Journal Of Toxicologic Pathology Ⅱ

Amphophilic-vacuolar æxli rottunnar.

Hjá rottum er sjálfkrafanýrnapípluæxlisem hefur aðeins verið viðurkennt að fullu á síðustu 20 árum. Þetta æxli hefur sérstakt þekjuvefformfræðisem gerir það kleift að skilja það frá nýrnaæxlum sem eru framkölluð af krabbameinsvaldandi nýrum. Þetta sjálfsprottna nýrnapípluæxli, nefnt amphophilic-vacuolar (AV) æxli, hefur komið fyrir í langtímarannsóknum sem gerðar voru í Bandaríkjunum, Evrópu, Bretlandi og Japan. Það kemur fyrir hjá rottum af ýmsum stofnum þar á meðal Fischer 344, Sprague-Dawley og Wistar stofnum9,10 og hefur áhrif á bæði kynin. Höfundurinn varð fyrst var við þetta sérstæða æxli árið 1994 í 90-eitrunarrannsóknum á dögum11, þó að það hafi einnig verið tilkynnt af öðrum hópum12. Thurman et al12 skýrslan var mikilvægust vegna þess að hún benti á að þessi æxli gætu komið fram hjá gotfélögum, sem bendir til þess að þessi fjölgun gæti átt sér erfðafræðilegan grundvöll.

Hið sérstæðaformgerð felur í sérvel þróaðar, oft stórar, þekjufrumur með eósínfíkn eða amfósækinn litunareiginleika og umfrymistæmingar. Vacuoles geta verið innanfrumu vacuoles eða táknað lítill holrúm myndun þar sem jaðar vacuole er lögð af nokkrum nálægum frumum. Kjarnarnir eru oft nokkuð stórir og geta innihaldið ofvaxinn kjarna. Æxlin geta verið kirtilæxli eða krabbamein. Þeir virðast koma upp í heilaberki, frá brennidepli af óhefðbundnum ofvöxtum. Með vexti þróast krabbamein sem vel skilgreindir blöðrur æxlisfrumna, oft með miðsvæði frumuhrörnunar. Krabbamein standa út úr nýrnayfirborði og breiðasti hluti þeirra er í heilaberki. Venjulega nær æxlið á mjókkandi, fleyglaga hátt niður í ytri og innri rönd ytri mergsins. Stundum myndast basophilic lobules, en athugun á öllu æxlissvæðinu leiðir venjulega í ljós sérkenni, litun og vacuolar eðli á köflum. Engar heimildir eru fyrir því að þessi æxlissvipgerð geti meinvarpað.

CISTANCHE EXTRACT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRAVERKUN

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Tilvik þessarar æxlistegundar var rannsakað ítarlega í geymdum nýrnavef sem geymdur er í NTP skjalasafni 9 . Í þessu skjalasafni voru 150 langtímarannsóknir þar sem nýrnapípluæxli höfðu verið skráð, sem tákna hóp af um 90,000 rottum, aðallega Fischer 344 stofni. Af þessum rottum höfðu 1012 verið greindar með nýrnapípluæxli. Vefjafræðileg endurskoðun á hverju þessara æxla sýndi að helmingur rannsóknanna með þessa greiningu (74) var með að minnsta kosti eitt æxli með AV svipgerð. Æxlið er því sjaldgæft með u.þ.b. 0,1% tíðni í 2-ársrannsóknum en kemur fram tiltölulega oft í um það bil 50% langtímarannsókna sem greinast með nýrnapípluæxli. Ekkert af meinsemdunum í þessari könnun á 74 rannsóknum hafði meinvarpað. Flestar rannsóknir á AV-æxlum voru með eitt æxli af þessari gerð, en fjöldi AV-æxla í rannsókn var á bilinu 1 til 5. Þessi dreifing benti aftur til þess að eitt got í rannsókninni gæti hafa verið með erfðagalla. Tölfræðileg greining á gögnum úr þessari vefjafræðilegu yfirferð sýndi að áberandi æxlisgerðin var sjálfsprottin og hafði engin tengsl við efnafræðilega útsetningu9. Því ætti æxli af þessari sérkennu svipgerð ekki að vera með í nýrnaæxlisfjölda í lífgreiningum á krabbameini, heldur ætti að skrá þau sérstaklega.

Einka krabbameinið í háskammta karlmönnum í NTP quercetin rannsókninni var ótvírætt vegna AV svipgerðarinnar (Mynd 5) og var því sjálfkrafa uppruna. Í samantekt á fjölda quercetin-tengdra æxlisskemmda, að undanskildum CPN-fjölgunarherstöðvum, og AV-skemmdum, var hófleg aukning á herðum preneoplasia og kirtilæxla, en engin krabbamein í háskammta karlkyns rottum. Þessi hóflega aukning á brennidepli óhefðbundinnar píplustækkunar og kirtilæxla tengdist versnun CPN.

Blöðrur í geisladiska-1 músinni.

Nokkrum sinnum hefur þessi höfundur rekist á tilhneigingu í CD-1 músinni til að þróa eintóma eða óslitna nýrnapípla í heilaberki (Hard GC, óbirtar athuganir). Þetta ástand virðist leiða til þróunar nýrnapíplukirtilæxla og banal krabbameins. Æxlin eru lítilfjörlega basófæk og upphaflega staðsett í heilaberki, þar sem sporadísku blöðrupíplur eru staðsettar. Í einni rannsókn voru millistig offjölgunar og snemma kirtilæxlamyndunar í blöðrupíplum, sem gefur ákveðna tengingu á milli blöðrupípla og nýrnapípla. Hins vegar var tíðni blöðrubólu ekki í samhengi við útsetningu fyrir prófunargreininni heldur kom fram af sjálfu sér í öllum hópum, þar með talið viðmiðunarmúsum. Æxlin voru algengust í háskammta karlmúsunum en þetta var mjög stór skammtur sem fór fram úr leiðbeiningum stjórnvalda um háskammtaval. Svo mikil útsetning myndi mjög líklega leiða til mettunar á efnaskiptaferlum, sem myndi leiða til mjög mismunandi efnaskiptaferla en þær sem eiga sér stað við raunhæfar útsetningarskilyrði, þannig að hætta sé á líffræðilegu álagi13,14,15. Að auki framkallaði prófunargreinin engar meinafræðilegar vísbendingar um skaða á nýrnapíplufrumum á neinum tímapunkti, þar með talið útsetningu eftir 4 vikur, 52 vikur og 104 vikur. Það var heldur engin aukin mítósvörun í nýrnapíplum, sem hefði átt sér stað hefði verið einhver efnafræðilega framkölluð jöfnunarvirkni til að koma í stað efnaskemmda pípluþekju. Niðurstaðan var sú að nýrnapípluæxlin í þessari músarannsókn væru vegna sjálfkrafa myndun blöðrupípla með óeðlilegri frumuhúð, líklega vegna erfðabreytinga. Þetta tilfelli er enn eitt dæmið um sjálfsprottna þróun nýrnapípluæxla sem ætti ekki að rekja til svörunar prófunarhluta.

3). Karyomegaly

Verulega stækkaður kjarni í nýrnapíplufrumu (Mynd 6), þekktur sem karyomegaly, hefur lengi verið álitinn skaðleg niðurstaða sem gæti spáð fyrir um þróun nýrnapípluæxla og auðkennt efnisvaldandi efni sem hugsanlega krabbameinsvaldandi nýrna 16, 17, 18, 19, 20. Ritrýni á karyomestækkun hjá tilraunadýrum og mönnum var gerð árið 2018 af höfundinum21. Tilkynnt hefur verið um að minnsta kosti 50 efni/efni sem valda þessari kjarnabreytingu hjá rottum, en það er mun sjaldgæfari hjá músum og öðrum tilraunadýrum21. Nokkur efni sem valda þessari breytingu hjá rottum hafa ekki sömu áhrif í öðrum tegundum. Sérstaklega öflugur hjá rottum er fæðuþátturinn lýsínóalanín og sveppaeiturið, okratoxín A. Bæði þessi efnasambönd hafa verið prófuð í öðrum tilraunadýrategundum, með neikvæðum niðurstöðum. Nauðsynlegt var að gefa svissneskum músum of stórum skammti af lýsínóalaníni, 10,000 ppm, til að framkalla lágmarkssvörun karýómegunar í þessari tegund samanborið við 50 ppm hjá rottum22. Athugun á bókmenntum gefur til kynna að rottan hafi tilhneigingu til að fá karyomestækkun sem svar við efnafræðilegum eiturverkunum21. Þessi úttekt á bókmenntum sýndi einnig fram á að karýómegæðing í nýrum rottum er ekki áreiðanleg spá umnýrnaæxliÞróun Hófleg aukning á kjarnastærð nýrnapípla er ekki takmörkuð við efnafræðilega útsetningu heldur á sér stað einnig við sum lífeðlisfræðileg skilyrði. Það hefur verið vitað í marga áratugi að almennt tvöfaldast kjarnarúmmál með hverri aukningu á ploidy stigi 23. Í frumuhringnum verður breyting á ploidy úr 2n í 4n í DNA myndun (S) fasanum, sem heldur áfram í G2 fasi. Einnig er aukning á kjarnastærð (allt að tvöföldun) í meinafræðilegum aðstæðum eins og tímabundinni nýrnablóðþurrð 24 og í kjölfar einhliða nýrnabrottnáms25. Þess vegna þarf að stilla þröskuldinn til að greina nýrnapípla karyomegaly á stigi ploidy sem greinir óeðlilegt frá því eðlilega. Lagt er til að þessi þröskuldur sé að minnsta kosti 4x eðlilegri stærð píplukjarna (octaploidy) til að greina nýrnapípla karýómegrun.

Karyomegaly er sjaldgæf í nýrum manna og einstaka tilvik sem koma fram við nýrnavefjasýni eða krufningu vefja eru frá sjúklingum með erfðafræðilegan sjúkdóm sem kallast karyomegalic interstitial nephritis (KIN). Þetta ástand var sýnt af Zhou og 43 meðhöfundum26 að stafa af sjálfsfrumum víkjandi stökkbreytingu á FAN1 geninu, prótein þess virkar við viðgerð á millivefs krosstengingum DNA innan Fanconi blóðleysis DNA skaðasvörunarferilsins. Karyomestækkun í nýrum manna hefur einnig stöku sinnum komið fram hjá HIV-sjúklingum sem hafa fengið veirueyðandi lyfið, tenófóvír, en þetta samband virðist vera ósamræmi27. Þrátt fyrir að rottan sé einstaklega tilhneiging til að bregðast við eitrunaráverkum af völdum efna með nýrnapíplustækkun, þá er nýrnapíplustækkun hjá rottum ekki stöðugt tengd þróun nýrnapípluæxla eða forvera þeirra21. Því er litið svo á að karýómegæðing í nýrum í rottum sé ónákvæm spá um krabbameinsvaldandi áhrif efna í nýrum.

Uppljóstrun um hugsanlega hagsmunaárekstra: Höfundur lýsir því yfir að enginn hagsmunaárekstrar séu.

Heimildir

1 Dunnick JK og Hailey JR. Eiturhrifogkrabbameinsvaldandi rannsóknir á quercetin, sem er náttúrulegur hluti matvæla.Tox Sci.19: 423-431. 1992. 

2 Travlos GS, Hard GC, Betz LJ og Kissling GE. Langvinn versnandi nýrnakvilli hjá karlkyns F344 rottum í 90-dagarannsóknum á eiturhrifum: tilvik hans og tengsl við nýrnapípluæxli í síðari 2-árs lífgreiningum.Toxicol Pathol. 39: 381-389. 2011. 3 Hard GC, Betz LJ og SeelyJC. Samband háþróaðrar langvinnrar framsækinnar nýrnakvilla (CPN) við nýrnapípluæxli og forvera ofvöxt í samanburðar F344 rottum úr tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum.Toxicol Pathol.40: 473-481. 2012. 

4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL og Cohen SM. Þekjufóðrandi nýrnapapilla hjá rottum: flokkunarkerfi og tengsl við langvinnan framsækinn nýrnakvilla (CPN).Toxicol Pathol.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B og Bube A. Fjölgunar- og ófjölgunarskemmdir á þvagkerfi rotta og músa.Toxicol Pathol.40: 14S-86S. 2012. 

6 Hard GC og Seely JC. Vefjafræðileg rannsókn á greiningarfræðilega krefjandi pípluprófílum í háþróuðum langvinnum nýrnakvilla Fischer-rottunnar (CPN).Toxicol Pathol.34: 941-948. 2006. 

7 Harður GC,Johnson KJ og Cohen SM. Samanburður á krónískum framsæknum nýrnakvilla hjá rottum (CPN) við nýrnasjúkdóm í mönnum - vísbendingar um áhættumat hjá mönnum.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Harður GC og Seely JC. Ráðleggingar um túlkun á nýrnapíplufjölgunarskemmdum sem eiga sér stað í nýrum hjá rottum með langt genginn langvinnan versnandi nýrnakvilla.Toxicol Pathol.33:641-649. 2005. 

9. Hard GC, Seely JC, Kissling GE og Betz LJ. Sjálfkrafa tilvik sérstakrar nýrnapípla svipgerð í krabbameinsvaldandi rannsóknum á rottum sem framkvæmdar voru af National Toxicology Program.Toxicol Pathol.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K og Seely JC.. Sjálfsprottinn nýrnaæxli sem grunur leikur á að sé ættgengt hjá Sprague-Dawley rottum.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL og Bertram TA. Óhefðbundin píplustækkun og nýrnapípluæxli í hefðbundnum rottum á 90-dagrannsóknum.Toxicol Pathol.22: 489-496. 1994.