Innsýn í SARS-CoV-2 Omicron Variant Immune Escape Möguleiki og afbrigði óháð hugsanleg meðferðartækifæri Part 2

4. Verkfæri ónæmissvörunar sem COVID-19 bóluefnið kallar fram

Nokkur bóluefni hafa verið þróuð og gefin í fyrirbyggjandi og lækningaskyni gegn SARS-CoV-2 sýkingum. Fjögur bóluefni hafa verið samþykkt af Matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) til notkunar í neyðartilvikum, þar á meðal BNT162b2 framleitt af Pfizer-BioNTech, mRNA1273 frá Moderna og Ad26.COV2.S frá Johnson & Johnson (J & J), og ChAdOx1 frá AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Önnur bóluefni eru einnig í notkun og mörg fleiri eru enn í þróun. Flest bóluefni hafa reynst auka ónæmi og, það sem meira er, draga úr COVID-19 sýkingum, sjúkrahúsinnlögnum og dauðsföllum í klínískum rannsóknum [70,71,72, 73].

Þessi bóluefni nota mRNA af S-próteini sem sniðmát fyrir SARS-CoV-2 vírusinn. Pfizer og Moderna nota bæði lípíð nanóagnir (LNP) [77,78] og J & J og AstraZeneca notuðu adenoveirur [75,79,80] sem öflugt og fjölhæft flutningstæki. Utanfrumu mRNA er auðveldlega melt af RNase í vefjum, sem er ástæðan fyrir því að nakin RNA bóluefni skila ekki árangri [81]. Eitlaveiran hefur tvíþátta DNA sem er umritað í mRNA og að lokum þýtt í prótein. Virka efnið í öllum bóluefnum er mRNA. J & J og AstraZeneca bóluefnin byrja einu skrefi fyrr en Pfizer og Moderna. Endamarkmiðið er hins vegar það sama, að búa til S-prótein. Vegna þess að sérstakur aðferð ónæmissvörunar af völdum bóluefnis gegn COVID-19 er ófullkomlega skilinn, hef ég lýst almennum aðferðum ónæmis af völdum bóluefnis gegn veirusýkingum, sem gæti einnig átt við um SARS-CoV-2 sýkingu . Skýringarmynd sem gefur yfirlit yfir ónæmissvörun bóluefnisins er sýnd á mynd 1.

Samband mRNA og ónæmis felur í sér hlutverk mRNA í ónæmiskerfinu. Meðan á ónæmissvörun stendur framleiða ónæmisfrumur margs konar boðsameindir og prótein, þar á meðal margar tegundir af mRNA. mRNA gegnir mikilvægu stjórnunarhlutverki í ónæmissvöruninni, það getur stjórnað genatjáningu frumna og hefur þar með áhrif á framvindu og útkomu ónæmissvörunar.

Nánar tiltekið getur mRNA tekið þátt í að stjórna ónæmissvöruninni á nokkra vegu, svo sem:

1. mRNA sem kóðar boðsameindir: Ónæmisfrumur geta myndað margs konar boðsameindir í gegnum mRNA, eins og cýtókín og chemokines, sem geta haft áhrif á starfsemi annarra ónæmisfrumna og þar með ýtt undir eða hamlað ónæmissvörun.

2. Umritunarstjórnun: mRNA getur einnig haft áhrif á tjáningarstig frumu gena með umritunarstjórnun og hefur þar með áhrif á ónæmissvörun. Til dæmis stjórna ákveðin mRNA veirueyðandi svörun ónæmisfrumna.

3. Þýðingarstjórnun: Umritun og þýðingarferli mRNA getur einnig verið stjórnað af ónæmisfrumum. Til dæmis, í ónæmisfrumum, er hægt að þýða sértækt mRNA með vali yfir í prótein og stjórna þannig framgangi ónæmissvörunar.

Í stuttu máli gegnir mRNA mikilvægu eftirlitshlutverki í ónæmiskerfinu og það getur haft áhrif á framgang og útkomu ónæmissvörunar og þar með haft áhrif á getu líkamans til að standast sýkla. Þess vegna mun rannsókn á regluverki mRNA og virkni þess í ónæmi hjálpa til við að skilja starfsreglu ónæmiskerfisins og veita nýjar hugmyndir um meðferð og forvarnir gegn sjúkdómum. Frá þessu sjónarhorni verðum við að borga eftirtekt til að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur bætt ónæmi verulega. Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, svo sem C-vítamíni, karótenóíðum o.fl. Þessi innihaldsefni geta eytt sindurefnum og dregið úr oxun. Streita, bæta viðnám ónæmiskerfisins.

Smelltu cistanche deserticola viðbót

COVID-19 bóluefni eru gefin í vöðva í axlarvöðva fyrir lágmarks aukaverkanir og flest ónæmisvaldandi svörun [82,83,84]. Deltoid vöðvinn inniheldur margar frumur, svo sem vöðvafrumur, trefjafrumur, ónæmisfrumur, (aðallega dendritic frumur, DCs og átfrumur) og náttúrulegar drápsfrumur (NK) (mynd 1A). Í J & J og AstraZeneca bóluefninu binst adenóveiran við yfirborð hýsilfrumunnar og er síðan innbyggð í innkirtla sem klýfur veiruskelina og losar DNA. Þetta DNA fer inn í kjarnann og er umritað í mRNA.

Þetta mRNA fer síðan úr kjarnanum í umfrymið. Eins og með bóluefni sem byggjast á adenoveirum, binst LNPs vafið mRNA við frumuyfirborðið og er innrætt, brýtur í kjölfarið niður LNPs skelina og losar mRNA í umfryminu (mynd 1B). Frjálst mRNA í umfryminu binst ríbósóminu, lítilli vél sem tekur upp erfðaefni og myndar próteinið sem er kóðað í erfðaefninu. Spendýrafruma getur innihaldið um 10 milljónir ríbósóma og eyðir allt að 60 prósentum af orku sinni í að búa til eitt prótein og 80 mismunandi tegundir próteina eru framleiddar [85]. Ef um er að ræða COVID-19 bóluefni mun það framleiða S-próteinið. Eftir að hafa búið til S-prótein hleypa frumur þeim ekki út eins og hormónaseytandi frumur. Inni í frumunni eru S-prótein færð í aðra pínulitla frumuvél sem kallast próteasómið, sem brýtur þau niður í smærri hluta. Litlu bitarnir af S-próteinum eru hlaðnir á sérstök prótein sem eru kölluð helstu vefjasamhæfisfléttur. Það eru tvær tegundir af MHC, svo sem MHC I og MHC II.

Þrátt fyrir að MHC I sé tjáð af öllum frumum er tjáning MHC II aðallega takmörkuð við DC og átfrumur [86,87,88]. Þessar frumur taka upp erlendan mótefnavaka og birta hann á yfirborði þeirra og hafa síðan samskipti við aðrar ónæmisfrumur, kallaðar „faglegar“ mótefnavaka-kynda frumur (APC). Litlu bitarnir af S-próteinum eru fluttir til endoplasmic reticulum (ER) í gegnum rás sem kallast transporter-associated antigen processing (TAP) þar sem þeim er hlaðið inn á MHC I sem er í uppsiglingu. MHC I hlaðið S-prótein fer í frumuhimnuna og er sett fram á yfirborði frumunnar á stýrðan hátt (mynd 1B). Þegar þær eru komnar á yfirborð frumunnar, þekkja frumudrepandi T (CD8 plús) frumur og bindast MHC I-komplex. Við tengingu við MHC I flókið í gegnum T frumuviðtaka (TCR) og CD8 prótein verður T fruman virkjuð (mynd 1C). Í nærveru IL2, seyta CD8 plús frumur perforín og gransím, sem veldur frumudruflun og niðurbroti vöðvafrumna. Þegar fruman brotnar niður losna S-prótein og sum mRNA úr frumunum. S-prótein og mRNA eru strax átfrumuð af APC, sérstaklega átfrumum og DCs. Eftir átfrumumyndun mynda átfrumublöðru í kringum S-próteinið sem kallast átfrumna. Fagósómið er tengt lýsósóminu sem er fyllt með súru bleikju sem brýtur niður S-prótein. Enn og aftur brotnar niður, S-próteinin hlaðast inn í ER sem myndar MHC II. MHC II-S próteinkomplexið kemur út úr ER og fer inn í phagolysosome þar sem S-prótein eru brotin niður í litla bita. MHC II og S próteinflétturnar flytjast yfir á frumuyfirborðið og birtast á stjórnaðan hátt (mynd 1D). Nú tengist flókið í ónæmisfrumum (átfrumum) við barnalegar T frumur eða T hjálparfrumur (CD4 plús) til að framkalla virkjun. Virkjaðar barnalegu T frumurnar breytast í annað hvort T hjálpar 1 (Th1) frumuna eða Th2 frumuna (Mynd 1E).

Hins vegar eru þeir sem taka ákvarðanir um Th1 og Th2 brautirnar enn óþekktar. Það eru nokkrar tilgátur til að setja fram leiðirnar. Tilgátur PAMP og frumuefna umhverfisins fela í sér hvaða tegund viðtaka binst sýkla/mótefnavakanum til að ákvarða hvers konar ónæmissvörun mun eiga sér stað. Í ljósi þess að virkjun meðfæddra ónæmisfrumna, sérstaklega átfrumna, og DCs, á sér stað í gegnum sýklatengd sameindamynstur (PAMP). PAMP er þekkt beint af hýsilmynsturþekkingarviðtökum (PRR) og toll-like viðtökum (TLR). Ef TLR bindast sýkla, munu átfrumur/DCs reyna að koma Th1 leiðinni af stað. Á hinn bóginn, ef PRRs taka þátt í að bindast sýkla, gæti Th2 leiðin verið sett af stað [89,90]. Ennfremur er ákvarðanataka einnig undir áhrifum af vefjaþáttum. Auðvitað, þegar sýkill er til staðar, byrjar vefurinn að skemmast og staðbundin bólga mun hefjast og staðbundin frumudrep, kemókín losna við bólguferlið, eins og en ekki takmarkað við IL, TNF og hitasjokkprótein. Hinar barnalegu T frumur vita ekki hvort þær eiga að vera Th1 eða Th2 ferill.

Þegar átfrumur eru tengdir við hinar frumlegu T frumur þarf að vera samörvun eftir því hvaða tegund T-frumuviðtaka (TCR og PRR) eða cýtókín og chemokines eru tiltæk. Þessar tengifrumur, átfrumur eða DCs munu ákveða hvaða frumufrumur munu síðan hafa áhrif á ferlið [90]. Til dæmis, ef IL12 er sleppt út í umhverfið á þeim tíma, mun barnalega T fruman fara inn í Th1 ferilinn og ef IL4 er losaður, mun barnalega T fruman fara inn í Th2 ferilinn. Það er önnur kenning sem kallast þröskuldshyggja. Þetta er mikilvægt vegna þess að ferillinn er valinn af bóluefnisskammtinum eða fjölda sýkla sem eru til staðar í þessari víxlverkun átfrumna við óþekktar T-frumur. Það ákvarðar einnig hvers vegna ónæmissvörun einstaklings er húmorískt á móti frumumiðluðu ónæmi [90,91]. Þessi tilgáta sagði, ef mótefnavakinn er minna magn, þá er venjulega engin svörun. Ef mótefnavakamagnið eða sýklamagnið er millistig, þá er Th2 ferillinn tekinn sem er humoral ónæmisferill. Ef álag sýkla/mótefnavaka er of mikið, þá er Th1 ferillinn valinn sem er frumumiðlað ónæmisferill. Það gæti farið eftir skömmtum bóluefnisins/sýkla til að ákveða hvers konar ónæmissvörun verður virk.

Í nærveru IL 4 og IL 5 virkjar Th2 fruman B frumur til að umbreyta plasmafrumum sem framleiða og seyta mótefnavakasértækum mótefnum. Mótefnin ferðast alls staðar í gegnum blóð og hlutleysa sérstakan sjúkdómsvald og veita þannig húmorískt ónæmissvörun. Og í nærveru IL2 og IL21 virkjar Th1 fruman frumudrepandi T frumur til að seyta perforínum og gransímum sem drepa sýktar frumur beint og veita þannig frumumiðlaða ónæmissvörun (Mynd 1E). Báðar leiðirnar framleiða einnig sérhæfðar langlífar frumur sem kallast minni B og T frumur til framtíðarverndar.

Skýrt hefur verið frá skertri ónæmissvörun gegn Omicron afbrigðinu í rannsóknum á plasmasýnum frá einstaklingum með tvo skammta af COVID-19 mRNA bóluefni [92] og sjúklingum með fyrri SARS-CoV-2 sýkingu [93] . Þetta þýðir ekki að það bæli líka T-frumumiðlað ónæmi. Tilkynnt hefur verið um að þessi bóluefni framkalli öfluga T-frumumiðlaða ónæmissvörun sem stuðlar að marktækri vörn gegn sjúkrahúsvist eða dauða [60,94,95,96] og líklegt er að það gegni lykilhlutverki í stjórn SARS-CoV{{ 13}} sýkingu, þar á meðal omicron, en mikilvægi þeirra hefur verið tiltölulega vanmetið fram að þessu. Að sama skapi hefur meðfædd ónæmi hröð og víðtæk virkni sem gegnir einnig mikilvægu hlutverki hvað varðar að koma í veg fyrir sjúkdóma, sjúkrahúsinnlagnir og jafnvel dauða sjúklinga. Hægt er að skoða bóluefni á mörgum endapunktum, þau geta komið í veg fyrir sýkingar, smit, sjúkrahúsinnlagnir og dauða að vissu marki, auðvitað, og ekkert er 100 prósent.

5. Getur Omicron sloppið við ónæmi sem myndast við bóluefni eða fyrri sýkingu?

Með tilkomu nýrra afbrigða af SARS-CoV-2 vegna stökkbreytingarinnar geta mótefni sem myndast af núverandi bóluefnum glatað getu til að hlutleysa mismunandi afbrigði (148.149). Lykilspurning núna er, að hve miklu leyti stökkbreytingar í omicron afbrigðum forðast ónæmi gegn bóluefnum og/eða fyrri sýkingum? Fyrri sönnunargögnin fyrir ónæmisflóttanum, erfðafræðileg röð SARSCoV-2 var frábrugðin um það bil 50 prósent og 79 prósent frá frændum þess, kórónuveirunni í Mið-Austurlöndum öndunarfæraheilkenni (MERS-CoV) og SARSCoV, í sömu röð [97]. 50 bps breyting á Omicron þýðir að 0,167 prósent af erfðafræðilegri röð er frábrugðin forföður þeirra, prósentubreyting of lítil til að komast hjá ónæmi. Önnur vísbending er sú að mislingar og mænusóttarveirur hafa mikla stökkbreytingartíðni, sem sýnir að 95 prósent fólks eru enn með mótefni sem hlutleysa þessar veirur mjög vel með bólusetningu [98,99]. Mislingabóluefnið hefur verið til í 70 ár og mænusóttarbóluefni í áratug.

Eins og fyrr segir hefur S-próteinið, miðlari inngöngu hýsilfrumunnar og aðalmarkmið hlutleysandi mótefna, verið notað sem eina ónæmisvakinn til að framleiða bóluefni [15,16,22] og S-prótein Omicron inniheldur 32 stökkbreytingar miðað við til villigerðar, helmingur þeirra er í RBD (mynd 2B og tafla 1). Í ljósi þess að flestar stökkbreytingar hafa lítil sem engin áhrif á hegðun vírusa. Hins vegar, eftir því hvar stökkbreytingar eru staðsettar í erfðamengi veirunnar, geta þær haft áhrif á hegðun veira, svo sem smitvirkni og meinvirkni. Öll röð villigerðar SARS-CoV-2 S-próteins inniheldur 1273 amínósýrur, 1271 í Delta og 1270 í Omicron og er kóðað með 3831 bps [100,101]. Hluti S-próteinsins sem verður fyrir mótefni sem mótefnið binst við kallast epitope. Amínósýrurnar 1270 búa til prótein sem er þrívítt (3D) í byggingu, S-prótein í Omicron, og hafa ýmsar epitopes á því (Mynd 2).

Út frá þessari þrívíddarbyggingu S-próteins getum við ímyndað okkur að ekki hver einasta myndefni þessa próteins verði tiltæk fyrir mótefnabindingu. Það er sanngjarnt að gera ráð fyrir að sumar epitopur muni brjóta saman og hreyfast inn svo færri tölur verða afhjúpaðar utan fyrir mótefnabindingu. Almennt eru um sex til níu amínósýrur sameinaðar til að mynda myndefni sem hægt er að þekkja og binda af mótefni. Í ljósi þess að S-prótein Omicron hefur 1270 amínósýrur ef við deilum þeim með 6 sem myndi gera 211 epitopes línulega. Það er vitað að epitopur, sérstaklega á B-frumum og T-frumum, eru línulegar og formgerðar, en nákvæm hlutföll þeirra eru ekki enn þekkt [102]. Þegar veira eða bóluefni berst inn í líkama okkar framleiðir ónæmiskerfið mismunandi gerðir af mótefnum sem bindast ýmsum epitopum. Hægt er að flokka mótefnin í flokk 1, flokk 2 og flokk 3, miða á aðeins öðruvísi stað S-próteinsins og hlutleysa síðan SARS-CoV-2.

Til dæmis breytir stökkbreyting sem kallast E484K lögun vefsvæðisins sem mótefni í flokki 2 bera kennsl á, sem gerir þau minna öflug. Omicron geymir E484A stökkbreytingu á þessum stað og svipaðar breytingar á stöðum fyrir hina tvo flokka mótefna (tafla 1). Þrjátíu og tveir (32) bps af Omicron S-próteini hafa breyst, ekki hver einasta bp breyting mun bregðast við hvert einasta viðeigandi mótefni. Sumar breytingar eru þöglar, jafnvel rafefnafræðilegar, rafsegulfræðilegar, svipgerðar- eða lögunarbreytingar, ekkert gerist og er óbreytt. Aðalatriðið er að við höfum 32 bps breytingu á milli 200/300 epitopes, þessar 32 bps breytingar geta gert um 5-8 epitopes. Sum þeirra munu skarast. En í stórum þrívíddarmyndum mun finnast margar epitopur. Ennfremur, ef einhver væri með fyrri sýkingu, myndi hann ekki aðeins hafa epitopes fyrir S-próteinið, heldur myndi hann einnig hafa mótefni gegn öðrum yfirborðspróteinum, þar á meðal himnu (M), hjúp (E), nucleocapsíð (N) prótein og jafnvel óvirk prótein. Það eru miklu fleiri epitopur í boði fyrir mótefni þeirra til að hafa reynt að bindast við. Þess vegna, ef vírusinn hefur einhverjar stökkbreytingar sem geta ekki sloppið við ónæmi, mun hún sleppa úr litlum hluta ónæmiskerfisins.

Tafla 3 sýnir að virkni/virkni bóluefnis var minni fyrir Omicron afbrigðið en fyrir Delta með alls tíma millibili eftir frummeðferðir og örvunarbólusetningu. Nánar tiltekið, 14–28 dögum eftir örvunarskammtinn, lækkar verkun mRNA bóluefnis gegn Omicron úr 93 prósentum í 74 prósent, en bóluefnið getur samt dregið úr hættu á sjúkrahúsinnlögn og dauða vegna Omicron-tengdra COVID-19 [103, 104,105 ]. Í nýlegri rannsókn, Nielsen o.fl. [106] tók saman gögn úr dönskum auðlindum á landsvísu og ákvarðaði virkni bóluefnisins (VE) aðal COVID-19 bólusetningarröðarinnar gegn SARS-CoV-2 endursýkingu, COVID-19 sjúkrahúsvist og dánartíðni. Þessi rannsókn sýndi að bóluefni eru enn áhrifarík gegn SARS-CoV-2 endursýkingu á tímabilum með SARS-CoV-2 afbrigðum Alpha, Delta og Omicron, allt frá 71 prósent , 94 prósent og 60 prósent –62 prósent, í sömu röð, og varir í allt að 9 mánuði. Þessar niðurstöður eru í samræmi við Qatar rannsókn sem sýndi 55,1 prósent VE gegn endursýkingu með Omicron eftir tvo skammta af COVID-19 mRNA bóluefni og 77,3 prósent eftir þrjá skammta [107,108].

Jafnframt sýndu nokkrar rannsóknir sem skoðaðu húmorsónæmi gegn Omicron að aukið magn hlutleysandi mótefna vegna örvunarskammta eða samsetningar náttúrulegra sýkinga þannig að mótefnahlutleysing gegn Omicron í þessum hópum er nokkurn veginn jafngild hlutleysingu sem sést gegn Delta afbrigði í þeir sem eru örvunarbólusettir [53,109,110,111,112,113]. Þar að auki, nýlega var sýnt fram á að BNT162b2 og mRNA -1273 hlutleysa Omicron og fyrri afbrigði með marktækt auknum krosshvarfandi breiðhlutleysandi mótefnum 9-12 dögum eftir seinni skammtinn [114]. Hóflegt magn hlutleysandi mótefna getur verndað einstaklinga gegn alvarlegum sjúkdómum, þess vegna reyna vísindamenn alltaf að framreikna magn mótefna til að ákvarða virkni bóluefnisins. Hins vegar var mótefnamagn nokkuð breytilegt meðal sjúklinga á sjúkrahúsi með COVID-19 [115]. Við vitum að langflestir sjúklingar geta barist gegn COVID-19 sýkingum, jafnvel með mjög lágt mótefnamagn, og auðvitað gefur þetta til kynna aðra þætti ónæmiskerfisins, sérstaklega T-frumumiðlað ónæmi. BioNTech og Pfizer fullyrtu að tveir skammtar af bóluefninu ættu enn að vernda gegn alvarlegum sjúkdómum vegna þess að mikill meirihluti yfirborðsbygginga Omicron S-próteinsins sem T-frumurnar miða á, sem venjulega koma fram eftir bólusetningu, verða ekki fyrir áhrifum af stökkbreytingum í Omicron [116] ].

Nýleg rannsókn sem byggir á lífupplýsingafræði þar sem skoðað var T-frumueðliseiginleikar Omicron sýndi að flestar fyrirhugaða Omicron S-prótein T-frumueflis eru ekki stökkbreyttar í þessu afbrigði, sem bendir til þess að núverandi T frumuónæmi Omicron gegn bólusetningu eða náttúrulegri sýkingu hafi ekki áhrif [117] . Þar að auki hafa nokkrar nýlegar rannsóknir sýnt að T frumuónæmi veitir enn vernd gegn Omicron afbrigðinu sem framkallað er með bólusetningu eða náttúrulegri sýkingu [114,117,118,119,120]. Í nýlegri meta-greiningu á gögnum frá 14.826.0342 þátttakendum í 13 rannsóknum kom í ljós að COVID-19 bóluefnið dregur úr sýkingum frá Omicron afbrigðinu [121]. Það sem er mest sláandi er að óbólusettir eru fimm-átta sinnum meiri líkur á að verða lagðar inn á sjúkrahús og fimm sinnum meiri líkur á að fá endursmit með Omicron samanborið við þá sem eru fyrst og fremst bólusettir [95.122], það er athyglisvert að fyrrv. núverandi ónæmi, þar með talið húmorískt, frumumiðlað og meðfædd ónæmi, af völdum bóluefna eða fyrri sýkinga, er enn í mikilli vörn gegn Omicron-tengdum COVID-19. Auðvitað getum við ekki sagt þetta 100 prósent, en það virðist ótrúlega verndandi.

6. Afbrigði sjálfstæðar meðferðir

Þrátt fyrir að bóluefni gegni miklu hlutverki við að koma í veg fyrir útbreiðslu COVID-19 og draga úr sjúkrahúsinnlögnum og dánartíðni, er ekki hægt að vernda sjúklinga með ónæmisbæld og undirliggjandi fylgisjúkdóma með bólusetningu eingöngu. Þar að auki hafa bóluefni að vissu marki afbrigðiháð virkni, sem gefur til kynna nýjar áskoranir við að koma í veg fyrir og stjórna Omicron og/eða nýja afbrigðistengda COVID-19 [123]. Þess vegna, ásamt bóluefnum, er nauðsynlegt að bera kennsl á hugsanlegar meðferðir sem miða að meinalífeðlisfræðinni sem virkar óháð erfðafræði SARS-CoV-2 og afbrigða þess. Hér á eftir hef ég talið upp nokkur lyf sem hafa öfluga veirueyðandi, andoxunarefni og and-sýtókínvirkni.

6.1. Remdesivir

Remdesivir er breiðvirkt veirueyðandi lyf sem verkar gegn ýmsum RNA veirum, svo sem Coronaviridae, Paramyxoviridae og Filoviridae [124,125,126,127,128]. Það var upphaflega þróað til að berjast gegn sýkingum frá ebólu og skyldum vírusum [124]. Remdesivir er forlyf adenósín hliðstæðunnar, sem er umbreytt í virk umbrotsefni, GS-44152, núkleósíð þrífosfat (NTP), af hýsilnum [129]. NTP keppir við adenósín þrífosfat (ATP) um innlimun í RNA-strenginn sem er að byrja [130] (mynd 3). Sem núkleósíð hliðstæða, slekkur endurgjöf á veiruafritun með því að virka sem „fölsk byggingareining“ sem er óvirk og stöðvar afritun/umritun (mynd 3). Í in vitro rannsókn, Wang o.fl. [131] leiddi í ljós að endurgjöf er mjög áhrifarík gegn SARS-CoV-2 sýkingum í þekjufrumum í öndunarfærum manna. Byggt á fyrirliggjandi gögnum úr in vitro rannsóknum [131], hefur nokkrum slembiröðuðum klínískum rannsóknum (RCT) á remdesiviri meðal innlagðra fullorðinna COVID-19 sjúklinga verið lokið [132,133]. RCTs eru gulls ígildi fyrir mat á hugsanlegri lækningavirkni. RCT af remdesivir sýndi að bæði 10-daganámskeið og 5-dagsnámskeið styttu batatíma hjá sjúklingum á sjúkrahúsi með COVID-19 [133].

Annar tvíblindur, RCT af 3-daga meðferð með remdesivir hafði ásættanlegt öryggissnið og leiddi til 87 prósenta minni hættu á sjúkrahúsvist eða dauða en lyfleysa innan 7 daga frá því að einkenni komu fram [134]. Byggt á gögnum frá RCT hefur Remdesivir (VeklurR) verið samþykkt af bandaríska FDA í fyrsta skipti sem fyrsta veirueyðandi lyfið til meðferðar á vægum til miðlungsmiklum COVID-19 einkennum sjúklinga og eru í áhættuhópi fyrir versnun í alvarlegt COVID-19, þar með talið sjúkrahúsinnlögn eða andlát sem eru 12 ára eða eldri [135]. En lyfið verður að vera gefið í bláæð, sem takmarkar verulega notagildi þess, sérstaklega á svæðum þar sem innrennslisstofur geta ekki verið aðgengilegar. Þar að auki fann samstöðurannsóknin sem gerð var af Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni (WHO) ekki slíkan ávinning [136]. Þetta undirstrikar nauðsyn þess að leita að nýjum veirueyðandi lyfjum.

6.2. Molnupiravir

Molnupiravir er veirueyðandi lyf sem nýlega hefur verið sannað í klínískum samanburðarrannsóknum með slembiraðaða lyfleysu til meðferðar á COVID-19 sjúklingum [137]). Molnupiravir er núkleósíð hliðstæða sem eykur tíðni veiru-RNA stökkbreytinga vegna RNA-háðs RNA-pólýmerasa (RdRp) og hindrar ýmsa veiruafritun þar á meðal SARS-CoV-2 í dýralíkönum og mönnum [138,139,140, ​​141,142,143]. Þegar Molnupiravir fer inn í frumuna breytist það í virkt form, -dN4 -deoxýcýtidín þrífosfat (M). M er hægt að nota af SARS-CoV-2 veiru RdRp, sem hvarfefni í stað cýtidínþrífosfats eða uridínþrífosfats. RdRp er afar mikilvægt ensím fyrir afritun SARS-CoV-2 veira. Hægt er að nota RNA sem inniheldur M sem sniðmát sem leiðir síðan til stökkbreyttra RNA afurða, sem styðja ekki afritun ósnortinna nýrra vírusa (Mynd 3) [140], eins og spáð er í „villuhamfaralíkaninu“ [138, 144,145] . Þar sem verkunarháttur Molnupiravirs er óháður stökkbreytingum í topppróteininu er búist við að það virki gegn Omicron.

Reyndar hafði Molnupiravir svipaða virkni gegn Alpha, Beta, Gamma, Delta og Omicron in vitro rannsókninni á VeroE{{0}}GFP frumum þó að engar klínískar rannsóknir séu enn til sem benda til virkni Molnupiravirs hjá fólki sem smitast. með Omicron [146]. Tvíblind RCT var framkvæmd hjá fullorðnum sem ekki voru á sjúkrahúsum með 800 mg af covid-19 lyfjum til inntöku daglega fyrir 5-daga námskeið fyrir Omicron bylgjuna (maí 2021 til nóvember 2021). Í greiningu á 1433 þátttakendum var hlutfall þátttakenda sem voru lagðir inn á sjúkrahús eða dóu í gegnum 29. dag marktækt lægra: 6,8 prósent (48 af 709) í íhlutunarhópnum samanborið við 9,7 prósent (68 af 699) í lyfleysuhópnum (RR, - 3,1 prósent; 95 prósent CI, - 5,9 til - 0,1) [137] (tafla 4). Í annarri rannsókn hefur komið í ljós að Molnupiravir dregur úr hættu á sjúkrahúsvist eða dauða um 50 prósent hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki eru á sjúkrahúsum [147]. Byggt á gögnunum hefur Molnupiravir fengið leyfi frá FDA til notkunar í neyðartilvikum til meðhöndlunar á vægu til miðlungs alvarlegu COVID-19 hjá fullorðnum með jákvæðum niðurstöðum af beinni SARS-CoV-2 prófun sem er í mikilli hættu vegna versnunar yfir í alvarlegan COVID-19, þar með talið sjúkrahúsinnlagnir og dauða.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ er samsett vara sem inniheldur nirmatrelvir [PF-07321332] og ritonavir. Nirmatrelvirið er SARS-CoV-2 aðal próteasa hemill (Mpro, 3CLpro, eða nsp5 próteasa hemill), lykilensím sem vírusar þurfa til að fjölga sér í mannslíkamanum [148]. Hindrun á SARS-CoV-2 Mpro gerir vírusinn ófær um að vinna úr forverum fjölpróteina og kemur þannig í veg fyrir afritun veiru (mynd 3). Í stuttu máli þegar vírusinn festist við frumurnar í gegnum ACE2 viðtaka, losar hún veiru-RNA sitt út í umfrymið frumunnar. Ríbósóm í RNA framleiða fjölpróteinkeðjur. Langu próteinkeðjurnar eru klofnar af ensímum sem kallast próteasar í smærri veiruprótein. Veirupróteinið myndar flókið sem síðan leiðir til RNA-afritunar, loks á sér stað samsetning og losun nýrrar veiru til að ljúka ferlinu. Þar sem nirmatrelvir sem er í Paxlovid™ blokkar aðalpróteasann, 3CL, og kemur í veg fyrir niðurbrot fjölpróteinsins í smærri hluta.

Þetta kemur að lokum í veg fyrir afritun RNA og stöðvar frekari veiruframleiðslu. Ritonavir er CYP3A hemill innifalinn til að auka plasmaþéttni nirmatrelvirs. Stærri skammtar af ritonaviri voru notaðir sem HIV próteasa hemill [149]. Nýleg in vitro rannsókn bendir til þess að Mpro stökkbrigði af SARS-CoV-2 afbrigðum séu áfram næm fyrir nirmatrelviri. Þeir greindu algengustu Mpro afbrigðin þar á meðal G15S, T21I, L89F, K90R, P132H og L205V í mismunandi SARS-CoV-2 ætternum, þar á meðal Beta, Lambda og Omicron, og lífefnafræðileg prófun sýndi að nirmatrelvir hefur efnilegan styrk gegn öllum afbrigðum, sem gefur til kynna að Paxlovid™ gæti verið áhrifaríkt gegn Omicron afbrigðinu [150]. Í tvíblindri, lyfleysu-stýrðri stigs II/III rannsókn sem gerð var af Pfizer Inc. Paxlovid™ hefur reynst draga úr hættu á sjúkrahúsvist og dauða um 89 prósent þegar það er gefið innan 3 daga frá upphafi einkenna (tafla 4). Sérstaklega fannst dánartíðni minnka með mikilli tölfræðilegri marktekt (p < 0,0001) [151,152]. Nýleg meta-greining á 18.568 gögnum um sjúklinga frá 41 RCT sem bera saman verkun veirueyðandi lyfja hjá sjúklingum með COVID-19 leiddi í ljós að malnupíravír og simeprevírrítónavír (Paxovid™) drógu verulega úr hættu á sjúkrahúsvist og dauða. Paxlovid™ er áhrifaríkara en malnupíravír til að draga úr hættu á sjúkrahúsvist [153]. Þessar niðurstöður vekja nýjar vonir um að Paxlovid™ sé efnileg meðferð fyrir COVID-19 sjúklinga. Þar að auki eru nokkrar klínískar rannsóknir á Paxlovid™ í gangi og verða birtar fljótlega [154, 155,156,157].

Byggt á núverandi hugsanlegri verkun gegn COVID-19, hefur FDA veitt neyðarnotkunarleyfi fyrir veirueyðandi lyf Pfizer, Paxlovid™ í desember 2021 til meðferðar á vægu til miðlungsmiklu COVID-19 hjá fullorðnum og börnum (12 ára og eldri). Það er hannað til að gefa snemma eftir greiningu innan 5 daga frá einkennum sem eru í mikilli hættu á að versna í alvarlega COVID-19, þar með talið sjúkrahúsinnlögn eða dauða. Sýnt hefur verið fram á að Nirmatrelvir sé öruggt og þolist vel án aukaverkana við inntöku allt að 600 mg/kg daglega hjá öpum og 1000 mg/kg daglega hjá rottum í 14 daga [158]. Paxlovid™ er fyrsta veirueyðandi lyfið til inntöku heima fyrir við COVID-19 og er talið „game changer“ lyf þar sem það þarf ekki innrennsli í bláæð eins og remdesivir.

6.4. Flúvoxamín

Fluvoxamine er FDA-samþykkt lyf við ákveðnum geðrænum sjúkdómum, svo sem alvarlegu þunglyndi, árstíðabundinni tilfinningaröskun, áráttu- og árátturöskun og áfallastreituröskun en það virðist líka vera þáttur sem það gegnir í að draga úr oxunarálagi og bólgu. og jafnvel frumustormur sem tengist að minnsta kosti að hluta sumum sjúkrahúsinnlagnunum sem tengjast COVID-19. Meginhlutverk flúvoxamíns er þekkt sem sértækur serótónín endurupptökuhemill (SSRI) sem eykur á áhrifaríkan hátt styrk serótóníns í taugamótaklofinum eða svæðinu, sem veldur aukinni örvun þessara serótónínviðtaka og að lokum veldur örvunarmynstri í stöðinni. -taugamótaviðtaka og léttir loks ofangreindum kvillum [159]. Verkunarháttur flúvoxamíns í COVID-19 er enn óþekktur, en það hefur öfluga andoxunar- og and-cýtókínvirkni sem gæti verið gagnleg til að bæta COVID-19 niðurstöður (mynd 4). Vísbendingar um uppsöfnun benda til þess að SARS-CoV-2 veiran valdi oxunarálagi í frumunum.

Þar að auki sýna COVID-19 sjúklingar með offitu, sykursýki, hjartasjúkdóma, öldrun og ónæmisbælandi ástand hækkað magn hvarfgefna súrefnistegunda (ROS) og oxunarálag [160]. Inositol endurupptökuensímið eitt alfa (IRE1), hvatbera himnuprótein getur skynjað aukið magn ROS í frumunni, og í gegnum nokkur flókin ferla, í meginatriðum, virkjar IRE1 kjarnaþátt kappa beta (NF-κB) sem fer inn í kjarnann. og valda umritun á DNA til að búa til bólguþætti þar á meðal frumudrep, eins og í frumustormi [161,162]. Oxunarálag ásamt cýtókínstormi er þekkt einkenni alvarlegs COVID-19 [160]. Auk þess að vera SSRI, örvar flúvoxamín sigma 1 viðtakann (SIR), hvatberahimnu sem í raun sameinaðist IRE1 og kælir það í raun niður og kemur í veg fyrir að það geri mikið af virkni sinni eins og að örva NF-kB sem veldur lækkun á frumufrumu. stormur [161.163]. Aðrir leiðbeinandi aðferðir sem hugsanlega stuðla að því að koma í veg fyrir COVID-19 eru minnkun á samloðun blóðflagna, hömlun á losun histamíns frá mastfrumum og truflun á smygli með endolysosomal veiru [164,165].

Fyrir að hafa svona efnilegar aðgerðir, hönnuðu vísindamenn RCT til að sjá hvort flúvoxamín myndi bæta árangur í COVID{{{{20}}}} eða ekki, og niðurstaðan var birt í nóvember 2020 [166]. Í þessari RCT (n=152) hefur flúvoxamín reynst koma í veg fyrir klíníska versnun hjá fullorðnum göngudeildum sem eru sýktir af SARS-CoV-2. Í kjölfarið fundust svipaðar niðurstöður í framsýnni, óslembiraðaðri athugunarhóprannsókn og safngreiningu á flúvoxamíni á göngudeildum (n=113) ​​sem sýktir voru af SARS-CoV-2 [167,168]. Þar sem úrtakið var lítið, hvöttu þessar rannsóknir eindregið til frekari tvíblindrar RCTs með því að nota stóra úrtaksstærð. Í kjölfarið kom í ljós að stór úrtaksstærð (n=1480) tvíblindur RCT komst að því að flúvoxamínmeðferð með 100 mg skammti í 10 daga dró verulega úr sjúkrahúsvist eða dauða um 29 prósent (95 prósent CI 0,54–0,93) í há- áhættusjúklingar á göngudeildum samanborið við lyfleysuhópinn (tafla 4) [169]. Þeir báru einnig saman þrjú efnasambönd, flúvoxamín, metformín og ivermektín. Metformín og ivermektín sýndu ekki jákvæð áhrif. Fluvoxamin gæti verið mest aðlaðandi lyfjaframbjóðandinn við fyrstu stigum COVID-19. Það hefur öryggissnið, víða aðgengi og er mjög ódýrt til inntöku og einnig hægt að nota það fyrir börn og unglinga [170]. Nýleg safngreining á 4842 þátttakendum í átta rannsóknum þar sem Fluvoxamine var sameinað Paxlovid™ eða Malnupiravir sýndi að þessi nýju lyf voru marktækt áhrifarík við að draga úr dánartíðni og sjúkrahúsvistartíðni hjá Omicron-tengdum COVID-19 sjúklingum [171].

6.5. Tempol

Nýlega hefur National Institute of Health (NIH) bent á Tempol sem hugsanlegan lækningakandídat fyrir COVID-19 meðferð. Bólgueyðandi ónæmissvörun sem rekja má til frumustorms ásamt oxunarálagi stuðlar að COVID-19 meingerð sem einkennist af vanstarfsemi æðaþelsfrumna og æðaþekjubólgu sem leiðir til segamyndunar sem getur skemmt lungun og önnur lífsnauðsynleg líffæri sem leiða til hjartans. árás og heilablóðfall og að lokum getur það valdið dauða [160]. Sagt er að Tempol hafi „Þrír í einni“ virkni, svo sem bólgueyðandi, veirueyðandi og andoxunarefni, en slík virkni vakti nýjar vonir um að Tempol væri vænleg meðferð fyrir COVID-19 sjúklinga. Á grundvelli starfseminnar hefur Adamis Pharmaceuticals lagt fram umsókn þar sem leitað er eftir skynditilnefningu frá FDA fyrir Tempol sem hugsanlegt lyf við COVID-19 stjórnun heima.

Tempol er redox-hringrás nítroxíðs sem stuðlar að umbrotum ROS og bætir nituroxíð (NO) aðgengi [172,173]. Hins vegar leiðir minnkað aðgengi NO til truflunar á starfsemi æðaþelsfrumna [174], sem stuðlar að losun storkuþátta sem leiðir til segamyndunar [160,175]. Tempol hefur súperoxíð dismutasa (SOD) hermivirkni sem hvetur umbreytingu súperoxíðs (O2 - ) í O2 og H2O2. Forklínískar rannsóknir á Tempol hafa sýnt fram á minnkaða blóðþurrðar-/endurflæðissjúkdóma vegna virkni þess að hreinsa sindurefna [176,177,178]. Ennfremur hefur fundist að Tempol dregur úr oxunarálagi með því að virkja 2-tengda þátt 2 (Nrf2) ferilinn sem tengist kjarnaþætti rauðkorna. Sýnt hefur verið fram á að Tempol dregur úr bólgueyðandi frumudrepum, jafnvel frumustormi með óvirkjun á NF-KB ferli [179]. Forklínískar rannsóknir á Tempol hafa sýnt fram á minnkuð bólgusýtókín úr ýmsum frumugerðum [172,179].

Nýlega hafa and-cýtókínáhrif Tempol verið rannsökuð á COVID-19 sjúklinga. Höfundarnir fundu marktæka fækkun á mörgum T-frumum og Cýtókínum frá APC frá frumum COVID-19 in vitro [180]. Þar að auki hefur Tempol reynst draga úr COVID-19 sýkingum með því að hindra RdRp og hindra SARS-CoV-2 veiruafritun in vitro [181]. Fyrri skýrslan sýndi að Tempol hvarfast beint við járn-brennisteinsþyrpinguna (Fe–S) og það gat oxað og sundrað Fe–S klasanum [182]. Fe–S þyrpingin sem er til staðar í hvataundireiningu RdRp er nauðsynleg fyrir afritun og útbreiðslu SARS-CoV-2. Í nýlegri skýrslu, Maio o.fl. sýndu að Tempol og remdesivir hamluðu samverkandi virkni RdRp og lokuðu SARS-CoV-2 afritunar [181].

Á heildina litið, þó að flestar rannsóknirnar séu forklínískar með því að nota dýralíkön og frumurækt, er talið að Tempol geti bælt cýtókínframleiðslu og verndað líffæri með því að róa bólgu, minnka oxunarálag og klumpa blóðflögur [172,179, 180,181,183]. Brýn þörf er á nokkrum RCT til að skýra hlutverk Tempol við að draga úr SARS-CoV-2 sýkingu. Stig 2/3, aðlögunarhæfni, RCT var hafin til að kanna áhrif Tempol til að koma í veg fyrir COVID-19 sjúkrahúsinnlögn hjá sjúklingum með SARS-CoV-2 sýkingu (tafla 4) [184]. Þrátt fyrir að niðurstöður þessarar rannsóknar verði aðgengilegar innan skamms og muni veita dýrmætar upplýsingar um að hve miklu leyti Tempol gagnast COVID-19 sjúklingum, getur sterk veirueyðandi, and-cytókín- og andoxunarvirkni verið mögulega gagnleg aðferð snemma og alvarlegt SARS-CoV-2 sýking.

6.6. D-vítamín

D-vítamín er fituleysanlegt sem er innrænt tilbúið í líkama okkar með sólarljósi og einnig er hægt að fá það með viðbót. Það er vitað að 30 ng/mL af D-vítamíni í sermi er nauðsynlegt til að efla ónæmi [185], en undir 20 ng/mL er talið D-vítamínskortur og magn á milli 21 og 29 ng/mL er talið ófullnægjandi [186] . Á heildina litið er framleiðsla sjúkdóms hjá einstaklingi, þar með talið COVID-19, að miklu leyti háð ónæmi hýsils, svo sem meðfæddu og aðlögunarónæmi, svo að efla ónæmi er mjög mikilvæg aðferð til að berjast gegn sjúkdómum. D-vítamín eykur meðfædda ónæmiskerfið sem dregur úr veiruálagi og dregur úr ofvirkni aðlögunarónæmiskerfisins og frumustormsins og dregur þar með úr COVID-19 dánartíðni [187]. Það eru nægar vísbendingar um að D-vítamín sé öflugt meðferðarefni gegn SARS-CoV-2 sýkingum (tafla 4) [187,188,189,190]. Ennfremur er samsett viðbót D-vítamíns og L-sýsteins, COVID-19, skilvirkari til að draga úr hættu á oxunarálagi og frumustormi við sýkingu [191]. Magnesíumskortur hefur einnig verið tengdur við skert ónæmissvörun og þar af leiðandi aukin bólgu [192] og sýnt hefur verið fram á að viðbót með D-vítamíni eykur ónæmi [193]. Að auki hefur D-vítamín ásamt NAC fæðubótarefnum mikla möguleika til að draga úr oxunarálagi auk þess að efla ónæmi gegn SARS-CoV-2 sýkingu [191].

6.7. C-vítamín

C-vítamín er vatnsleysanlegt nauðsynlegt vítamín, skortur á því leiðir til oxunarálags og bólgu og skertrar ónæmis. Greint hefur verið frá því að eðlilegt plasmamagn sé 50 μmól/L [194], með lágvítamínósu undir ~ 23 μmól/L og skortur undir 11 μmól/L [195]. Þannig geta sjúklingar með C-vítamínskort almennt verið í meiri hættu á að fá COVID-19 og hagnast því á því að taka C-vítamín. Í athugunarrannsókn á 21 bráðveikum COVID-19 sjúklingi sem lagðir var inn á gjörgæslu fannst að 11 sjúklingarnir sem lifðu af voru með 29 μmól/L af C-vítamíni í plasma en þeir sem ekki lifðu af voru með 15 μmól/L [196]. Nýleg klínísk rannsókn á C-vítamíni sýndi hugsanlegan ávinning fyrir alvarlega veika sjúklinga með COVID-19 með því að bæta súrefnisgjöf [197]. Í ljós hefur komið að C-vítamín eykur framleiðslu á IFNs sem eykur veirueyðandi svörun [198,199]. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að C-vítamín dregur úr bólgu, jafnvel cýtókínstormi, með því að óvirkja NF-KB leiðina [200]. Það getur einnig dregið úr myndun daufkyrninga utanfrumugildru (NET) sem tengist æðaskemmdum og blóðstorknun [201]. Að auki dregur það úr oxunarálagi sem leiðir til bættrar heilleika æðaþels og sáragræðslu, sem getur verið hugsanlega gagnleg aðferð við snemma og alvarlegar SARS-CoV-2 sýkingar [202,203,204].

7. Niðurstaða

Vaxandi vísbendingar benda til þess að hlutleysing mótefna gegn Omicron sýkingu hafi minnkað samanborið við forfeðra stofna SARS-CoV-2 þeirra sem fengu frumbóluefnið eða þeirra sem voru áður sýktir af SARS-CoV-2. Hins vegar hefur hlutleysandi mótefnamagn haldist meira en 55 prósent eftir frumbólusetningu og batnað með örvunarskömmtum í yfir 74 prósent. Öfugt við niðurstöðuna um húmorónæmissvörun, komu mörg gagnasafn frumuónæmis að þeirri niðurstöðu að 70-80 prósent af CD4 plús og CD8 plús svörun hélst fyrir Omicron sýkingu, þeir sem höfðu áður verið sýktir og/eða höfðu verið bólusettir áður. Vel varðveitt ónæmi fyrir T-frumum gegn Omicron getur hjálpað til við að verjast alvarlegum sjúkdómum og hugsanlega dregið úr hættu á sjúkrahúsvist og jafnvel dauða. Í sannleika sagt, vegna tilkomu mismunandi afbrigða af SARS-CoV-2, getur bóluefnið eitt sér ekki veitt 100 prósenta vörn gegn heimsfaraldri. Auk afbrigðisfíknar hafa ónæmisbældir einstaklingar verulega skert virkni bóluefnisins, jafnvel eftir örvunarskammt. Gert er ráð fyrir að meðferðarúrræði sem miða að oxunarálagi, frumustormi og veiruafritun skili árangri við meðhöndlun alvarlegra eða mikilvægra COVID-19 sjúklinga.

Nýlegar athugunar-, forklínískar og RCT-rannsóknir benda til þess að Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine og Tempol hafi haldið andoxunarefnum, and-cýtókín- og veirueyðandi virkni gegn Omicron-tengdri COVID-19 sýkingu. Mikilvægt er að núverandi lýðheilsuvarúðarráðstafanir eins og að klæðast grímum, forðast lokuð rými, viðhalda líkamlegri fjarlægð og handhreinsun sem er áhrifarík gegn fyrri afbrigðum ætti að vera áhrifarík gegn Omicron afbrigðinu. Að auki mælum við með að þú fáir að minnsta kosti 8 klst. svefn á hverri nóttu, forðast streitu og þreytu, nægilega líkamsrækt, nægilega útsetningu fyrir sólarljósi, auk þess að taka inn örnæringarefni, þar á meðal vítamín (D-vítamín og C-vítamín) og steinefni (magnesíum, sink, selen) sem eykur almennt ónæmi og mun vera gagnlegt til að koma í veg fyrir Omicron sýkingu. Samanlagt bendir núverandi innsýn á hugsanlegar rannsóknargalla og mun aðstoða við þróun nýrrar kynslóðar COVID-19 bóluefna og veirulyfja til að berjast gegn Omicron, undirættum þess eða væntanlegum nýjum afbrigðum af SARS-CoV-2 .

Framlagsyfirlýsing höfundar

MS Alam er eini höfundur greinarinnar.

Fjármögnunaryfirlýsing

Þessi rannsókn fékk enga sérstaka styrki frá fjármögnunarstofnunum í opinberum, viðskiptalegum eða rekstri.

Yfirlýsing um framboð gagna

Gögn innifalin í grein/birgðum. efni/vísað til í grein.

Hagsmunayfirlýsing

Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, The emergence of new coronavirus disease (COVID-19) in Bangladesh: núverandi staða, áskoranir og framtíðarstjórnun, J. Adv. Dýralæknir. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: getur þessi kreppa verið umbreytandi fyrir heilsu heimsins? Global Publ. Heilsa 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Mælaborð WHO coronavirus (COVID-19). https://covid19.who.int/, 2022. (Sótt 14. mars 2022). Skoðað.

[4] OWi Data, Coronavirus (COVID-19) bólusetningar, 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Sótt 1. janúar 2023). Skoðað.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Omicron afbrigði í Suður-Afríku, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 afbrigði og binda enda á COVID-19 heimsfaraldurinn, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Sequence analysis of the emerging SARS-CoV-2 afbrigði Omicron in South Africa, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Veirufræðileg einkenni SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Spike, Cell, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: hvað vitum við um umicron undirætterni? BMJ (2022) 376.

[10] E. Uppfærsla, SARS-CoV-2 Omicron undirættkvísl BA. 4 og BA. 5, 2022 [(skoðað 1. júní.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Functional assessment of cell entry and receptor use for SARS-CoV-2 and other line B betacoronaviruses, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2, Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Coronavirus himnusamrunakerfi býður upp á hugsanlegt markmið fyrir veirueyðandi þróun, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 frumuinngangur fer eftir ACE2 og TMPRSS2 og er læst af klínískt sannaðum próteasahemli, Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD sýnir veikari bindisækni en núverandi Delta afbrigði við ACE2, Signal Transduct, manna. Miðað við Ther. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Fyrstu tvö innfluttu tilfellin af SARS-CoV-2 omicron afbrigði—Tianjin sveitarfélag, Kína, 13. desember 2021, China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, RNA byggð mNGS nálgun auðkennir skáldsögu kransæðaveiru manna frá tveimur einstökum lungnabólgutilfellum árið 2019 Wuhan braust út, tilkoma. Örvera. Smitast. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R stökkbreyting eykur SARS-CoV{{3 }} Fitness yfir Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike glýkópróteinviðtakabinding lén sýnir ofurbindiefni með ACE2 en ekki bata einstofna mótefni, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khadia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, tilkoma SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) ) afbrigði, áberandi eiginleikar, miklar alþjóðlegar heilsufarslegar áhyggjur og aðferðir til að vinna gegn því innan um yfirstandandi COVID-19 heimsfaraldur, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron sleppur við meirihluta núverandi SARS -CoV-2 hlutleysandi mótefni, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike miðlað ónæmisflótti, sýkingu og frumusamruna, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, breytilegt tap á mótefnastyrk gegn SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Mikið hlutleysandi mótefni sigrast á SARS-CoV{{ 2}} Omicron mótefnavakabreyting, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN Team, Omicron sleppur að miklu leyti en ófullkomlega við Pfizer BNT162b2 hlutleysingu, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Áberandi mótefnaundanskot sem birtist með Omicron afbrigði af SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, breytt TMPRSS2 notkun SARSCoV{{2} } Omicron hefur áhrif á smitvirkni og samrunavirkni, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structural Diversity of the SARS-CoV-2 Omicron Spike, sameindafruma, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron afbrigði: mótefnaundanskot og kryo- EM uppbygging spike protein-ACE2 flókins, Science 375 (6582) (2022) 760-764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, uppbyggingargrunnur SARS-CoV-2 Omicron undanskot frá ónæmi og þátttöku viðtaka, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com