkerson, S. Klahr,NýraAlþj. 1988, 34, 487 – 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819 –826.
[45] SK Jo, X. Hu, H. Kobayashi, M. Lizak, T. Miyaji, A. Koretsky, RA Star,NýraAlþj. 2003, 64, 43 – 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Physiol. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Drug Targeting 2012, 20, 535 – 543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Líftækni. 2007, 25, 1165 -1170.