Samtvinnað og fínt jafnvægi: Formgerð endoplasmic reticulum, virkni, virkni og sjúkdómar hluti 1

Ágrip:

Endoplasmic reticulum (ER) er frumulíffæri sem ber ábyrgð á mörgum nauðsynlegum undirfrumuferlum. Samtengdar mjóar píplar á jaðrinum og þykkari lak-eins svæði á kjarnasvæðinu eru tengd við kjarnahjúpinn.

Endoplasmic reticulum er mikilvægt frumulíffæri í frumum. Það tekur aðallega þátt í frumumyndun, vinnslu, seytingu og öðrum ferlum. Þótt endoplasmic reticulum og minni virðist ekki vera beint skyld, eru þau vissulega náskyld á sumum sviðum.

Í fyrsta lagi tekur endoplasmic reticulum þátt í myndun og starfsemi heilafrumna. Þess vegna gegnir endoplasmic reticulum ómissandi hlutverki í eðlilegri þróun og starfsemi heilafrumna. Þróun og starfsemi heilafrumna er nátengd minni mannsins, sem þýðir að það er líka tengsl á milli endoplasmic reticulum og minni.

Í öðru lagi, í heilanum, er endoplasmic reticulum tengt synaptic plasticity. Myndun og viðhald minnis er nátengd synaptic plasticity. Endoplasmic reticulum tekur einnig þátt í myndun og losun margra taugaboðefna við myndun, vinnslu og seytingu próteina innan frumna. Þessi taugaboðefni tengjast synaptic plasticity. Þess vegna getur endoplasmic reticulum einnig haft áhrif á minni.

Að auki tekur endoplasmic reticulum einnig þátt í efnaskiptaferli heilafrumna og viðheldur eðlilegu efnaskiptastigi frumna. Frávik í endoplasmic reticulum geta haft áhrif á lífeðlisfræðilega starfsemi heilafrumna, sem getur einnig haft áhrif á háþróaða vitræna starfsemi eins og minni. Þess vegna gegnir viðhalda eðlilegri starfsemi endoplasmic reticulum mikilvægu hlutverki við að viðhalda og bæta heilaheilbrigði og vitræna starfsemi.

Til að draga saman, það er örugglega tengsl á milli endoplasmic reticulum og minni, og þessi tenging er ekki neikvæð. Þess vegna, í daglegu lífi, til að viðhalda heilaheilbrigði og bæta minni, ættum við að borga eftirtekt til eðlilegrar virkni og efnaskiptastigs endoplasmic reticulum, svo að við getum betur viðhaldið eigin heilsu okkar og vitræna virkni. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Það er að koma í ljós að flókin formgerð og gangverki ER tengist virkni þess. Stökkbreytingar í próteinum sem taka þátt í að stjórna ER uppbyggingu og hreyfingu eru tengdar við marga sjúkdóma, þar á meðal taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimers, Parkinsons og amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

ER er einnig rænt af sýkla til að stuðla að afritun þeirra. Bakteríur eins og Legionella pneumophila og Chlamydia trachomatis, sem og Zika veiran, bindast ER formgerð og hreyfistýrandi próteinum til að nýta virkni ER til hagsbóta.

Þessi úttekt nær yfir skilning okkar á formgerð ER, þar á meðal virku undirlénin og himnusnertistaðina sem frumulíffærin mynda. Við einbeitum okkur einnig að ER gangverki og núverandi viðleitni til að mæla ER hreyfingu og ræða sjúkdóma sem tengjast ER formgerð og gangverki.
Leitarorð:

endoplasmic reticulum (ER); formgerð; gangverki; afbrigðileg dreifing; himnusnertistaður (MCS); dynein; kinesín; örpípla.

1. Inngangur

Endoplasmic reticulum (ER) er undirfrumulíffæri sem ber ábyrgð á ýmsum nauðsynlegum frumustarfsemi. Í ER eru prótein mynduð og gangast undir umbreytingu eftir þýðingu, kalsíumjónir eru geymdar og losaðar eins og frumboðin segja til um og lípíð eru lífmyndun.

ER er stærsta frumulíffæri frumunnar og teygir sig sem samfelld himnubundin heild frá kjarnahjúpnum að frumujaðrinum í flóknu neti pípla og blaðlaga svæða. Hröð hreyfing og skipulag, ásamt þeirri staðreynd að ER samanstendur af ~35% af umfrymisrúmmáli, þýðir að ER rannsakar rúmmál umfrymis hraðar en nokkur önnur líffæri [1].

Lítið er enn vitað um virkni ER gangverks eða áhrif gangverks í ER tengdum sjúkdómum. Flókin uppbygging ER er viðhaldið af ýmsum próteinum, þar á meðal netfrumum, REEPs og atlastínum [2-4]. Þessi formgerð-stýrandi prótein stuðla að sveigju himnu [2,3], knýja pípusamruna [4-8], koma á stöðugleika á mótum [9-11], stjórna bili á blöðum [12-14], og tengja ER við örpípla [15-17].

Samstarf á milli þessara próteina er nauðsynlegt fyrir eðlilega formgerð, þar sem oftjáning ákveðinna tegunda leiðir til óeðlilegra hlutfalla laka og pípla í netkerfinu [6,9,18]. Örpíplahreyfupróteinin kínesín-1 og umfrymisdínein (hér nefnt dynein) bindast einnig innkirtlanetinu til að knýja áfram myndun nýrra pípla og til að endurskapa netkerfið stöðugt og kraftmikið (td [19,20]).

Samskipti milli ER og annarra frumulíffæra á himnusnertistöðum (MCSs) stuðla einnig að gangverki frumulíffæranna (kafli 3.1.2). ER gangverki er vaxandi rannsóknarefni.

Sögulega hefur píplulengingarhraði verið mældur [20-23], en magngreining á öðrum þáttum ER dynamics hefur verið krefjandi vegna takmarkana í smásjá og útreikningum. Nýlega hefur verið gefinn út hugbúnaður hannaður til að greina hreyfingu ER í lifandi frumum [24-27] og frekari þróun á þessu sviði er líkleg innan skamms.

Þrátt fyrir að sambandið milli ER gangverks og virkni sé ekki enn skilið, hefur óeðlilegt ER gangverk nýlega verið tengt við nokkra sjúkdóma [8,28,29], sem gefur til kynna að gangverki sé líklega mjög mikilvægt. Aftur á móti eru sjúkdómstengdar stökkbreytingar sem stjórna próteinum í formfræði frekar betur skilin og tengsl milli formgerðar og virkni hafa verið staðfest [30,31].

Þessi úttekt mun gera grein fyrir núverandi skilningi á ER formgerð, gangverki og virkni og samspili þeirra á milli, svo og sjúkdóma sem tengjast óeðlilegum formgerð og gangverki, með áherslu fyrst og fremst á ER í hryggdýrafrumum. Hluti 2 mun lýsa ER formgerð, próteinum sem taka þátt í að viðhalda eðlilegri ER uppbyggingu og tengslin milli formfræði og virkni sem hafa verið skýrð.

Hluti 3 mun lýsa gangverki ER, þáttum sem valda hreyfingu líffæra, núverandi viðleitni til að mæla kraftafræðina og nýlegri þróun í reiknigreiningu og líkanagerð.

Að lokum mun 4. kafli gera grein fyrir þekktum tengslum milli ER uppbyggingu/hreyfingar og sjúkdóma sem og próteina sem taka þátt í þessum sjúkdómum. Umfjöllun um undirlénsskipulag ER sérstaklega í taugafrumum er kynnt í annarri grein þessa sérblaðs [32].

2. Formgerð

Lípíð tvílag bindur holrými ER. Þetta tvílag er myndað í blöð og pípur með u.þ.b. 80–100 nm þvermál [25,33,34], með bilinu ~50–100 nm [33], sem eru tengd við mótum til að mynda netkerfi.

Píplar eru að meðaltali um 1 µm að lengd og tengjast við mótum, venjulega sameinast 3 píplum [27,35]. Blöðin eru flöt, með tvílaga aðskilnað 30–50 nm [33], og koma oft fyrir í staflaðri uppsetningu með þyrillaga rampum sem tengja lögin saman [36].

Þéttleiki blaðsins er venjulega meiri nær miðju frumunnar (td [33,37,38]), þar sem endoplasmic reticulum inniheldur einnig kjarnahjúp; þó, lak-eins svæði koma einnig fyrir í útlægum ER.

Ofurupplausnarljóssmásjá hefur leitt í ljós að sum jaðarvirki sem upphaflega var talið að væru hlífðarblöð samanstanda af þéttum fylkjum pípla [33,34,38], á meðan önnur samanstanda af blöðum sem eru með örsmáum holum (nanoholum: [33]).

Rannsóknir á próteinum sem taka þátt í mótun ER himnunnar eru umfangsmiklar og hafa verið endurskoðaðar nýlega [30,31,39]. Flókin formgerð ER hefur nýlega verið tengd virkni þess (skoðuð í [40]) og getur breyst til að bregðast við breyttum efnaskiptaþörfum eða frumuhringsstigum, eins og lýst er síðar.

2.1. Formfræði-stýrandi prótein

Ofgnótt af próteinum tekur þátt í að stjórna ER formgerð. Þessi prótein koma á stöðugleika á svæðum með mikla himnubeygju, stuðla að himnusamruna, viðhalda þríhliða mótum, stjórna þykkt og flatneskju blaðsins og festa ER við örpípla (Mynd 1).

ER, píplar og blaðbrúnir eru svæði með mikilli himnusveiflu. The hairpin-like REEP og reticulon prótein fjölskyldur stuðla að sveigju í yfirborði ER til að koma á stöðugleikapíplum og lakbrúnum [2,3].

Reticulon 4 safnast einnig fyrir á brúnum nanóhola, sem eru ekki til í Rtn4 útsláttarfrumum [33]. Talið er að þessi prótein sitji með breiðari enda „hárnálsins“ við ytri brún himnunnar til að stuðla að sveigju í gegnum vatnsfælna fleyg, eins og sýnt er á mynd 1C. Himnusamruni er einnig nauðsynlegt til að viðhalda réttri ER formgerð. Atlastin, GTPase sem býr í ER, er nauðsynleg fyrir ER netviðhald og himnusamruna [4-6].

Nýjar pípur sem eru dregnar út úr núverandi himnubyggingu verða að vera sameinaðar við netið til að varðveita eðlilega ER formgerð. Bian o.fl. lagt til að atlastín sé búsett í himnu beggja sameinandi brúnanna og að dimer myndist á milli próteinanna tveggja [41] (sjá mynd 1F). Þessi dimerization myndi valda sköpulagsbreytingu þar sem próteinin, og þar af leiðandi ER himnan, myndu dragast nær saman og að lokum valda himnusamruna.

Tveir RabGTPases, Rab10 [7] og Rab18 [8] hafa einnig verið bendlaðir við ER píplusamruna. Eyðing á öðru hvoru þessara próteina olli aukningu á blöðum og fækkun pípla.

Rab10 staðsetur sig einnig á vaxtarodda ER pípla sem eru auðguð á tveimur lípíðmyndunarensímum: fosfóínósítólsyntasa (PIS) og CEPT1 [7]. Athyglisvert hefur verið sýnt fram á að dínamín-tengt prótein 1 (Drp1), prótein sem er nauðsynlegt fyrir sundrun hvatbera, stuðlar að ER píplumyndun óháð Rtn4 [42].

Þríhliða tengingar ER netsins í spendýrafrumum eru stöðugar af spendýri Lnp1, meðlimur Lunapark fjölskyldunnar [9-11]. mLnp1 staðsetur sig í þríhliða mótum í Cos-7 frumum og mót sem skorti mLnp1 voru mun virkari og styttri en mLnp1-auðguð hliðstæða þeirra [10].

Lunapark-laus gatnamót hurfu oft við hringalokun, þar sem gatnamót renna meðfram nágrannapípum þar til þau renna saman við önnur gatnamót, en hringlokun var sjaldgæfari frá Lnp1 mótum [10].

Þess vegna kemur Lunapark á stöðugleika í þríhliða mótum í netkerfinu. Samvinna þessara próteina skiptir sköpum í ER formgerð. Til að viðhalda eðlilegri ER formgerð, þarf jafnvægi á milli reticulon 4a og atlastins tjáningar [6]. Langar, ógreinóttar píplar sáust í frumum með litla atlastínvirkni og í frumum sem oftjáðu reticulon 4a.

Bæði atlastín og reticulon 4a tjáning í Lunapark útsláttarfrumum endurheimtu eðlilega netformgerð á jaðri frumunnar. Í geri er nauðsynlegt jafnvægi á milli Lunapark Lnp1p og atlastín samsvörunar Sey1p fyrir dæmigerða marghyrningsnetsmyndun [9]. Lunapark og atlastin samræmast einnig til að viðhalda þríhliða mótum í spendýrafrumum, þar sem Lunapark getur ekki staðbundið tengipunkta þegar atlastínum er eytt [18].

Með því að nota aðra en viðbótaraðferð, Shemesh o.fl. mótaði ER netið, með áherslu á tvo flokka formfræði-stýrandi próteina [43], þar sem Lunapark var lagt til að vera neikvætt sveigjuvaldandi prótein og netkerfi sem auka beinar brúnir. Breyting á tjáningarstigi Lunapark inCos-7 frumna leiddi til mismunandi ER formgerða og ýmsir neteiginleikar eins og heildarlengd og æskileg lögun móta voru endurtekin með því að breyta styrk próteina í hermunum.

Hlutfallslegur styrkur ER-formfræðistýrandi próteina skiptir miklu máli fyrir eðlilega ER uppbyggingu. CLIMP-63, samþætt himnuprótein, hefur verið stungið upp á sem aðferð til að stjórna holrúmsaðskilnaði milli himnanna tveggja á ER blöðum [12– 14]. Eins og sést á mynd 1A, er stórt spólusvæði þess innan holrýmis ER og hefur verið gert ráð fyrir að það bindist spóluhvolfinu í öðrum CLIMP-63 próteinum til að stjórna lakþykktinni [12]. Oftjáning CLIMP-63 veldur myndun blaða sem innihalda nanóhol [33].

Annar þátturinn sem hefur áhrif á þykkt blaðsins eru kannski hópar ríbósóma, einnig kallaðir fjölríbósóm, bundnir við frumuflöt ER [44] (sjá mynd 1G). Fjarlæging ríbósóma úr ER yfirborðinu breyttu blöðunum totubules, sem styður þá tilgátu að fjölríbósóm komi á stöðugleika í ER blöðum [45]. p180 andkinectin, tvö prótein sem eru svipuð að gerð og CLIMP-63, geta gegnt hlutverki við að blása upp yfirborð lakanna [13], þó að það séu fáar óyggjandi sannanir sem styðja þessa hugmynd. Bæði próteinin eru hugsanlegir viðtakar fyrir hreyfikínesín í örpíplum -1 (sjá kafla 3.1.1).

Örpíplar og aktín frumubeinagrindin gegna stóru hlutverki við að stjórna ER-stöðu og formgerð, bæði með kvikum og kyrrstæðum tenglum (Mynd 1D, E), eins og fjallað er um í kafla 3. Saman, próteinin sem taka þátt í frumubeinabindingu og hreyfigetu, stöðugleika himnubeygju, píplusamruna, viðhald á mótum og reglugerð um lagþykkt eru nauðsynleg til að viðhalda eðlilegri ER uppbyggingu.

For more information:1950477648nn@gmail.com