Ísóastilbín hindrar taugasýkingu og oxunarálag í Arat líkani af blóðþurrð-endurflæðisskaða í heila: þátttaka SIRT1/3/6

Fyrir frekari upplýsingar Emailtina.xiang@wecistanche.com

Ágrip

Bakgrunnur.Sýnt hefur verið fram á að isoastilbin (IAB) hafiandoxunarefniog and-apoptotic aðgerðir. Nýleg rannsókn leiddi í ljós að IAB getur dregið úroxandistreitu í Alzheimerssjúkdómi. Hins vegar er ekki vitað hvort andoxunarvirkni IAB er einnig verndandi í öðrum heilasjúkdómum.
Markmið.Til að rannsaka hlutverk og undirliggjandi aðferða IAB í miðheilaslagæðastíflu endurflæði (MCAO/R) hjá rottum.
Efni og aðferðir.Karlkyns Wistar rottum var skipt af handahófi í 5 hópa: sýndarhóp, MCAO/R hóp og 3 MCAO/R hópa sem fengu IAB (20 mg/kg, 40 mg/kg eða 80 mg/kg) einu sinni á dag í 3 daga. Stærð hjartadreps, breytt taugaalvarleikastig (mNSS),oxandistreitumerki, og taugafrumufrumumerki voru notuð til að mæla virkni IAB.
Niðurstöður.Í samanburði við MCAO/R hópinn minnkaði gjöf IAB stærð dreps og mNSS stig í MCAO/R rottum. Ísóastilbín lækkaði einnig magn malondialdehýðs (MDA) og jók virkni katalasa (CAT), súperoxíð dismútasa (SOD) og glútaþíonperoxíðasa (GSH-PX). Ísóastilbínmeðferð dró úr MCAO/R-örvuðum taugafrumumapoptosisborið saman við theMCAO/R hópinn, eins og gefur til kynna með niðurstöðum úr endanlegum deoxýnukleótíð transferasa-miðluðum X-dUTP nick-end (TUNEL) og western blot prófum. Ísóastilbín sneri einnig við MCAO/R-framkallaðri niðurstýringu SIRT1/3/6 próteintjáningar.
Ályktanir.Þessar athuganir benda til þess að IAB verndar gegnoxandistreita og frumudauða taugafrumu hjá rottum eftir blóðþurrð-endurflæði í heila (I/R) áverka með uppstýringu SIRT1/3/6, sem gefur til kynna að IAB gæti verið efnilegur meðferðarmiðill fyrir I/R heilaskaða.
Leitarorð:apoptosis, oxunarálag, ísóastílbín, staðbundin blóðþurrð í heila-endurflæðisskaða

Bakgrunnur

Blóðþurrðar- og blæðingar heilablóðfall eru meðal helstu orsök fötlunar og dauða um allan heim.1,2Blóðþurrð heilablóðfall stafar af teppum í æðum, sem veldur því hættu á frumudauða.3Þó að áhrifaríkasta meðferðin við heilablóðþurrð sé að hraða endurheimta blóðflæði, segaleysandi meðferð getur aukið stærð hjartadreps og aukið áverka á blóðþurrð og endurflæði (I/R) í heila.1,4Þess vegna er brýn þörf á að þróa ný lyf til meðferðar á I/R áverka í heila.

Blóðþurrðar-endurflæðisskaðar í heila fela í sér flókna meinafræði, þar með talið tilvikoxandistreitu, apoptosis og adenosine triphosphate (ATP) eyðing, sem allt getur leitt til taugafrumnaskaða.5 Reactive súrefnistegundir (ROS) myndast við blóðþurrð, sem leiðir til taugafrumnaapoptosisog taugafræðilega truflun.6 Nánar tiltekið mynda NADPH oxidasar ROS við I/R meiðsli, sem velduroxandistreitu. Þessi streita einkennist af aukinni lípíðperoxun, minni katalasa (CAT) og súperoxíð dismutasa (SOD) virkni og lækkuðu glútaþíonmagni (GSH).7–11 Mikið magn af ROS ogoxandistreitumun aftur á móti koma af stað frumudauða í gegnum hvatbera apoptotic ferli í kjölfar heila I/R skaða.12 Hvatbera gegndræpi umbreytingarholur geta opnast sem afleiðing af óþarfa uppsöfnun ROS, sem hefur í för með sér lægri hvatbera yfirhimnugetu og aukin framleiðslu á kaspasavirkjunum, ss. sem cýtókróm c, sem á endanum byrjar caspase cascade og leiðir til frumudauða.12 Geng o.fl. lagt til að frumudauða taugafrumna sé að minnsta kosti að hluta til miðlað af hvatbera frumudrepunarferlinu í I/R áverka í heila.13 Þar af leiðandi eru hömlun eða viðsnúningur á oxunarálagi og taugafrumufriðun lofandi nýjum aðferðum til að draga úr I/R skaða í heila.

Til að kanna hvernig IAB dregur úr skaða af völdum I/R einbeitum við okkur að SIRT merkjafallinu. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt verndandi hlutverk SIRT1/3/6 í ýmsum sjúkdómum, þar með talið taugahrörnun í heila, æðabólgu og fitusöfnun í líkamanum. Reyndar komumst við að því að IAB meðferð eykur SIRT tjáningarstigið meðan á I/R meiðslum stendur, sem gefur til kynna að IAB gæti verndað gegn frumumapoptosismeð því að hækka SIRT tjáningu. Samanlagt benda niðurstöður okkar til þess að IAB sé hugsanlega gagnleg meðferð við klínískum I/R áverka í heila.

Markmið

Heildarmarkmið okkar var að kanna áhrif og undirliggjandi kerfi IAB í I/R meiðslum með því að nota MCAO/R dýralíkanið.

efni og aðferðir

Dýr

Karlkyns Wistar rottur voru keyptar frá Shanghai Laboratory Animal Company (Shanghai, Kína). Rottur á aldrinum 60–90 daga með eðlilega líkamsþyngd (200–250 g) fengu mat og vatn að vild og þeim var haldið í stöðugu umhverfi (25 ± 2 gráður, 40 ± 10 prósent rakastig og 12 klst ljós/myrkur hringrás) . Dýr voru meðhöndluð samkvæmt leiðbeiningum um umönnun og notkun tilraunadýra frá Jiamusi College, Heilongjiang háskólanum í hefðbundinni kínverskri læknisfræði, Kína. Dýraumönnunar- og notkunarnefnd stofnana við Jiamusi College, Heilongjiang háskólann í kínverskri læknisfræði samþykkti dýrameðferð (samþykki nr. 20190815).

Stofnun MCAO/R meiðsla og IAB meðferð

Eiturhrif IAB voru ákvörðuð eins og áður hefur verið lýst.15 Ísóastilbín (Chengdu Purechem-Standard Co., Ltd., Chengdu, Kína) var þynnt í lokastyrk upp á 20 mg/kg, 40 mg/kg og 80 mg/kg í fosfati -bufferuð lausn (PBS). Dýrum var slembiraðað í 5 hópa: 1. sýndarmennsku; 2. MCAO/R; 3. MCAO/R fylgt eftir með 20 mg/kg IAB; 4. MCAO/R fylgt eftir með 40 mg/kg IAB; og 5. MCAO/R fylgt eftir með 80 mg/kg IAB.

Rottur voru svæfðar með inndælingu í kviðarhol (ip.) með 50 mg/kg natríumpentóbarbital (Sinopharm Chemical Reagent, Peking, Kína). Til að kynna MCAO/R, afhjúpuðum við hálsslagæðarnar, nefnilega ytri hálsslagæð (ECA), hægri hálsslagæð (CCA) og innri hálsslagæð (ICA). ECA og CCA voru tengdir nærliggjandi. ICA var bundið með því að nota 0,285 mm einþráðssaum, sett í holrými ICA í um 18 mm í gegnum ECA liðþófa til að hindra miðheilaslagæð (MCA). A LaserDoppler (USCN KIT INC., Wuhan, Kína) var notað til að staðfesta að blóðflæði væri minna en 20 prósent af eðlilegu magni. Sýndarhópurinn fór í sömu aðgerð; þó voru slagæðarnar ekki bundnar. Eftir 2 klst af lokun, var bundnu slagæðunum endurflutt og rotturnar voru síðan látnar í maga með IAB (20 mg/kg, 40 mg/kg eða 80 mg/kg) eða PBS daglega í 3 daga í röð. Að lokum, 72 klst. eftir MCAO/R, var taugafræðileg getu rottanna metin.

Metur rúmmál heiladreps í rottum

Eftir IAB meðferð voru heilar fljótt vigtaðir til að mæla blautþyngd þeirra. Í kjölfarið var heilinn þurrkaður við 100 gráður í 24 klst til að meta þurrþyngd þeirra. Styrkur vatns í heilanum var reiknaður sem: ((blautvigt - þurrþyngd)/blautþyngd) × 100 prósent.

Breytt taugafræðileg alvarleikaskor (mNSS)

Skyn-, hreyfi-, jafnvægis- og viðbragðstaugavirkni var metin 72 klst. eftir MCAO skurðaðgerð með mNSS.17 Alvarleika taugabrests var raðað á kvarða frá 0 til 10, með hærra skori sem gaf til kynna alvarlegri skaða á taugakerfi.

Mæling á súperoxíð dismutasa (SOD), malondialdehýði (MDA), katalasa (CAT) og glútaþíon peroxíðasa (GSH-PX)

Eftir IAB meðferð var próteininnihald ákvarðað úr heilavef. Próteinstyrkur einsleitra barkabarka var ákvarðaður með BCA settum (Beyotime, Shanghai, Kína). SOD, MDA, CAT og GSH-PX fundust með því að nota samsvarandi sett (vörulistanúmer A003-1, A001-3, A007 og A005; Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute, Nanjing, Kína). Í stuttu máli var flotinu af einsleitni heilaberki safnað. Fyrir SOD voru sýni ræktuð með WST-8/ensímvinnulausn við 37 gráður í 30 mínútur. Frásogið var mælt við bylgjulengdina 450 nm. Ein SOD ensímvirknieining (U) var skilgreind sem magn sýnis sem þarf til að ná 50 prósenta hömlun á WST-8 formazan litarefni. Fyrir MDA var sýnum blandað saman við vinnulausn og síðan hitað við 100 gráður í 15 mínútur. Frásog flotans var mæld við bylgjulengdina 532 nm. Fyrir CAT var sýnum blandað með CAT greiningarbuffi og vetnisperoxíðlausn og síðan ræktuð við 25 gráður í 5 mínútur. Frásogið greindist við bylgjulengdina 520 nm. Fyrir GSH-PX var sýnum blandað saman við GSH við 37 gráður í 5 mín. Frásog flotans var mæld við bylgjulengdina 412 nm. Ein eining (U) af ensímvirkni var skilgreind sem magn GSH-PX í 1 mg af próteini sem hvatti neyslu á 1 μmól/L GSH á meðan dregið var frá áhrifum óensímhvarfsins.

Endanleg deoxýnúkleótidýl transferasa dUTP nick end labeling (TUNEL) litun

Ipsilateral heilavefur var einangraður, festur í 4 prósent paraformaldehýð og innbyggður í paraffín. Vefur var síðan skorinn í 5-μm sneiðar og mótefnavaka afhjúpaður eftir 10 mín af örbylgjuhitun í sítratbuffi. Taugafrumukrabbamein var metið með TUNEL prófinu (In Situ Cell Death Detection Kit; Roche, Penzberg, Þýskalandi), samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Í stuttu máli voru heilasneiðar settar í ísköld 4 prósent paraformaldehýð í 30 mínútur og síðan ræktaðar í myrkri með TUNEL hvarfblöndunni við 37 gráður í 1 klst. Í kjölfarið voru kjarnar litaðir með 6-diamidino-2-fenýlindóli (DAPI; Sigma-Aldrich). Sýni voru mynduð og frumudauðavísitalan var reiknuð út sem fjölda TUNEL-jákvæðra frumna deilt með heildarfjölda frumna.

Western blot

Heilavefur rottu var greind með því að nota geislaónæmisútfellingarpróf (RIPA) jafnalausn (Beyotime, Dalian, Kína). Prótein voru látin fara í 12-15 prósent natríumdódecýlsúlfat-pólýakrýlamíð gel rafdrætti (SDS-PAGE) og síðan flutt á pólývínýlídenflúoríð (PVDF) himnur (Millipore, Billerica, Bandaríkjunum). Himnur voru stíflaðar með því að nota 5 prósent fitulausa mjólk og ræktuð með frummótefnum við 4 gráður yfir nótt. Piparrótarperoxíðasa (HRP)-tengd aukamótefni voru síðan ræktuð við stofuhita í 2 klst. Sérstök merki um merkt prótein voru greind með því að nota efnaljómunarkerfi. -aktínið var notað til að staðla próteintjáningarstig Bcl-2, Bax og Sirtuin (SIRT1/3/6). Myndir voru greindar með ImageJ hugbúnaði.

Tölfræðilegar greiningar

Gögn eru sett fram sem meðaltal ± staðalfrávik (SD) frá 3 óháðum tilraunum. Staðfest var að gögn úr hverjum hópi fylgdu eðlilegri dreifingu með Shapiro-Wilk prófinu. Munurinn á milli hópa var greindur með einhliða dreifnigreiningu (ANOVA) og síðan var Tukey's post hoc próf með Prism v. 8 hugbúnaði (GraphPad Software, San Diego, Bandaríkjunum). Gildi á bls< 0.05 indicated="" statistical="" significance.="" a post="" hoc="" power="" analysis="" was="" performed="" using="" g*power="" 3.1.9.7="" software="" (heinrich="" heine="" university,="" düsseldorf,="">

Niðurstöður

Ísóastilbín verndar taugafrumur fyrir meiðslum af völdum MCAO/R

Til að kanna hvort IAB verndaði taugafrumur sem urðu fyrir I/R í heila, var styrkur vatns í heila og rúmmáli infarcts greindur. Hjá samanburðardýrum var ekkert áfall og vatnsstyrkurinn var tiltölulega lágur (mynd 1B,C; sýndarhópur). Eftir MCAO/R aðgerð sáum við marktæka aukningu á stærð infarcts og vatnsstyrk (mynd 1B, C). Drep og blóðþurrðarbjúgur benda til þess að nálgun okkar hafi tekist að búa til I/R líkanið hjá rottum. Athyglisvert er að þegar við notuðum mismunandi styrk af IAB (20 mg/kg, 40 mg/kg og 80 mg/kg) strax eftir meiðsli, sáum við skammtaháða bata á hjartadrepi og blóðþurrðarbjúg í heila (mynd 1B, C). Þessi niðurstaða bendir til þess að IAB verndar gegn heilaskemmdum af völdum blóðþurrðar. Næst skoðuðum við frumuapoptosismeð því að nota mNSS prófið. Eins og sýnt er á mynd 1D sýndu rottur sem voru gerðar á sýndarverki engan augljósan taugasjúkdóm, en MCAO/R rottur sýndu marktækt aukið mNSS stig. Í samræmi við formfræðilegar breytingar sem sýndar eru á mynd 1B og mynd 1C, lækkaði IAB meðferð marktækt mNSS stig MCAO/R rotta (mynd 1D). Samanlagt gefa þessar niðurstöður vísbendingar um að IAB hafi taugaverndandi virkni í Vivo nagdýralíkani af I/R áverka í heila. Í ljósi þess að hærri IAB styrkur hafði betri verndandi áhrif án augljósra aukaverkana, notuðum við 80 mg/kg fyrir eftirfarandi tilraunir.

Ísóastilbín dregur úr oxunarálagi hjá MCAO/R rottum

Til að meta áhrif IAB áoxunarálag, GHS-PX, MDA, SOD og CAT gildi voru metin eftir IAB meðferð. Vegna aukningar á oxunarálagi höfðu rottur sem urðu fyrir MCAO/R hærra magn af MDA samanborið við sýndarrottur. Þessi áhrif voru veikt með IAB meðferð (mynd 2A). Ennfremur minnkaði CAT, SOD og GHS-PX magn í MCAO/R rottum samanborið við sýndarrottur (mynd 2B, D). Meðferð með IAB hækkaði magn CAT, SOD og GHS-PX í MCAO/R rottum (mynd 2B, D), sem bendir til þess að IAB hafi verndað gegn I/R áverka í heila með því að draga úr oxunarálagi.

Ísóastilbín hindrar frumudauða taugafrumu í MCAO/R rottum

Næst notuðum við TUNEL prófið til að meta taugafrumurapoptosiseftir I/R áverka í heila. Eins og sýnt er á mynd 3A var aukinn fjöldi TUNEL-jákvæðra frumna í MCAO/R rottum, sem minnkaði með IAB meðferð (mynd 3A). Til að kanna undirliggjandi aðferða IAB verndar, skoðuðum við tjáningu frumudauðapróteina Bax og Bcl-2 með því að nota Western blot. Hjá rottum sem fengu MCAO/R var tjáning Bax (for-apoptótísks merkis) uppstýrt, en Bcl-2 (anti-apoptotic marki) var niðurstýrt samanborið við sýndarhópinn (mynd 3B, C) ). Hins vegar kom IAB meðferð í veg fyrir breytingar af völdum MCAO/R (mynd 3B, C). Þessar niðurstöður benda til þess að IAB hafi hamlað taugafrumum í MCAO/R rottum.

Ísóastilbín stjórnar SIRT tjáningu

Næst reyndum við að skoða hvernig IAB verndar taugafrumur fráoxunarálag. SIRT, NAD plús-háður deasetýlasi sem aðallega er staðsettur í hvatberum, hefur reynst tengjast lifun frumna og frumudauða, frumuefnaskipti og viðbrögð við streitu. SIRT getur virkjað hvatberamerki og ferla til að stuðla að útbreiðslu hvatbera og ATP-myndun. Það tekur einnig þátt í bólgu, á þann hátt að lækkun á SIRT leiðir til aukningar á langvinnum bólguþáttum, eins og NFκB og RelA/p65 virkni.18–20 Athyglisvert er að nokkrar rannsóknir hafa komist að því að SIRT hefur taugaverndandi áhrif og dregur úr oxun. streita í lífeðlisfræði heila I/R skaða.21 Hér könnuðum við heilatjáningu SIRT1/3/6 í rottum sem fengu MCAO/R. Við komumst að því að MCAO/R meiðsli minnkaði próteinmagn SIRT1/3/6, en IAB meðferð dró úr þessum áhrifum (mynd 4A-D). Þessar upplýsingar benda til þess að IAB gæti verið verndandi í MCAO/R rottum með því að hækka SIRT1/3/6 tjáningu sem vernd gegn oxunarálagi.

Umræða

ROS styrkur fer upp í hámark, sem getur hugsanlega valdið frumudauða eða frumudep.25–28 Það eru nokkrir vel þekktir vísbendingar um oxunarálag. Til dæmis er MDA, frumudrepandi efnasamband framleitt með lípíðperoxun,29 aukið í hjartavöðvafrumum rotta eftir I/R skaða.30 Andoxunarensímin SOD, CAT og GHS-PX gegna mikilvægu hlutverki við að hreinsa ofuroxíð og koma í veg fyrir oxunarskemmdir.31, 32 Þar að auki eru breytingar á virkni þessara ensíma einnig tengdar oxunarálagi. Að draga úr oxunarálagi er hugsanleg leið til að vernda vefi gegn I/R meiðslum.

Nýleg rannsókn sýndi fram á að taugaverndandi áhrif IAB gætu verið vegna mótunar á oxunarálagi. Nánar tiltekið leiddi rannsóknin í ljós að IAB hamlaði ROS-myndun og framkallaði SOD og GSH-PX til að bæta oxunarskemmdir í AD múslíkani.15 Hins vegar er ekki vitað hvort og hvernig IAB verndar gegn I/R skaða í heila. Í þessari rannsókn sýndum við fram á að IAB dregur úr heila I/R skaða með góðum árangri með því að draga úr rúmmáli hjartadreps og taugasjúkdóma eftir MCAO/R meiðsli. Til að prófa hvort áhrif IAB séu vegna dempunar ROS tegunda, mældum við nokkur merki um oxunarálag. Ísóastilbín meðferð eftir MCAO/R reyndist lækka MDA gildi, en auka CAT, SOD og GSH-PX virkni. Þessar niðurstöður benda til þess að undirliggjandi kerfi IAB-miðlaðrar taugaverndar gegn I/R meiðslum sé í gegnum minnkun oxunarálags.

Reyndar er I/R heila fær um að framkalla frumudauða taugafrumna.33,34 Virkjun pro-apoptotic próteina (Bax og Bak) og samhliða óvirkjun and-apoptotic próteina (eins og Bcl-2) átti sér stað við heila I/R meiðsli. Bæði, Bcl-2 og Bax finnast í ytri hluta hvatberahimnunnar og taka þátt í mótun frumudauða.35–37 Fyrri rannsóknir hafa sýnt að Bcl-2 oftjáning hindrar taugadauða in vitro og in vivo.38Erfani o.fl. komst að því að Bax/Bcl-2 hlutfallið var aukið við I/R áverka í heila, sem stuðlaði að taugafrumum.39 Þar að auki fundust Bax uppstýring og Bcl-2 niðurstýring í heila músa sem urðu fyrir MCAO/R. 40 Að auki hefur reynst IAB móta próteintjáningu bæði Bcl-2 og Bax til að bæta redoxkerfið í músum með AD, sem gefur til kynna and-apoptótísk hlutverk IAB í þessu ástandi.15 Í núverandi ástandi rannsókn sýndum við fram á að gjöf IAB dró úr I/R-framkölluðum taugafrumum in vivo með því að minnka Bax og hækka Bcl-2. Þessar niðurstöður gefa til kynna að taugavarnargeta IAB sé háð virkni þess gegn apoptotic í rottum. Hins vegar getur I/R einnig leitt til dreps, sem er ekki miðlað af oxunarálagi.25–28 Mikilvægt er að skoða hvort IAB geti einnig virkað með því að hindra drep til að draga úr I/R áverka.

Til að skoða hvernig IAB dregur úr oxunarálagi, lögðum við áherslu á SIRT prótein. Fyrri skýrsla hefur komist að því að oftjáning SIRT3 hamlaði sundrun hvatbera til að vernda gegn I/R skaða í heila. Þar að auki getur SIRT6 verndað heilann gegn I/R skaða með því að bæla oxunarálag.2 Hérna uppgötvuðum við að SIRT1/3/ 6 var marktækt minnkað í MCAO/R rottum, en gjöf IAB jók tjáningu SIRTl/3/6. Eftir því sem við best vitum er þessi rannsókn sú fyrsta til að sýna fram á að IAB gæti aukið SIRT1/3/6prótein tjáningu til að draga úr oxunarálagi og taugafrumum af völdum I/R áverka í heila.

Takmarkanir

Það eru margar mismunandi verndarleiðir gegn oxunarálagi. Hér sýndum við fram á að merkjabúnaður IAB verndar er í gegnum SIRT 1/3/6. Hins vegar ætti að útskýra frekar aðra aðferðir gegn oxunarálagi eða I/R áverka í heila. Meðan á I/R meiðsli stendur eru bæði frumudauði og drep þátt í; þó einbeitum við okkur aðeins að frumudauða. Þess vegna verða frekari rannsóknir á hlutverki IAB í drepi nauðsynlegar til að útskýra að fullu verndandi virkni IAB við I/R meiðsli.

Ályktanir

Hér sýndum við fram á að IAB getur dregið úr oxunarálagi og frumudauða taugafrumna hjá rottum sem verða fyrir I/R í heila. Þar að auki gæti andoxunarálag og and-apoptotic virkni IAB komið upp með stjórnun á SIRT1/3/6 tjáningu. Samanlagt benda gögn okkar til þess að IAB sé frambjóðandi meðferð við I/R áverka í heila.

ORCID iDs Lifeng An  https://orcid.org/0000-0002-4835-1817 Dandan Zhu  https://orcid.org/0000-0001-9119-9956 Xin Zhang  https://orcid.org/0000-0002-9496-1691 Jingwen Huang  https://orcid.org/0000-0001-6449-5362 Guangbao Lu https://orcid.org/0000-0002-2465-8996

Lifeng An1,B,D, Dandan Zhu2,B, Xin Zhang2,C, Jingwen Huang1,C, Guangbao Lu1,A,F

1 Jiamusi College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Kína

2 Framhaldsskóli, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Jiamusi, Kína

A – rannsóknarhugtak og hönnun; B – söfnun og/eða samsetning gagna; C – gagnagreining og túlkun;

D - skrifa greinina; E - gagnrýnin endurskoðun á greininni; F – endanleg samþykkt greinarinnar

Heimildir

1. Rossi DJ, Brady JD, Mohr C. Stjörnufrumur umbrot og merki meðan á blóðþurrð í heila stendur. Nat Neurosci. 2007;10(11):1377–1386. doi:10.1038/ nn2004
2. Ribeiro PW, Cola PC, Gatto AR, o.fl. Tengsl milli kyngingartruflana, National Institutes Of Health Stroke Scale skora og spáþátta um lungnabólgu eftir heilablóðþurrð. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015; 24(9):2088–2094. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.05.009
3. Hu X, De Silva TM, Chen J, Faraci FM. Heilaæðasjúkdómur og tauga- og æðaáverka í heilablóðþurrð. Circ Res. 2017;120(3):449–471. doi:10.1161/circresaha.116.308427
4. Tabassum R, Vaibhav K, Shrivastava P, et al. Perillýlalkóhól bætir virkni og vefjafræðilegan árangur gegn blóðþurrð-endurflæðisskaða með því að draga úr oxunarálagi og bælingu COX-2, NOS-2 og NF-KB í miðheilaslagæðastíflurottum. Eur J Pharmacol. 2015;747:190–199. doi:10.1016/j.ejphar.2014.09.015
5. Woodruff TM, Thundyil J, Tang SC, Sobey CG, Taylor SM, Arumugam TV. Meinalífeðlisfræði, meðferð og dýra- og frumulíkön af heilablóðþurrð í mönnum. Mol taugahrörnun. 2011;6(1):11. doi:10.1186/1750- 1326-6-11
6. Gonzalez-Rodriguez PJ, Xiong F, Li Y, Zhou J, Zhang L. Fóstursúrefnisskortur eykur viðkvæmni fyrir súrefnisskorts-blóðþurrð heilaskaða hjá nýburarottum: Hlutverk sykursteraviðtaka. Neurobiol Dis. 2014;65:172–179. doi:10.1016/j.nbd.2014.01.020
7. Rodrigo R, Fernandez-Gajardo R, Gutiérrez R, et al. Oxunarálag og meinafræði heilablóðþurrðar: Ný lækningatækifæri. Miðtaugakerfi taugasjúkdóma Lyfjamarkmið.2013;12(5):698–714. doi:10.2174/ 1871527311312050015
8. Zhang C, Ling CL, Pang L, o.fl. Bein afhending stórsameinda lyfja á heilablóðþurrð svæði með því að nota daufkyrningamiðlaða nanóagnir. Læknisfræði. 2017;7(13):3260–3275. doi:10.7150/thno.19979
9. Kahles T, Luedike P, Endres M, o.fl. NADPH oxidasi gegnir aðalhlutverki í blóð-heila hindrunarskemmdum í tilrauna heilablóðfalli. Heilablóðfall. 2007;38(11):3000–3006. doi:10.1161/strokeaha.107.489765
10. Chen H, Song YS, Chan PH. Hömlun á NADPH oxidasa er taugaverndandi eftir blóðþurrð-endurflæði. J Cereb Blóðflæði Metab. 2009; 29(7):1262–1272. doi:10.1038/jcbfm.2009.47
11. Kapoor M, Sharma N, Sandhir R, Nehru B. Áhrif NADPH oxidasahemils apocynin á blóðþurrðar-endurflæði hippocampus skaða í rottuheila. Biomed Pharmacother. 2018;97:458–472. doi:10.1016/j. biopha.2017.10.123
12. Yu S, Wang C, Cheng Q, o.fl. Virkur hluti af Achyranthes bidentata fjölpeptíðum veitir taugavörn með því að hindra hvatberaháða apoptotic ferli í ræktuðum taugafrumum og í dýralíkönum af heilablóðþurrð. PLoS One. 2014; 9(10):e109923. doi:10.1371/journal.pone.0109923
13. Geng HX, Li RP, Li YG, o.fl. 14,15-EET bælir taugafrumufæðingu í blóðþurrð-endurflæði í gegnum hvatbera. Neurochem Res.2017;42(10):2841–2849. doi:10.1007/s11064-017-2297-6
14. Du Q, Li L, Jerz G. Hreinsun á astilbíni og ísóastilbíni í útdrætti smilax glabra rhizome með háhraða mótstraumsskiljun. J Chromatogr A. 2005;1077(1):98–101. doi:10.1016/j.chroma. 2005.04.072
15. Yu H, Yuan B, Chu Q, Wang C, Bi H. Verndarhlutverk ísóastilbíns gegn Alzheimerssjúkdómi í gegnum Nrf2-miðlaða andoxun og andstæðingur frumudauða. Int J Mol Med.2019;43(3):1406–1416. doi:10.3892/ijmm. 2019.4058
16. Zhou X, Xu Q, Li JX, Chen T. Byggingaruppbygging tveggja flavanónól glýkósíða frá Smilax glabra. Planta Med. 2009;75(6):654–655. doi:10. 1055/s-0029-1185360
17. Morimoto J, Yasuhara T, Kameda M, o.fl. Raforvun eykur flutningsgetu ígræddra beinmergsstrómfrumna í blóðþurrðarheilsulíkani fyrir nagdýr. Cell Physiol Biochem. 2018; 46(1):57–68. doi:10.1159/000488409
18. Torrens-Mas M, Pons DG, Sastre-Serra J, Oliver J, Roca P. SIRT3 þöggun gerir brjóstakrabbameinsfrumur næmir fyrir frumudrepandi meðferðum með aukinni ROS framleiðslu. J Cell Biochem. 2017;118(2):397–406. doi:10.1002/jcb.25653
19. Nassir F, Arndt JJ, Johnson SA, Ibdah JA. Reglugerð um þrívirkt hvatbera prótein stjórnar óáfengum fitulifursjúkdómum í músum. J Lipid Res. 2018;59(6):967–973. doi:10.1194/jlr.M080952
20. Torrens-Mas M, Hernández-López R, Oliver J, Roca P, Sastre-Serra J. Sirtuin 3 þöggun bætir verkun oxalíplatíns með asetýleringu MnSOD í ristilkrabbameini. J Cell Physiol. 2018;233(8):6067–6076. doi:10.1002/jcp.26443
21. Hernández-Jiménez M, Hurtado O, Cuartero MI, o.fl. Hljóðlaus upplýsingastýribúnaður 1 verndar heilann gegn blóðþurrðarskemmdum í heila. Heilablóðfall. 2013;44(8):2333–2337. doi:10.1161/strokeaha.113.001715
22. Chen GY, Nuñez G. Dauðhreinsuð bólga: skynja og bregðast við skemmdum. Nat Rev Immunol. 2010;10(12):826–837. doi:10.1038/nri2873
23. Eltzschig HK, Eckle T. Blóðþurrð og endurflæði: Frá vélbúnaði til þýðingar. Nat Med. 2011;17(11):1391–1401. doi:10.1038/nm.2507
24. Dziedzic T. Altæk bólga sem meðferðarmarkmið í bráðu blóðþurrðarslagi. Sérfræðingur Rev Neurother.2015;15(5):523–531. doi:10.1586/ 14737175.2015.1035712
25. Yemisci M, Gursoy-Ozdemir Y, Vural A, Can A, Topalkara K, Dalkara T. Pericyte samdráttur framkallaður af oxunar-nítrunarálagi hindrar endurflæði háræða þrátt fyrir árangursríka opnun á lokaðri heilaslagæð. Nat Med. 2009;15(9):1031–1037. doi:10.1038/nm.2022
26. Chen H, Yoshioka H, ​​Kim GS, o.fl. Oxunarálag í heilaskemmdum vegna blóðþurrðar: Vélar frumudauða og hugsanleg sameindamarkmið fyrir taugavernd. Andoxunaroxunarmerki. 2011;14(8):1505–1517. doi:10.1089/ars.2010.3576
27. Olmez I, Ozyurt H. Hvarfgjarnar súrefnistegundir og blóðþurrðarsjúkdómur í heila. Neurochem Int. 2012;60(2):208–212. doi:10.1016/j. neuint.2011.11.009
28. Guo J, Cheng C, Chen CS, o.fl. Oftjáning fíbúlíns-5 dregur úr blóðþurrð/endurflæðisskaða eftir miðheilaslagæðastíflu hjá rottum. Mol Neurobiol. 2016;53(5):3154–3167. doi:10.1007/s12035- 015-9222-2
29. Qiang M, Xu Y, Lu Y, o.fl. Sjálfflúrljómun MDA-breyttra próteina sem in vitro og in vivo rannsaka í oxunarálagsgreiningu. Próteinfruma. 2014;5(6):484–487. doi:10.1007/s13238-014-0052-1
30. Hou S, Zhao MM, Shen PP, o.fl. Taugaverndandi áhrif salvíanólsýra gegn blóðþurrð í heila/endurflæðisskaða. Int J Mol Sci. 2016;17(7). doi:10.3390/ijms17071190
31. Adibhatla RM, Hatcher JF. Fituoxun og peroxun í heilsu og sjúkdómum í miðtaugakerfi: Frá sameindaaðferðum til lækningatækifæra. Andoxunaroxunarmerki. 2010;12(1):125–169. doi:10.1089/ ars.2009.2668
32. Staroń A, Mąkosa G, Koter-Michalak M. Oxunarálag í rauðkornum frá sjúklingum með iktsýki. Rheumatol Int. 2012; 32(2):331–334. doi:10.1007/s00296-010-1611-2
33. Aşcı S, Demirci S, Aşcı H, Doğuç DK, Onaran İ. Taugaverndandi áhrif pregabalíns á blóðþurrð í heila og endurflæði. Balkan Med J. 2016;33(2):221–227. doi:10.5152/balkanmedj.2015.15742
34. Tao T, Li CL, Yang WC, o.fl. Verndaráhrif própófóls gegn heilablóðþurrð/endurflæðisskaða í rottum í gegnum hömlun á frumudauðavaldandi þáttarferli. Brain Res.2016;1644: 9–14. doi:10.1016/j.brainres.2016.05.006
35. Martinou JC, Youle RJ. Hvatberar í apoptosis: Bcl-2 fjölskyldumeðlimir og gangverki hvatbera. Dev Cell. 2011;21(1):92–101. doi:10.1016/j.devcel.2011.06.017
36. Borner C, Andrews DW. Apoptotic svitahola á hvatberum: Erum við að slá í gegn eða enn föst? Frumudauði er mismunandi. 2014;21(2):187–191. doi:10.1038/cdd.2013.169
37. Siddiqui WA, Ahad A, Ahsan H. Leyndardómur BCL2 fjölskyldunnar: Bcl-2 prótein og frumudauði. Uppfærsla. Arch Toxicol. 2015;89(3):289–317. doi:10.1007/s00204-014-1448-7
38. Maes ME, Schlamp CL, Nickells RW. BAX to basics: Hvernig BCL2 genafjölskyldan stjórnar dauða sjónhimnuganglion frumna. Prog Retin Eye Res. 2017;57:1–25. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.002
39. Erfani S, Khaksari M, Oryan S, Shamsaei N, Aboutaleb N, Nikbakht F. Nampt/PBEF/visfatin hefur taugaverndandi áhrif gegn blóðþurrðar-/endurflæðisskaða með mótun Bax/Bcl-2 hlutfalls og fyrirbyggjandi gegn caspasa{ {2}} virkjun. J Mol Neurosci. 2015;56(1):237–243. doi:10.1007/s12031-014-0486-1

40. Chen L, Cao J, Cao D, et al. Verndandi áhrif dexmedetomidins

gegn sykursýkisblóðþurrð versnandi blóðþurrð í heila/endurflæðisskaða: In vivo og in vitro rannsókn, Life Sdi,2019:235:116553.doi; 10.1016/ilfs.2019116553

41. Zhao H, Luo Y, Chen L, o.fl. Sirt3 hindrar blóðþurrð í heila-endurflæðisskaða með því að staðla Wnt/-catenin ferlið og hindra sundrun hvatbera. Cell Stress Chaperones. 2018;23(5):1079–1092. doi:10.1007/s12192-018-0917-y

42. Zhang W, Wei R, Zhang L, Tan Y, Qian C. Sirtuin 6 verndar heilann gegn blóðþurrð í heila/endurflæðisskaða með NRF2 virkjun. Taugavísindi.2017;366:95–104. doi:10.1016/j.neuroscience.2017.09.035