Insúlíngjöf í nef til að koma í veg fyrir seinkun á taugavitrænum bata og taugavitundarröskun eftir aðgerð Part 2

Klínísk sönnunargögn

Hormónið insúlín var einangrað úr hundum í fyrsta skipti árið 1921 af Dr. Frederick Banting, kanadískum skurðlækni, og Charles Best, læknanema [27] (tafla 2). Það var síðan sprautað í bláæð eða undir húð í dýra- og mannalíkön. Klínískar athuganir greindu frá eftirfarandi niðurstöðum: lækkun á styrk glúkósa í blóði, afnám glýkósúríu, hverfa asetónlíkama úr þvagi og aukin notkun kolvetna. Notkun insúlíns sem meðferð án blóðsykurshækkunar nær aftur til 1930, þegar Manyfreed Sakel notaði það, með gjöf í bláæð, til að meðhöndla morfínfíkn og geðklofa [28]. Aðferð Sakels fólst í fjögurra fasa nálgun sem leiddi til dás af völdum insúlíns: undirbúningsfasinn, lostfasinn, hvíldarfasinn og lokafasinn. Sjúklingar með geðklofa greindu frá minnkun á eða hverfa alls kyns ofskynjana við blóðsykursfall af völdum insúlíns og framdráttur á skýra fasanum, og sannaði þannig klínískar vísbendingar um geðræn áhrif insúlíns [28]. Ennfremur var blóðsykursfall af völdum insúlíns notað hjá sjúklingum með heilabilun praecox [29]. Öllum þessum aðferðum var hætt eftir að geðrofslyf (eins og klórprómazín) voru tekin upp í klínískri starfsemi [30].

Plasmainsúlín berst til millivefsvökva heilans og heila- og mænuvökva (CSF) með IR-miðluðum transcytosis vélbúnaði í gegnum æðaþels BBB frumur [31]. Að auki er sýnt fram á að sum heilasvæði, svo sem undirstúka, hippocampus og heilastofn, framleiða sjálfstætt insúlín [32]. Sýnt hefur verið fram á að gjöf insúlíns í nef hjá mönnum er framkvæmanleg, örugg, áhrifarík og óháð BBB [33]. Lyfjagjöf í gegnum þessa leið notar lyktar- og þrenningartaugafrumur sem fara í gegnum cribriform plötuna og framkallar hraða dreifingu til miðtaugakerfisins (innan nokkurra mínútna) [33]. Peptíðhormónið er greinanlegt í heila- og mænuvökva í að minnsta kosti 80 mínútur og minna en 3 prósent af insúlíni sem gefið er berst í blóðrásina án þess að valda blóðsykursfalli eða umbrotum í fyrstu umferð í lifur [33].

Sýnt hefur verið fram á að gjöf insúlíns í nef hafi pleiotropic áhrif á bráðum, undirbráðum og langvinnum stigum eftir bráða blóðþurrðaráfalli [34]. Í bráða fasanum bælir insúlín bólgueyðandi umritunarsvörun, framkallar æðavíkkandi áhrif með því að stuðla að virkjun æðaþels nituroxíðsyntasa, eykur áhrif segamyndunar og dregur úr endanlegu innfarsrúmmáli. Auk bráða fasans ná áhrif insúlíns til undirbráðra og langvinnra fasa með and-apoptotic áhrif, stuðla að endurnýjun taugafruma, taugaboð og virka tengingu [33,34]. Áhrif á taugavitund og minni frammistöðu voru jákvæð samkvæmt niðurstöðum sem fengust hjá 38 heilbrigðum einstaklingum, án minnisskerðingar, metnar með tvíblindum samanburði á milli viðfangsefna sem sýndi bætta orðamunagetu og sjálfstraust í vitrænum verkefnum eftir {{9 }}vikumeðferð [35]. Önnur kerfisbundin úttekt sýndi að aðeins stórir skammtar af insúlíni í nef (160 ae/deyja) samanborið við minni skammta (stærri en eða jafnt og 60 ae/deyja) olli hugsanlegum jákvæðum áhrifum hjá heilbrigðu fólki, með meiri framförum hjá konum samanborið við karla. 36].

Smelltu hér til að fáCistanche kostir til að bæta minni

Nýlegar klínískar vísbendingar styðja insúlíngjöf í nef, einnig hjá sjúklingum með minnisskerðingu eins og þá sem eru með væga vitræna skerðingu (MCI), AD, Parkinsonsveiki (PD) og greiningu á fjölkerfumýrnun [37-43]. Meðferðaráhrif insúlíngjafar í nef hjá 26 minnisskertum einstaklingum (13 með snemma AD og 13 með minnisleysi MCI) og 35 viðmiðunarhópum voru metin [37]. Insúlínmeðferð auðveldaði munnlegu minni, með sterkari áhrifum hjá minnisskertu apólípópróteini E4 (APOE)-sjúklingum samanborið við APOE4 plús. Önnur kerfisbundin úttekt, þar á meðal sjö rannsóknir og alls 293 sjúklingar, sýndi að gjöf insúlíns í nef hjá sjúklingum með MCI eða AD bætti munnlegt minni og söguminni, sérstaklega fyrir APOE4- sjúklinga [38]. Óljóst er hvort munurinn stafar af sterkari tengslum milli insúlínviðnáms og AD hjá sjúklingum án samanborið við þá sem eru með áhættusamsætuna eða hvort insúlíngjöf eykur skerðingu á umbrotum glúkósa í heila hjá burðarberum af APOE4 plús arfgerðinni [39]. Ennfremur voru jákvæðar niðurstöður í starfrænni stöðu og daglegri virkni. Dagleg insúlínmeðferð í nef í 4 mánuði hjá sjúklingum með MCI og AD bætti seinkun á minni og varðveitti heilarúmmál með því að draga úr framgangi blóðefnaskipta í heila [40]. Hlutverk insúlíngjafar í nef var rannsakað í tveimur slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (RCTs) sem tóku þátt, í sömu röð, 104 og 60 MCI eða AD sjúklingar [18,41]. Í þeim fyrri var insúlín gefið í 4 mánuði en í þeim síðari var langvarandi detemirinsúlíngjöf í 21 dag. Insúlíngjöf bætti munnlegt, sjónrænt og vinnsluminni og varðveitti almenna vitsmuna- og virknihæfileika, en þátttakendur sem fengu lyfleysu sýndu minnkaða upptöku flúdeoxýglúkósa 18 í kviðarhols-, fram-, precuneus- og cuneus-svæðum. Tilvonandi, slembiröðuð, tvíblinduð, lyfleysu-stýrð forrannsókn á 16 sjúklingum sem tóku þátt (15 með Parkinsonsveiki og 1 með greiningu á rýrnun á mörgum kerfum) greindi frá því að gjöf insúlíns í nef í 4 vikur bætti vitræna og hreyfigetu hjá sjúklingum með langvarandi lungnabólgu, en skortur var á framgangi sjúkdóms í tilfelli margfeldisrýrnunar, samanborið við gjöf dauðhreinsaðs saltvatns í nef [42].

Umræða

Þessari frásagnarrýni er ætlað að greina frá tiltækum forklínískum og klínískum vísbendingum um þýðingu insúlíns í nef til að koma í veg fyrir breytingar á sameindamynstri heilans og/eða skerðingu á taugahegðun, sem hafa áhrif á svæfingaframkallaða DNR/NCD.

Safnaðar forklínískar vísbendingar sýna að svæfingargjöf eykur fosfórunarstöðu tau próteins í heilanum, dregur úr tjáningu taugamótapróteina í heila og BDNF og veldur vitsmunalegri hnignun bæði í villigerð og AD módelum, þar með talið fullorðnum og eldri músum; Langtímaáhrif á taugahegðun eru einnig sýnd þegar svæfing er gefin hjá nýburamúsum. Eins og forklínískar vísbendingar gefa til kynna getur insúlín dregið úr svæfingalyfjaframkallaðri frumudauða og tau fosfórun á ýmsum stigum (Mynd 1). Þó að lífefnafræðilegar breytingar, þar með talið offosfórun tau próteins, séu skammvinn, hefur verið greint frá langvarandi vitsmunalegum og taugahegðunaráhrifum og staðfest með nokkrum rannsóknum. Gjöf insúlíns í nef hefur reynst árangursrík til að koma í veg fyrir lífefnafræðilegar, vitsmunalegar og taugahegðunarbreytingar sem framkallast af svæfingu.

Svæfingarlyf stuðla að DNR/pNCD með því að stuðla óbeint að taugafrumum og með því að trufla synaptic próteinmyndun. Taugafæð er ívilnuð vegna offosfórunar á tau próteini, aðallega af kínasa GSK-3, sem er örvaður með svæfingalyfjum. Þar að auki leiðir hömlun á mTOR-eEF2 ferlinu til minnkunar á sérstökum taugamótapróteinum og BDNF nýmyndun. Sýnt hefur verið fram á að gjöf insúlíns í nef dregur úr virkni GSK-3, með því að virkja PI3K/PDK1/AKT merkjaferilinn, og örvar mTOR-eEF2 ferlið, sem leiðir til þess að vinna gegn skaðlegum áhrifum svæfingar.

Insúlín er peptíðhormón og styrkur glúkósa í blóði er aðalstjórnandi seytingar þess [13]. IR er að finna í mörgum vefjum í mismunandi styrkleika og sýna innanfrumu týrósín fosfórýleringarflutning sem skilgreinir tvær helstu insúlínboðaleiðir: (1) PI3K/PDK1/AKT, sem stuðlar að flutningi glúkósa innan frumu, glýkógen-, prótein- og lípíðmyndun; örvar axonal útvöxt; og hefur and-apoptotic ferli sem hindrar proapoptotic prótein, og (2) mTOR/eEF2K/eEF2, sem stuðlar að mítósu með umritun gena, frumufjölgun, lifun, hreyfigetu og próteinmyndun. Það er einhver víxltalning á milli þessara tveggja innanfrumuleiða. Miðtaugakerfið hefur einkennandi dreifingu í heilanum, með hæsta styrkinn í thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala og parahippocampal gyrus; millistyrkur í litla heila, heilaberki og caudate kjarna; og lægsti styrkur í substantia nigra, rauðum kjarna, hvítu efni og heilastokkum. Þessi sérstaka dreifing og and-apoptotic og frumufjölgun verkun innanfrumuboðaleiðarinnar benda til þess að virkni miðtaugakerfis-IR gæti tengst vitrænni virkni, minni og taugamótun vegna áhrifa insúlíns á taugaefnaskipti, taugastarfsemi og taugaboð. Insúlín hefur virkni í miðtaugakerfinu með því að stjórna frumuvexti, aðgreiningu og lifun taugafrumna. Ennfremur hefur insúlín taugamótandi hlutverk þar sem það tekur þátt í synaptic mýkt með því að móta virkni örvandi og hamlandi viðtaka.

Cistanche pillur

Tilfelli DNR/pNCD er meðal alvarlegustu aukaverkana eftir skurðaðgerð og svæfingu sem valda lélegum bata, aukinni notkun félagslegrar fjárhagsaðstoðar og hærri dánartíðni [7,43]. Það tengist minni og tungumálaskerðingu og gæti varað í marga mánuði eða jafnvel ár [9]. Meingerðin er enn óljós, en áhættuþættir eins og háan aldur, lágt grunngildi, menntunarstig, saga um DM, ofþornun, vannæringu, meiriháttar skurðaðgerðir (hjarta og bæklunaraðgerðir), blóðþrýstingssveiflur í aðgerð og blóðsykurshækkun, fylgikvillar í öndunarfærum eftir aðgerð, tegund og dýpt svæfingar o.s.frv., hefur sýnt sig að stuðla að [8]. Sýnt var fram á að svæfing kallar fram kerfisbundið og taugabólgusvörun, uppsöfnun A próteina, aukningu á fosfórun tau próteins, truflun á starfsemi hvatbera og truflun á kalsíum [44].

Til að koma í veg fyrir þennan alvarlega fylgikvilla hafa nokkrar lyfjafræðilegar og ekki lyfjafræðilegar aðferðir verið prófaðar [8,43]. Kerfisbundin endurskoðun prófaði 16 lyf til að koma í veg fyrir DNR/pNCD, og ​​aðeins 3 þeirra sýndu ávinningi: lídókaín, magnesíumsúlfat og ketamín [43]. Í upphaflegu rannsóknunum var lídókaín og magnesíumsúlfat gefið í og ​​eftir aðgerð, en ketamín var prófað sem stakur skammtur við framköllun svæfingar [45-48]. Nálgunin sem ekki er lyfjafræðilega prófuð felur í sér umhverfisaðlögun (svo sem eðlilega dægursvefnvirkni og góð svefngæði), hegðunaraðgerðir, eftirlit með dýpt svæfingar í aðgerð með bispectral index (BIS) eða heilaoxunarmælingu, endurhæfingu eftir aðgerð, sálrænan og félagslegan stuðning og viðbótarstuðning. og óhefðbundin lyf [8].

Klínískri notkun insúlíns sem meðferð án blóðsykursstjórnunar, gefin í bláæð, var fyrst lýst fyrir meðferð með morfínfíkn, til að draga úr einkennum geðklofa og heilabilun praecox. Sýnt hefur verið fram á að blóðsykurslost af völdum insúlíns hafi geðræn áhrif hjá þessum sjúklingum. Þessi nálgun samanstóð af fjórum áföngum (undirbúningsfasa, lostfasa, hvíldarfasa og lokafasa) og var hætt eftir innleiðingu geðrofslyfja. Í kjölfarið reyndist gjöf insúlíns í nef vera örugg og hafa jákvæð áhrif á taugavitræna frammistöðu, minnisgetu, daglega virkni og heilarúmmál á bráðum, undirbráðum og langvinnum stigum eftir blóðþurrðaráfall, bæði hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með heilablóðfall. minnisskerðing eins og MCI, AD, PD og rýrnun á mörgum kerfum. Nokkrar aðferðir hafa verið prófaðar til að koma í veg fyrir DNR/pNCD, og ​​þær fela í sér forendurhæfingu og aukinn bata. Það eru engar árangursríkar lyfjafræðilegar meðferðir sem hafa náð fullnægjandi sönnunargögnum til að réttlæta klíníska notkun og insúlín í nef gæti verið nýstárleg nálgun [13,49,50]. Athyglisvert er, þegar insúlín er gefið í nef, fer framhjá BBB og nær til heilans meðfram perineural rýmum lyktar- og þríliðatauganna [33,49]. Í kjölfarið er því dreift meðfram heila- og æðarými án þess að hækka insúlínmagn í útlægum eða lækka blóðsykur. Þetta gæti útskýrt fjarveru tengdra áhrifa á blóðsykurshækkun, sem gerir þessa meðferð hæfa til notkunar við aðgerð án viðeigandi áhrifa á styrk glúkósa í blóði.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 mánuðum eftir aðgerð og hlutverk insúlíngjafar í nef við að koma í veg fyrir upphaf DNR/NCD. Önnur takmörkun er skortur á endanlegum vísbendingum um gagnsemi og hentugleika nefgjafakerfa fyrir insúlíngjöf. Í nýlegri klínískri rannsókn á sjúklingum með AD var ekki greint frá neinum mun á notkun tveggja mismunandi verkfæra fyrir insúlíngjöf í nef [19]. Þessi rannsókn gæti nýst til að hanna klínískar rannsóknir í framtíðinni.

Cistanche bætiefni

Framtíðarsýn

Hið efnilega hlutverk hugsanlegra áhrifa insúlíngjafar í nef við að draga úr eða hugsanlega forðast upphaf DNR/pNCD og hegðunarskerðingar eftir almenna svæfingu ætti að örva vísindamenn til að hanna klínískar rannsóknir sem miða að því að staðfesta eða útiloka þessar niðurstöður hjá mönnum. Þar sem greint hefur verið frá meðferðaráhrifum insúlíngjafar í nef í mismunandi klínískum aðstæðum, þar á meðal heilbrigðum einstaklingum, sjúklingum með bráða blóðþurrðaráfalli og sjúklingum með minnisskerðingu með mismunandi orsök og alvarleika, er svigrúm til að prófa áhrif þess einnig í kringum aðgerð. Helst ætti að prófa mismunandi þýðisundirhópa í sérhönnuðum RCT-tækjum, þar á meðal heilbrigðum sjúklingum og einstaklingum með vitsmunalegan vankanta sem voru lagðir inn í áætlaða skurðaðgerð og slembiraðað til að fá annað hvort insúlín í nef eða saltvatn. Meðal viðeigandi niðurstaðna sem ætti að rannsaka er vitsmunaleg staða fyrir og eftir aðgerð, hugsanlega með langtíma eftirfylgni.

Ályktanir

DNR/pNCD eru miklir fylgikvillar sem geta komið fram eftir skurðaðgerð og svæfingu. Nokkrar lyfjafræðilegar og ólyfjafræðilegar aðferðir hafa verið prófaðar til að koma í veg fyrir upphaf þeirra, en fáar reynast árangursríkar. Notkun insúlíns í nef, miðað við fyrirliggjandi forklínískar rannsóknir og takmarkaðar klínískar vísbendingar, getur á áhrifaríkan hátt stuðlað að því að koma í veg fyrir DNR/NCD. Hægt er að útskýra þessi lækningaáhrif með verkun á heilaviðtaka insúlíns og truflun á sameindaferli vitsmunalegrar hnignunar af völdum svæfingar. Þar að auki, möguleikinn á því að gjöf insúlíns í nef gæti verið fyrirbyggjandi meðferð kemur fram mjög mikilvæg atriði sem þarf að kanna. Frekari staðfesting á sameindagrundvelli þessara insúlíntengdu vitsmunasparandi áhrifa gæti bæði styrkt sönnunargögnin sem safnað hefur verið hingað til og táknað traust meðferðarmarkmið. Framtíðar klínískar rannsóknir ættu að vera á viðeigandi hátt - með völdum sjúklingahópum, skimun fyrir aðgerð og langtíma eftirfylgni eftir aðgerð - til að staðfesta enn frekar fyrirliggjandi vísbendingar um notkun insúlíngjafar í nef í gegnum aðgerð til að draga úr eða koma í veg fyrir tíðni DNR/pNCD eftir svæfingu .

þurr Cistanche

Hvernig Cistanche þykkni kemur í veg fyrir seinkaðan taugavitrænan bata og taugavitræna skerðingu eftir aðgerð?

Cistanche þykkni er mikið rannsökuð og vinsæl lækningajurt sem notuð hefur verið í austur-asískri læknisfræði í mörg ár vegna sýnilegra bólgueyðandi og taugaverndandi eiginleika. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að Cistanche gæti gegnt hlutverki við að vernda gegn taugavitrænni skerðingu eftir aðgerð og stuðla að seinkun á taugavitrænum bata.

Vitsmunaleg vanstarfsemi eftir aðgerð, oft nefnd óráð eftir aðgerð eða taugavitræn röskun eftir aðgerð, er algengur fylgikvilli skurðaðgerða, sérstaklega hjá öldruðum sjúklingum. Það einkennist af vitrænni skerðingu eins og rugli, stefnuleysi og minnistapi, sem getur leitt til lengri sjúkrahúsdvalar, skertrar lífsgæða og aukins heilbrigðiskostnaðar.

Rannsóknir sýna að Cistanche útdrættir geta dregið úr heilaskemmdum af völdum bólgu, þar með talið taugafrumum og vitræna skerðingu, sem gerir það að áhrifaríkum meðferðarúrræði fyrir einstaklinga sem fara í skurðaðgerð. Cistanche gæti eflt bataferlið eftir skurðaðgerð með því að útvega næringarefni sem eru nauðsynleg til að styðja við bestu taugavirkni.

Vísindamenn halda því fram að ólíkt mörgum öðrum lyfjum hafi Cistanche viðbót hverfandi aukaverkanir og er talið öruggt fyrir flesta þegar það er tekið í ávísuðum skömmtum. Hins vegar er mælt með lyfjagjöf undir eftirliti læknis til að tryggja viðeigandi lækningalega notkun.

Að lokum hefur Cistanche þykkni sýnt fram á möguleika sem taugavarnarefni og getur bætt vitræna virkni hjá eldri fullorðnum. Þrátt fyrir að rannsóknir í þessu sambandi standi enn yfir, benda niðurstöður hingað til að það gæti gegnt mikilvægu hlutverki við að koma í veg fyrir vitsmunalega hnignun eftir aðgerð og efla bataferlið eftir skurðaðgerðir. Engu að síður er þörf á frekari rannsóknum til að ákvarða ákjósanlegan skammt, meta virkni hans með tilliti til aldurs, heilsufars, kyns og þjóðernis til að leyfa læknum að veita sérfræðiráðgjöf.

Heimildir

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Ó, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; o.fl. Ráðleggingar um flokkunarkerfi vitsmunalegra breytinga í tengslum við svæfingu og skurðaðgerðir-2018. Svæfingarfræði 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Ráðleggingar um nýtt orðakerfi fyrir vitræna skerðingu við aðgerð. Alzheimer heilabilun. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Svæfing og vitsmunaleg röskun: Kerfisbundin endurskoðun á klínískum sönnunargögnum. Sérfræðingur. Séra Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Vitsmunalegir truflanir eftir aðgerð og vitglöp: Það sem við þurfum að vita og gera. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Vitsmunaleg vanstarfsemi eftir aðgerð og skurðaðgerðir án hjarta. Svæfingu. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Endurskoðun á vitrænni truflun eftir aðgerð og taugabólgu í tengslum við hjartaaðgerð og svæfingu. Svæfing 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD hópur: Langtíma afleiðingar vitræna truflunar eftir aðgerð. Svæfingarfræði 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperative cognitive evaluation. Curr. Opin. Svæfingarlyf. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Blóðsykurshækkun og taugavitræn niðurstaða eftir aðgerð: Kerfisbundin endurskoðun. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; o.fl. Bjartsýni svæfingar til að draga úr vitrænni hnignun eftir aðgerð (POCD) hjá eldri sjúklingum sem gangast undir valaðgerð, slembiraðað samanburðarrannsókn. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, þingmaður, II; Lahaye, LA; Daníel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Nýgengi og áhættuþættir fyrir vitræna truflun eftir aðgerð hjá eldri fullorðnum sem gangast undir meiriháttar skurðaðgerð án hjarta: Framsýn rannsókn. J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Áhrif almennrar og svæðisdeyfingar á tíðni vitræna truflunar eftir aðgerð og óráð eftir aðgerð: Kerfisbundin endurskoðun með meta-greiningu. J. Alzheimer Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, þingmaður; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insúlín og heilinn: Ljúft samband við gjörgæslu. J. gjörgæslu Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Verkun insúlíns í heila stjórnar almennum efnaskiptum og heilastarfsemi. Sykursýki 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Samþætt og sameinandi tilgáta um efnaskiptagrundvöll stöku Alzheimerssjúkdóms. J. Alzheimer Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Small, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Flókin aðferðir sem tengja taugavitræna truflun við insúlínviðnám og aðra truflun á efnaskiptum. F1000Rannsóknir 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Truflun á taugafrumum insúlínviðtaka merkjaflutningi í sporadískum Alzheimerssjúkdómi. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Handverk, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; o.fl. Insúlínmeðferð í nef við Alzheimer-sjúkdómi og minnisleysi vægrar vitrænnar skerðingar: Klínísk tilraunarannsókn. Arch. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Handverk, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sun, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; o.fl. Öryggi, verkun og hagkvæmni insúlíns í nef til að meðhöndla væga vitræna skerðingu og Alzheimer-sjúkdómsvitglöp: Slembiraðað klínísk rannsókn. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Hlaupa, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insúlín kemur í veg fyrir offosfórun tau af völdum svæfingar í 3xTg-AD músum. Framan. Öldrun Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insúlín kemur í veg fyrir svæfingar-framkallað staðbundið nám og minnisbrest hjá músum. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranasal insúlín kemur í veg fyrir vitræna skerðingu af völdum svæfingar og langvarandi taugahegðunarbreytingar. Framan. Öldrun Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX gjöf insúlíns í nef dregur úr langvarandi hegðunarfrávikum og frumudauða taugafrumu af völdum svæfingar hjá nýburamúsum. Framan. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Útsetning nýbura fyrir svæfingu leiðir til vitsmunalegrar skorts á elli: Forvarnir með gjöf insúlíns í nef í músum. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insúlín eykur synaptic prótein tjáningu og kemur í veg fyrir svæfingar-framkallaða vitræna galla í gegnum mTOR-eEF2 ferli. J. Alzheimer Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Hlaupa, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; o.fl. Insúlín í nef kemur í veg fyrir vitræna skerðingu af völdum svæfingar hjá eldri músum. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Best, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Brisseyði við meðferð á sykursýki. Dós. Med. Assoc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Uppruni og eðli blóðsykurslækkandi meðferðar á geðrofunum. Naut. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Insúlínlostmeðferð við vitglöp praecox: Skýrsla um röð tilvika. Kalifornía vestur. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Gross, GE; Coleman, FS Samanburðarrannsókn á klórprómazíni og insúlíndái við meðferð geðrofs. Sulta. Med. Assoc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Insúlínflutningur inn í heila og heila- og mænuvökva. Vitam. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insúlín—og glúkagonlík peptíð í heilanum. Anat. Rec. 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Insúlín í nef og insúlínlíkur vaxtarþáttur 1 sem taugavarnarefni í bráðu blóðþurrðarslagi. Þýðing. Slag Res. 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Insúlín taugavörn í nefi í heilablóðfalli. Taugafrumur. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benedikt, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Born, J.; Kern, W. Insúlín í nef til að bæta minnisvirkni hjá mönnum. Neuroendocrinology 2007, 86, 136–142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Áhrif insúlíns í nef á vitræna virkni: Kerfisbundin endurskoðun. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2.; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; o.fl. Áhrif insúlíns í nef á vitsmuni hjá minnisskertu eldri fullorðnum: mótun eftir APOE arfgerð. Neurobiol. Öldrun 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Insúlín í nefi við Alzheimersvitglöp eða væga vitræna skerðingu: Kerfisbundin endurskoðun. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedikt, C.; Frey, WH, 2.; Schiöth, HB; Schultes, B.; Born, J.; Hallschmid, M. Insúlín í nef sem meðferðarvalkostur við meðferð á vitrænni skerðingu. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, geisladiskur; Schiöth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Intranasal insúlín í Alzheimerssjúkdómi: Matur til umhugsunar. Taugalyfjafræði 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Langvirkt detemirinsúlín í nef bætir vitsmuni fullorðinna með væga vitræna skerðingu eða heilabilun á byrjunarstigi Alzheimerssjúkdóms. J. Alzheimer Dis. 2015, 44, 897–906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Öryggi og bráðabirgðaverkun insúlíns í nef fyrir vitræna skerðingu við Parkinsonsveiki og rýrnun á mörgum kerfum: Tvíblind lyfleysu-stýrð tilraunarannsókn. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Lyfjafræðileg taugavörn heilans eftir aðgerð: Eigindleg endurskoðun á slembiröðuðum klínískum rannsóknum. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Völundarhús, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; o.fl. Perioperative neurocognitive disorder: Staða forklínískra vísinda. Svæfingarfræði 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Heilavörn með lidókaíni við hjartaaðgerðir. Ann. Thorac. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, Bretlandi; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Rannsóknarhópur um taugaárangur (NORG) frá Duke Heart Center. Slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu á taugavörn með lidókaíni í hjartaskurðaðgerðum. Heilablóðfall 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; o.fl. Magnesíuminnrennsli í aðgerð meðan á hálsæðaskurðaðgerð stendur: Tvíblind rannsókn með samanburði við lyfleysu. J. taugaskurðlæknir. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamín dregur úr vitrænni truflun eftir aðgerð eftir hjartaaðgerð. Acta anesthesiol. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2. Afhending insúlínlíks vaxtarþáttar-I í rottuheila og mænu eftir lyktarskyni og þrígangi eftir gjöf í nef. Taugavísindi 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Vitsmunaleg vernd fyrir aðgerð. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 og Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Svæfingadeild, gagnrýni umönnun og verkjalækningar, Sapienza háskólinn í Róm, 00161 Róm, Ítalía; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)