Innsýn í SARS-CoV-2 Omicron Variant Immune Escape Möguleiki og afbrigði óháð hugsanleg meðferðartækifæri 1. hluti

ÁSTANDUR

Omicron, nýjasta afbrigðið af alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV2), greindist fyrst í nóvember 2021 í Botsvana, Suður-Afríku. Í samanburði við önnur afbrigði af SARS-CoV-2 er Omicron stökkbreyttust, með 50 stökkbreytingar í gegnum erfðamengið, sem flestar eru í spike (S) próteininu. Þessar stökkbreytingar geta hjálpað Omicron að forðast ónæmi hýsilsins gegn bóluefninu. Faraldsfræðilegar rannsóknir benda til þess að Omicron sé mjög smitandi og dreifist hratt, en valdi marktækt vægari sjúkdómum en villigerðastofninn og önnur afbrigði af SARS-CoV-2. Með auknu smithæfni og meiri endursýkingartíðni hefur Omicron nú orðið ríkjandi afbrigði um allan heim og er spáð að það geti komist hjá ónæmi af völdum bóluefnis. Nokkrar klínískar rannsóknir þar sem notaðar voru plasmasýni frá einstaklingum sem fengu tvo skammta af bandarískum matvæla- og lyfjaeftirliti (FDA) samþykktum COVID-19 bóluefnum hafa sýnt minnkað húmorónæmissvörun gegn Omicron sýkingu, en T-frumumiðlað ónæmi var vel varðveitt.

Alvarlegt bráða öndunarfæraheilkenni (SARS) er bráður öndunarfærasjúkdómur af völdum SARS kransæðaveirunnar. SARS vírusinn mun ráðast á ónæmiskerfi mannsins, sem leiðir til hnignunar á ónæmi líkamans og eykur þar með hættuna á veirusýkingu, sem leiðir til versnunar sjúkdómsins og alvarlegra afleiðinga.

Rannsóknir hafa sýnt að SARS veiran ræðst beint á ónæmisfrumur og kallar fram bólgusvörun og dregur þar með úr ónæmi líkamans. Eftir að ónæmi er veikt er erfitt fyrir líkamann að standast vírusinn á áhrifaríkan hátt, sem leiðir til framvindu sjúkdómsins og alvarlegra afleiðinga. Að auki geta sjúklingar sem eru sýktir af SARS veirunni einnig haft skert ónæmi vegna langvarandi veirulyfjameðferðar.

Þess vegna er að viðhalda sterku ónæmi lykillinn að því að koma í veg fyrir SARS veirusýkingu. Þetta er hægt að ná með heilbrigðum lífsstíl með góðri næringu, nægum svefni, hóflegri hreyfingu, reglulegu eftirliti o.s.frv. Meðan á veirufaraldri stendur ætti að huga betur að persónulegu hreinlæti, þvo hendur oft, klæðast grímum og öðrum fyrirbyggjandi aðgerðum. til að forðast veirusýkingu. Svo við ættum að skilja að við þurfum að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi verulega. Fjölsykrurnar í kjötinu geta stjórnað ónæmissvörun ónæmiskerfis mannsins, bætt streitugetu ónæmisfrumna og aukið ónæmi ónæmisfrumna. Bakteríudrepandi áhrif.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

T-frumumiðlað ónæmi verndar gegn alvarlegum sjúkdómum og því er sjúkdómurinn af völdum Omicron áfram vægur. Í þessari umfjöllun kannaði ég núverandi stöðu stökkbreytinga í Omicron afbrigðum og aðferðum ónæmissvörunar í samhengi við ónæmisflótta frá COVID-19 bóluefnum. Ég fjalla einnig um hugsanlegar afleiðingar meðferðartækifæra sem eru óháð SARS-CoV-2 afbrigðum, þar á meðal Omicron. Betri skilningur á ónæmissvörun af völdum bóluefnis og afbrigðaóháðum meðferðaraðgerðum sem fela í sér öfluga veirueyðandi, andoxunarefni og and-sýtókínvirkni getur rutt brautina til að draga úr Omicron-tengdum COVID-19 fylgikvillum, alvarleika og dánartíðni. Samanlagt bendir þessi innsýn á hugsanlegar rannsóknargalla og munu hjálpa til við þróun nýrrar kynslóðar COVID-19 bóluefna og veirueyðandi lyfja til að berjast gegn Omicron, undirættum þess eða væntanlegum nýjum afbrigðum af SARS-CoV-2.

1. Inngangur

Banvænn yfirstandandi kransæðaveirusjúkdómur 2019 (COVID-19) heimsfaraldur af völdum alvarlegs bráðs öndunarfæraheilkennis kransæðaveiru-2 (SARS-CoV-2) leiddi til hrikalegrar alþjóðlegrar heilsukreppu [1,2]. Frá og með nóvember 2022 hefur COVID-19 valdið meira en 640 milljónum sýkinga og 6 milljónum dauðsfalla um allan heim [3]. Þrátt fyrir að talið sé að 69 prósent jarðarbúa fái COVID-19 bóluefnið (að minnsta kosti einn skammtur), er sjúkdómurinn enn að smitast og faraldurinn er langt frá því að vera kominn yfir [4]. SARS-CoV-2 vírusinn hefur stökkbreyst með tímanum, þróast í mismunandi afbrigði og forðast mótefni til að smita fleiri. Fimmta og nýjasta afbrigðið af SARS-CoV-2, Omicron (B.1.1.529.1 eða BA.1) var fyrst auðkennt 24. nóvember 2021 af Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni (WHO) úr sýnum sem safnað var í Botsvana og Suður-Afríka 11. og 14. nóvember 2021 [5]. Áður en þetta afbrigði kom til sögunnar upplifðum við einnig alfa, beta, gamma og delta afbrigði af SARS-CoV-2, sem stundum tengdust nýjum bylgjum sýkinga um allan heim [6].

Sem stendur er Omicron leiðandi og eina afbrigðið sem dreift er. Það er mjög ólíkt meðal fimm afbrigða af SARS-CoV-2, með miklum fjölda stökkbreytinga, aðallega í spike (S) próteininu. Reikni- og raðgreiningarrannsóknir skiptu upphaflega Omicron afbrigðinu (B.1.1.529.1 eða BA.1) í þrjár undirættir, nefnilega BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) og BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. Í þróunarættum Omicron afbrigðisins þróaðist BA.1.1 undirættin fyrst, síðan BA.2 og BA.3 [8]. BA.1.1 er fyrsta ríkjandi undirættkvísl Omicron og er talið bera ábyrgð á Omicron bylgjunni [9].

Nýleg rannsókn í Suður-Afríku leiddi í ljós tvær undirættkvíslar til viðbótar, nefnd BA.4 (B.1.1.529.4) og BA.5 (B.1.1.529.5) sem tengjast aukinni hættu á endursýkingu hjá bólusettum einstaklingum [10]. Ennfremur eru BA.2.12.1 og BA.2.13 viðbótar undirættir í þróun. Þessar þróuðu undirættir dreifast hraðar en aðrir stofnar í blóðrás, sérstaklega BA.2, sem gæti leitt til annarrar bylgju COVID-19 tilfella vegna undanskots frá ónæmiskerfi [5].

S-prótein SARS-CoV-2, þar á meðal Omicron, er mikilvægur ákvörðunaraðili um innkomu, flutningsgetu og víxlverkunarpunkta milli veirunnar og ónæmiskerfis mannsins. Þess vegna er S-próteinið helsti mótefnavakaframbjóðandi fyrir bóluefnishönnun. S-prótein inniheldur S1 og S2 undireiningar og fúrínpróteasa klofningsstaði [11,12]. S-prótein Omicron innihalda trimer í fullri lengd, með þremur viðtakabindandi S1 ​​hausum sem sitja ofan á trimeric himnusamruna S2 stöngli [13]. S1 undireiningin inniheldur N-terminal domain (NTD) sem er tengt við receptor binding domain (RBD) sem binst sérstaklega við angíótensín-umbreytandi ensím 2 (ACE2). Á RBD er einnig ákveðinn hluti sem tengist ACE2 sem er kallaður viðtakabindandi mótíf (RBM).

Á S2 undireiningunni er ákveðinn hluti, samrunapróteinið (FP) sem hefur það hlutverk að sameina og bora hýsilfrumuhimnuna til að auðvelda veiruögnum að komast inn í frumurnar. S2 getur ekki sinnt hlutverki sínu fyrr en S1 er aðskilinn. Meðan á veirusýkingu stendur, klýfur TMPRSS2 S1 og S2, og jafnvel innan S2, einnig innan S2 [14]. Síðan er S1 aðskilið og S2 opnast og verður fyrir stórkostlegri uppbyggingu breytinga, þannig að það lengist, eins konar snúningur og snýr við og síðan rennur það saman við frumuhimnuna í gegnum samrunapróteinið sem er nauðsynlegt til að veiran komist inn í markfrumurnar [14].

Í núverandi afbrigði geymir Omicron (BA.1) meira en 32 stökkbreytingar í S-próteini þeirra, sem er hæsti fjöldinn miðað við önnur afbrigði af SARS-CoV-2 [15,16]. Sumar stökkbreytinganna í Omicron S-próteini geta tengst möguleikanum á að komast undan ónæmissvöruninni. Áhyggjur af því að sleppa við ónæmi frá bóluefninu hafa breytt skilningi okkar á því að áframhaldandi COVID-19 heimsfaraldur lýkur. Heimurinn var afvegaleiddur af þeirri hugmynd að hnattræn bólusetning ein og sér nægði til að stjórna áframhaldandi heimsfaraldri. Reyndar, afbrigði SARS-CoV-2 undirstrika mikilvægi afbrigðaóháðra hugsanlegra lækninga með bólusetningu sem og fyrirbyggjandi aðgerða fyrir lýðheilsu til að hafa stjórn á yfirstandandi heimsfaraldri. Í þessari umfjöllun fjalla ég um núverandi stöðu stökkbreytinga í Omicron afbrigði og aðferð ónæmissvörunar í samhengi við ónæmisflótta frá bóluefnum. Ég fjalla líka um hugsanlegar inngrip sem eru óháðar afbrigðum SARS-CoV-2.

2. Omicron afbrigðisstökkbreytingar og áhrif þeirra

Erfðafræðileg röð SARS-CoV-2 inniheldur um 29.881 basapör (bps) sem kóða 9860 amínósýrur [17]. Þrátt fyrir að vírusinn sé með prófarkalesara sem heldur honum í skefjum hefur SARS-CoV-2 vírusinn stökkbreyst með tímanum frá því að heimsfaraldurinn kom upp. Það eru um það bil 22,000 amínósýrustökkbreytingar og meira en 13,000 innsetningar/útfellingar í SARS-CoV-2 erfðamengi síðan COVID-19 heimsfaraldurinn hófst, sem eykur veirusýkingu, versnar sjúkdóminn og dregur úr virkni meðferðar eða bóluefnis [18-20]. Flestar stökkbreytingar voru í opnum lestrarramma 1 ab (ORF1ab) (73 prósent), þar á eftir komu S-prótein (13 prósent) og núkleókapsíð (4 prósent) [19,21].

Omicron afbrigðið geymir allt að 50 stökkbreytingar í erfðamengi sínu frá frumefni sínu, Wuhan gerðinni, og meira en 32 í S-próteininu, þar á meðal þrjár úrfellingar og eina ísetningu [15,16,22]. Athyglisvert er að vísindamenn hafa afhjúpað margvísleg áhrif stökkbreytinganna í Omicron afbrigðinu eða öðrum afbrigðum af SARS-CoV-2. Sérstaklega geta stökkbreytingarnar í Omicron afbrigðinu og undirættum þess valdið margvíslegum verulegum breytingum á eiginleikum veirunnar, svo sem að forðast ónæmi af völdum bóluefnis [23-26], aukið bindingargetu S-próteins við ACE viðtaka [ 24,27-30], áhrifarík próteinlýsandi grunnun S1 og S2 með TMPRSS2, sem bætir verulega innkomu frumuyfirborðs [27], og eykur frumuinnrás um innfrumuleiðina [31]. Hins vegar, þrátt fyrir allar afleiðingar stökkbreytingarinnar, er athyglisvert að alvarleiki sjúkdómsins af völdum Omicron afbrigðisins er ekki marktækur aukinn og sjúkdómarnir eru áfram vægir eða í meðallagi [32].

Tafla 1 sýnir S-prótein stökkbreytingar, dreifingu þeirra og áhrif þeirra á Omicron afbrigðið (BA.1) og önnur afbrigði. Það eru 32 mismunandi stökkbreytingar í Omicron afbrigðinu (B.1.1.529.1) S-próteini. Þar af eru tuttugu og þrjár stökkbreytingar, þar á meðal G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 414, Δ 414, E, Δ 414, Δ 5 14, E, 7K, N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K og L981F, voru einstök fyrir afbrigðið sem hafði ekki verið skjalfest í neinum fyrri afbrigðum. Hinar níu stökkbreytingarnar, nefnilega K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y og P681H reyndust skarast við fyrri afbrigði af SARS-CoV-2, þar á meðal alfa, beta, Gamma og Delta [33].

Í dreifingu stökkbreytinga í S-próteini var helmingur þeirra í RBD, svo sem G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y518, Y495, Y518, Y495, Y495, Y515 , Y518 sem tengjast aukinni sendingu Omicron afbrigðisins [34]. Nánar tiltekið reyndust S477 N, Q498R og N501Y stökkbreytingarnar tengjast aukinni bindingu Omicron S-próteins við ACE2 viðtakann, sem getur aukið smithæfni og smitvirkni. Í fyrri afbrigðum eins og Alfa, Beta og Gamma er tilvist mikilvægu stökkbreytingarinnar, N501Y, tengd aukinni bindingargetu S-próteins við ACE2 viðtakann [35-37]. Að auki hefur tilvist T478K og E484A stökkbreytinga í Omicron afbrigðinu reynst auka hlutleysandi mótefnaþol og er tengt ónæmisflótta [7,37]. Á sama hátt hefur nærvera slíkra stökkbreytinga ásamt H69/V70 eyðingu í fyrri afbrigðum af SARS-CoV-2 verið tengd við aukið ónæmissniðgang [35].

Omicron afbrigðið hefur fimm stökkbreytingar í S1/S2 klofningsstaðnum, nefnilega T547K, D614G, H655Y, N679K og P681H (tafla 1). Þar af koma síðustu þrjár stökkbreytingarnar fram í klofningsstað fúríns (S1/S2), sem getur aukið samruna veiru- og hýsilfrumuhimna og þar með aukið smithæfni og smitgetu. Delta toppur hefur P681R stökkbreytingu á fúrín klofningsstaðnum sem hefur verið sýnt fram á að eykur klofnun S til S1 og S2 í fullri lengd með próteasa úr mönnum, TMPRSS2, og eykur þar með smithæfni (Mynd 2A) [18,38, 39]. Samt sem áður virðist Omicron smitast meira en Delta og hefur P681H stökkbreytinguna á fúrínklofinu. Athugið að í Delta var prólíni skipt út fyrir arginín, en prólíni var skipt út fyrir histidín í Omicron (mynd 2).

Þess má geta að hleðslan á arginíni og histidíni er sú sama. Svo, frá hleðslusjónarmiði, eru klofningsstaður fúríns í Delta og Omicron, báðir jákvætt hlaðnir, sem þýðir að rafsegulkrafturinn og lögunin breytist kannski ekki mikið. Þetta bendir til þess að klofningsstaðir Delta og Omicron fúríns geti haft svipaða virkni, sem þýðir að hegðun TMPRSS2 gæti ekki haft áhrif. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að tvær stökkbreytingar til viðbótar í Omicron S-próteininu nálægt klofningsstað fúríns, þ.e. H655Y plús N679K, flýta fyrir klofni S1/S2 með próteasanum og auka samruna veiru- og hýsilfrumuhimna og auka þar með getu Omicron til að sýkja og endurtaka [40,41]. Omicron S2 vefsvæðið inniheldur sex aðskildar stökkbreytingar, þar á meðal N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K og L981F, sem geta tengst veiruinngöngu og smitun inn í hýsilfrumur (tafla 1).

Tafla 2 sýnir S-prótein stökkbreytingar og áhrif þeirra í Omicron undirættum. Undanfarna mánuði hefur Omicron afbrigðið birst í mörgum undirættum sem eru frábrugðnir hver öðrum hvað varðar fjölda stökkbreytinga og sýkingarstig þeirra [42,43]. BA.1.1 er fyrsta undirættin með ákveðna stökkbreytingu, eins og R346K í S-próteininu sem veldur undanskot frá ónæmi [29]. BA.2 hefur nýjar stökkbreytingar, þar á meðal T376A, L452, F486 og R408S sem einnig veita ónæmissniðgöngu [32]. BA.2.12.1 og BA.2.13 hafa L452Q og L452 M sértækar stökkbreytingar, í sömu röð, og hafa allar töluverðari flutningsforskot umfram BA.2 [33]. Bæði BA.4 og BA.5 hafa L452R plús F486V stökkbreytingarnar [44].

S-prótein stökkbreytingin í L452R stöðu er talin bera ábyrgð á auknu smithæfni. Delta afbrigðið hafði einnig þessa stökkbreytingu. F486V stökkbreytingin á sér stað í S2 á S-próteinsvæðinu nálægt viðhengisstaðnum í frumum manna. Það er mikilvægt að hafa í huga að þessi stökkbreyting hjálpar vírusnum að forðast ónæmiskerfi okkar gegn bóluefnum. Þess vegna gætu þessar nýju undirættir Omicron verið smitandi og geta komist hjá ónæmi manna. Vísindamenn settu fram tilgátu að þessar nýju undirættir Omicron hefðu meiri getu til að smita fullkomlega bólusett fólk en fyrri afbrigði [33,44,45].

3. Faraldsfræði og alvarleiki Omicron sýkingar

Sterkar faraldsfræðilegar vísbendingar eru um að Omicron sé mjög smitandi og dreifist hratt, en veldur vægari sjúkdómi en fyrri afbrigði af SARS-CoV-2 [55]. Sérstaklega áætlaði suður-afrísk rannsókn að Omicron væri 36,5 prósent smitandi en Delta [56]. Ennfremur benda rannsóknir frá Suður-Afríku, Bretlandi og Danmörku til þess að Omicron hafi þrisvar til fjórfalt meiri hættu á sýkingu en Delta og æxlunartölu (R0) 7 eða hærri, samanborið við 5 fyrir Delta og 2,8 fyrir villta SARS-CoV-2 [57,58,59].

Þrátt fyrir há tíðni COVID-19 tilfella í Omicron-bylgjum reyndist sjúkrahúsinnlagnartíðni vera lægri (5 prósent) en Delta-bylgjur (13,7 prósent) [60]. Nokkrar forklínískar rannsóknir hafa sýnt að Omicron hefur lægri klofnunarvirkni S-próteina en forfaðir þess og Delta [31,61], sem leiðir til skertrar myndun syncytia, sem getur dregið úr sjúkdómsvaldandi áhrifum [22,62]. Skilvirk klofning á S-próteini er mikilvæg fyrir innkomu SARS-CoV-2 veira inn í frumur manna sem miðlað er af TMPRSS2, og TMPRSS2-tjáandi frumur eru algengari í lungum en í nefi, hálsi , og öndunarvegi [22]. Það er mikilvægt að hafa í huga að SARS-CoV-2 hefur tvær mismunandi aðkomuleiðir að hýsilfrumum; Önnur er miðluð af TMPRSS2 (TMPRSS2-háð kerfi) og annað er miðlað af cathepsin L klofningu á S2 staðnum (TMPRSS2-óháð kerfi). TMPRSS2 auðveldar inngöngu veirunnar í plasmahimnuna þar sem hún er til staðar í frumuhimnunni, en cathepsin L er í innkirtla, sem auðveldar inngönguleiðina í innkirtla [63,64]. Fyrri afbrigði gegna öflugu hlutverki við sendingu í gegnum TMPRSS2 sem veldur sterkri syncytia myndun í lungum og eykur skaða af sýkingu [65].

Hins vegar er athyglisvert að Omicron afbrigðið kýs inngönguleið innkirtla (TMPRSS2-óháð kerfi) til að komast á skilvirkan hátt inn í hýsilfrumur umfram inngönguleið plasmahimnu [31]. Þessi athugun var staðfest in vitro að Omicron fjölgar sér 10-falt á óhagkvæmari hátt í lungum manna en Delta, sem leiðir til minni skemmda og minna alvarlegra einkenna [31]. Omicron fjölgar sér hratt í efri öndunarvegi og eykur þannig magn veirunnar sem losnar úr öndunarfærum við innöndun [31,66], þetta getur skýrt meiri smitflutning Omicron en veldur minna alvarlegum sjúkdómi en fyrri afbrigði [61].

Ennfremur reyndist breyting á rafstöðueiginleikum á Omicron RBD og S1/S2 klofningsstaðnum tengjast bindingargetu S-próteins við ACE2 viðtakann. Sérstök tilhneiging til að auka jákvæða rafstöðueiginleika hefur sést frá villta veirustofninum til Delta og nýrra Omicron afbrigði [67]. Nýlega hefur verið sýnt fram á að marktæk aukning á jákvæðum rafstöðueiginleikum við RBD tengi við ACE2 er aðalástæðan fyrir aukinni sækni ACE2 við RBD í Omicron afbrigðum [67,68].

Þar sem ACE2 hefur neikvæðan rafstöðueiginleika á yfirborði, er eðlilegt að gera tilgátu um að aukning jákvæðrar hleðslu á RBD S-próteinsins myndi auka veirusnertingarsækni S-próteinsins við ACE2 viðtakann. Pawlowski o.fl. fram að vírusinn notar rafrænar breytingar til að breyta rafstöðueiginleikum milli RBD og ACE2 og Coulomb aðdráttarafl reyndist vera meira í Omicron en í villtu SARS-CoV-2 veirunni [68,69]. Þess vegna má í sameiningu fullyrða að mikill fjöldi stökkbreytinga í Omicron afbrigðinu veldur verulegri breytingu á rafstöðueiginleikum Omicron S-próteins, sem gæti verið trúverðug ástæða fyrir mjög smitandi eðli þess.

For more information:1950477648nn@gmail.com