Bólguferli sem taka þátt í NASH-tengdu lifrarfrumukrabbameini

Lifrarfrumukrabbamein (HCC) er fjórða algengasta orsök krabbameinstengdrar dauða á heimsvísu. Undanfarin ár hefur óáfengur fitulifrarsjúkdómur (NAFLD) orðið vaxandi orsök HCCs og búist er við að tíðni NAFLD-tengdra HCCs muni aukast á næsta áratug. Litið er á langvarandi bólga sem drifkraft framvindu NAFLD og lykilatriði í krabbameinsmyndun í lifur. Lifrarbólga í NAFLD stafar af viðvarandi örvun á meðfæddu ónæmi sem svar við lifrarfrumuskaða og meltingartruflunum sem og með virkjun aðlögunarónæmis. Hins vegar eru hlutfallsleg hlutverk meðfædds og aðlögunarónæmis í ferlunum sem leiða til HCC enn ófullkomlega einkennd. Þetta er vegna flókins samspils milli mismunandi lifrarfrumuhópa, sem einnig er undir sterkum áhrifum af bakteríuafurðum sem eru afleiddar í þörmum, og efnaskipta-/næringarmerkja. Ennfremur virðast krabbameinsvaldandi aðferðir í NAFLD/NASH fela í sér virkjun merkja sem miðlað er af þáttum sem valda súrefnisskorti. Þessi umfjöllun fjallar um nýlegar upplýsingar um framlag mismunandi bólgufrumna til NAFLD-tengts HCC og hugsanleg áhrif þeirra á svörun sjúklinga við núverandi meðferð.

Cistanche deserticola ma

Kynning

Á síðasta áratug hefur óáfengur lifrarfitusjúkdómur (NAFLD) komið fram sem algengasta orsök langvinnra lifrarsjúkdóma á heimsvísu með alþjóðlegt algengi um 25%, allt frá 13% í Afríku upp í 42% í Suðaustur-Asíu [1]. Núverandi áætlanir benda til þess að algengi NAFLD í Evrópu, Bandaríkjunum og Asíu muni aukast um 2030 sem hefur áhrif á meira en 400 milljónir einstaklinga [2]. Nýlega hefur sjúkdómurinn fengið nýtt hugtök um efnaskiptatruflanir tengdar fitulifrarsjúkdómum (MAFLD) sem miðar betur að jákvæðum greiningarviðmiðum sem tengjast tilvist insúlínviðnáms, offitu og sykursýki af tegund II [3]. Lifrarskemmdir sem tengjast MAFLD/NAFLD ná yfir margs konar sjúkdóma, allt frá einfaldri fituhrörnun til fituhrörnunarbólgu, enn sem komið er nefnd óalkóhólísk fituhrörnunarbólga (NASH), sem sameinar fitulifur með skaða á kýli (kynfrumumyndun og blöðrumyndun, brennisteinsdrep, lungna-/gáttarbólga, og breytilegt stig bandvefs [4]. Þó að einföld fituhrörnun hafi litla hættu á frekari fylgikvillum lifrar, getur NASH þróast yfir í bandvef/skorpulifur og NASH-tengd lifrartrefjun er sterkasta spáin fyrir sjúkdómssértæka dánartíðni [4]. áhyggjur tengjast sífellt tíðari tengslum milli NASH og þróunar lifrarfrumukrabbameins (HCC). Sem stendur er HCC grein fyrir flestum illkynja sjúkdómum í lifur og er fjórða helsta orsök krabbameinstengdrar dánartíðni um allan heim og ber ábyrgð á meira en 800,{ {15}} dauðsföll árlega [5]. Mismunur á öðrum krabbameinum, á síðustu áratugum hefur tíðni dauðsfalla af völdum HCC aukist í mörgum löndum, á meðan 5-lífunarhlutfall 5-ára er um það bil 18% [5]. Þrátt fyrir að tíðni MAFLD/NAFLD-tengts HCC sé enn lægri en HCC af öðrum orsökum, þá er nýleg útbreiðsla árangursríkra meðferða við lifrarveirusýkingum að breyta þessari atburðarás. Þróuð lönd standa frammi fyrir aukinni byrði af NAFLD-tengdum HCCs, sem eru nú um það bil 1–38% af öllum HCCs [6], en búist er við að þessar tölur hækki um 122% innan 2030, sem gerir MAFLD/NAFLD að ríkjandi orsök af HCC á næsta áratug [6]. Ennfremur, öðruvísi en veiru-HCCs, kemur MAFLD/NAFLD-tengt HCC fram í allt að 50% tilvika án skorpulifrar [6]. Áætluð árleg tíðni HCC meðal MAFLD/NAFLD sjúklinga sem ekki eru með skorpulifur er lægri (0,1–1,3 á 1,000 sjúklingaár) samanborið við þá sem eru með skorpulifur (0,5–2,6% á 1,000 sjúklingaár) [6]. Hins vegar, skortur á HCC skimunaraðferðum hjá MAFLD/NAFLD sjúklingum án skorpulifur stuðlar að síðbúinni greiningu og hamlar meðferð þessara æxla. Þessir þættir og sú staðreynd að MAFLD/NAFLD algengi er hærra en annarra lifrarsjúkdóma krefjast brýnna ráðstafana til að stjórna áhættuþáttum sem taka þátt í þróun MAFLD/NAFLD-tengds HCC [7]. Frá vefjameinafræðilegu sjónarhorni einkennast NAFLD-tengd HCC oft af sérstakri formgerð, þekktur sem steatohepatitic HCC, sem felur í sér nærveru stórblöðruhrörnunar, frumublöðrumyndun ásamt nærveru Mallory-Denk líkama, bólgu og breytilegrar bandvefsmyndunar sem minnir á eiginleikar NASH [8]. Ennfremur, samanborið við HCCs af öðrum orsökum, sýna þessi æxli aukna litun fyrir bólgumerki eins og C-viðbragðsprótein og amyloid A í sermi [8].

Enn sem komið er eru aðferðirnar sem bera ábyrgð á upphafi og þróun HCC í NAFLD / NASH enn illa skilin. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt að HCC áhætta er stranglega tengd við algengi offitu og sykursýki af tegund II [7,9]. Þar að auki, meðal erfðaþátta sem hafa tilhneigingu til MAFLD/NAFLD í mismunandi þjóðerni, virðist rs738409 fjölbreytileiki í patatínlíku fosfólípasa léni sem inniheldur 3 (PNPLA3) vera algengasti áhættuþátturinn sem tengist framvindu sjúkdómsins yfir í langt gengið bandvef og HCC [7, 9]. Þessar upplýsingar benda til þess að truflun á blóðfitujafnvægi lifrarfrumna sem leiðir til fitulifur og fitueiturhrifa gæti táknað frumubakgrunninn sem ber ábyrgð á æxlisbreytingum. Engu að síður bendir nýleg safngreining til þess að hlutfall NAFLD framvindu í HCC eykst meira en 10-falt hjá sjúklingum með staðfest NASH samanborið við þá sem eru með einfalda fituhrörnun [7]. Að sama skapi hefur sameindagreining á NAFLD/NASH-tengdum HCC sýnt að stökkbreytingarbyrði æxlis er meiri hjá HCC sem ekki eru skorpulifur en í skorpulifur, sem bendir til þess að lifrarbólga gæti gegnt stóru hlutverki í meingerð þessara tilteknu æxla [10]. Í samræmi við þessa línu fela múslíkön af NAFLD-tengdum HCCs tilvist umfangsmikillar lungnabólgu og þróun lifrarkrabbameins er hverfandi við tilraunaaðstæður sem leiða aðeins til einfaldrar fituhrörnunar [11]. Ennfremur, í sumum þessara líkana, svo sem kólín-skorts hárfitu (CDHF) mataræði eða samsetningu gjafar á lifrarkrabbameinsvaldandi díetýlnítrósamíni (DEN) með NASH-örvandi meðferðum eins og fitu/kolvetni (HFC) eða kólín- skort á amínósýrum (CDAA) mataræði, mótun lifrarbólgu hefur bein áhrif á þróun HCC [12-14]. Þrátt fyrir að langvarandi bólga sé viðurkennt sem mikilvægt skref í krabbameinsmyndun í lifur, eru nákvæmar aðferðir sem leiða til HCC enn ófullkomlega útskýrðar, á meðan nýjar vísbendingar benda til æxlishemjandi virkni ónæmisfrumna í NASH [15]. Í þessari umfjöllun munum við fjalla ítarlega um framlag bæði meðfæddra og aðlagandi ónæmisfrumna í krabbameinsmyndun í lifur í tengslum við NAFLD/NASH sem og hugsanlega vísbendingaþætti sem móta bólguumhverfi NASH lifur.

Kostir cistanche tubulosa

Bólgukerfi í þróun NASH

Umskiptin frá einfaldri fituhrörnun sem einkennir NAFLD yfir í NASH er flókið ferli sem tekur til margra þátta, þar á meðal truflun á efnaskiptum, fitueitrun, meltingartruflunum, oxunarálagi og lifrarfrumudrep. Allir þessir þættir örva framköllun langvarandi bólgu sem ber ábyrgð á að viðhalda vefjaskaða, endurmyndun parenchymal frumu, stökkbreytingu og framvindu HCC [16]. Lifrin inniheldur ýmsar ónæmisfrumur sem við lífeðlisfræðilegar aðstæður stuðla að því að varðveita ónæmisþolið örumhverfi [17]. Lifrar ónæmisþol er grundvallaratriði til að viðhalda vefjajafnvægi vegna þess að lifrin er stöðugt útsett fyrir mótefnavökum sem eru unnin af matvælum og bakteríuafurðum sem koma frá örveru í þörmum og ná til líffærsins í gegnum gáttarrásina [17,18]. Í NAFLD lifur leiðir aukið innstreymi frjálsra fitusýra (FFAs) til fitueitrunaráverka, oxunarálags og frumudauða sem ásamt meltingarvegi koma af stað bólgu sem bætir niður slíku ónæmisþolnu umhverfi [19,20]. Varðandi dysbiosis, þá fylgir NAFLD óeðlilegur vöxtur skaðlegra bakteríustofna sem valda auknu gegndræpi slímhúðarhindrunarinnar, þekktur sem leka þarmaheilkenni, og stuðlar þannig að flutningi bakteríuafurða í lifur [18]. Athyglisvert er að svipaðar breytingar á örveru í þörmum eru einnig áberandi í NAFLD-tengdum HCCs [21]. Í þessari atburðarás, viðvarandi frumuskemmdir og innstreymi sýklatengdra sameindamynstra (PAMPs) stuðla að langvarandi lifrarbólgu sem leiðir til bandvefs og skorpulifur, sem virkar sem frjór jarðvegur fyrir HCC þróun [15,16]. Langvinn bólga og lifrarfrumudauði valda einnig aðgreiningu á lifrarstjörnufrumu (HSC) yfir í vöðvavefjafrumur sem eru aðal uppspretta utanfrumufylkis (ECM) þátta [22]. Langvarandi vefjatap stuðlar einnig að frumufjölgun sem tekur til bæði lifrarfrumna og lifrarforfrumna [23], á meðan bólga stuðlar að framleiðslu hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) sem eykur tíðni DNA skemmda og stökkbreytinga [24]. Sambland af háum frumufjölgunarhraða og DNA stökkbreytingum skapar kjöraðstæður fyrir illkynja umbreytingu [15]. Í þessum aðstæðum gæti frekara framlag til að styðja við lifrarbólgu komið frá blóðflögum þar sem nýlegar skýrslur hafa lýst aukinni lifraríferð blóðflagna í bæði mönnum og músum sem þjást af NASH [25,26]. NAFLD/NASH sjúklingar sýna einnig aukið meðaltal blóðflagna (MPV), sem er vísbending um mikla blóðflöguframleiðslu [27], sem tengist stigi bólgu og bandvefs [28]. Blóðflögur virkjast hratt í kjölfar vefjaskemmda og gefa frá sér IL1 -hlaðnar öragnir [29] sem og korn sem innihalda bólgueyðandi frumu/kemókín og vaxtarþætti þar á meðal æxlisdrep (TNF ), interleukin-6 (IL{{ 24}}), umbreytandi vaxtarþáttur (TGF- 1), vaxtarþáttur úr blóðflögum (PDGF), æðaþelsvaxtarþáttur (EGF), insúlínlíkur vaxtarþáttur 1 (IGF-1), æðaþels vaxtarþáttur A (VEGF-A), vaxtarþáttur lifrarfrumna (HGF) og vefjafrumuvaxtarþáttur (FGF) [30,31]. Lyfjafræðileg hömlun á virkjun blóðflagna í músum eykur stöðugt íferð ónæmisfrumna í lifur og kemur í veg fyrir NASH-framkallaða HCC þróun [26]. Athygli vekur að blóðflögur geta einnig stuðlað að framgangi æxlis og meinvörpum með því að stuðla að aðgreiningu reglubundinna T-eitilfrumna (Tregs) með TGF- 1 merkjum og með því að losa um æðasjúkdóma [32] (Mynd 1). Þrátt fyrir að núverandi skoðun bendi til þess að meðfædd ónæmiskerfi sé lykilþáttur í að styðja við lifrarbólgu í NASH, benda vaxandi vísbendingar til viðbótarhlutverks aðlögunarónæmis í framvindu NASH til bandvefs og HCC [33]. Vefjafræði sýnir að B- og T-eitilfrumur eru til staðar í annaðhvort lobular eða periportal íferð [34] og mynda oft brennisteinssamstæður sem líkjast utanlegs eitilfrumugerð [35]. Lifraríferð af B- og T-eitilfrumum er einnig áberandi í mismunandi tilraunalíkönum af NASH, þar sem það er samhliða versnun á skaða á parenchymal og lobular bólgu [33]. Í þessum stillingum felur B-eitilfrumusvörun í sér brot af CD43−/CD23+ B2-frumum, en T-eitilfrumur innihalda bólgueyðandi CD4+ interferón (IFN- )-framleiðandi T -hjálpar 1 (Th-1), IL-17 framleiðir T-hjálpar 17 (Th-17) frumur og frumudrepandi CD8+ T-frumur [33;36]. Framlag aðlögunarónæmis til NASH er enn frekar studd af þeim athugunum að fituhrörnun, skaða á parenchymal og lobular bólga eru lækkuð í ónæmisbældum Rag1-/- músum, sem skortir þroskaðar B- og T-frumur [12] sem og í kjölfar sértækrar brottnám B-eitilfrumna eða CD8+ T-frumum [36,37]. Frá vélrænu sjónarhorni getur frumufrumukerfi sem myndast af Th-1 og Th-17 CD4+ veitt örvun fyrir bólgueyðandi virkni átfrumna [33,38], en CD{ {82}} T-frumur eru frumudrepandi gegn lifrarfrumum með mótefnavakaóháðum aðferðum [36]. Aftur á móti styðja meðfæddar ónæmisfrumur eitilfrumuvirkni með losun interleukin 12 (IL-12), 15 (IL-15) og 23 (IL-23) auk eitilfrumna chemokines CXCL9-10-11 [33,38]. Hins vegar hefur langvarandi bólga einnig djúp áhrif á ónæmiskerfið í lifur sem gerir krabbameinsfrumum kleift að flýja til ónæmiseftirlitsins og koma á örumhverfi sem er viðkvæmt fyrir æxlisvexti [39]. Krabbameinsþróun tengist endurforritun átfrumna úr bólgueyðandi í ónæmisbælandi svipgerð ásamt aukningu á reglubundnum CD4+/FOXp3+ tregs og útkeyrðum CD8+-T-eitilfrumum [40, 41].

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Átfrumur í lifur í brautinni frá NASH til HCC

Inni í lifur skynjast nærvera hættumerkja með því að tengja mynsturþekkingarviðtaka (PRRs) tjáða á Kupffer frumum (KCs) sem koma af stað virkjun þeirra [17] og seytingu bólgueyðandi cýtó/kemókíns eins og TNF-, CCL2, CXCL10 og CXCL8 (IL-8) sem stuðla að nýliðun og virkjun hvítfrumna í blóðrás sem bera ábyrgð á að viðhalda lifrarbólgu [42]. Meðal nýtekinna frumna gegna mikilvægu hlutverki einfrumur sem inni í lifur aðgreinast í átfrumur sem eru afleiddar af einkrýtum (MoMFs) sem einkennast af bólgueyðandi hegðun [42,43]. Meðan á þróun sjúkdómsins stendur, stuðla MoMFs verulega að bólgusvörun og með því að umlykja dauðar/deyjandi lifrarfrumur mynda efnasambönd þekkt sem fitukyrninga eða lifrarkórónulíkar byggingar (CLS) [44-46]. Athyglisvert er að átfrumur sem mynda hCLS sýna sérkennilega svipgerð sem einkennist af tjáningu kveikjaviðtaka sem tjáð er á mergfrumur 2 (TREM2), CD63 og glýkópróteinunum CD9 og NMB (GPNMB) [45-47]. Vegna tengsla þeirra við NASH hafa þessar frumur verið endurnefnaðar NASH-associated macrophages (NAMs) [45]. Athyglisvert er að frá svipgerðarlegu sjónarhorni líkjast NAMs ör-tengdum átfrumum sem lýst er í fibrotískum lifur manna [48]. Að þessu leyti framleiða NAMs pro-fibrogenic miðlara eins og osteopontin (OPN) og galectin -3 og staðsetja sig á svæðum sem eru rík af kollagen trefjum útfellingu sem bendir til mögulegrar þátttöku þeirra í NASH-tengdri trefjamyndun [49]. Hins vegar, hjá CCR2-knockout músum, dregur skerðing á nýliðun einstofna úr hCLS myndun á sama tíma og hún ýtir undir bandvefsmyndun í lifur, sem bendir til þess að NAMs gætu táknað misleitt þýði sem tekur einnig þátt í að stjórna örmyndun í vefjum [46]. Sem stendur benda nokkrir sönnunargögn til fyrir trefjavaldandi hlutverki NAMs [49-51] og benda til þátttöku þeirra í umskiptum frá NASH til HCC þar sem nærvera lípókorna tengist þróun HCC [52]. Reyndar þróast flestir HCC í samhengi við skorpulifur endurnýjandi hnúða þar sem minnkun skútahola ásamt kollagenmyndun á rými Disse getur truflað ónæmiseftirlit [53]. Ennfremur, bæði hjá mönnum og músum, fylgir nærvera lípókorna sem innihalda CD44+-átfrumur stækkun CD4+/FOXp3+ tregs og æxlisbyrði, sem bendir til hugsanlegs framlags NAMs í stuðla að ónæmisbælandi örumhverfi [52] (Mynd 1). Athyglisvert er að örumhverfi æxlis í HCC manna er einnig ríkulega síast inn af TREM2+-átfrumum sem sýna æðasjúkdómavaldandi og ónæmisbælandi svipgerð [54] (Mynd 1), en HCC sjúklingar með stækkað hlutfall af TREM2+- átfrumur sýna lélega lifun [54]. Þrátt fyrir að þessar niðurstöður bendi til þess að TREM2 boð gæti haft lykilhlutverk í krabbameinsmyndun í lifur, þarf enn frekari rannsókn á framlagi TREM2-sem tjá átfrumna til HCC þróunar þar sem stærð og fjöldi æxla er aukin í TREM2- skort mýs sem sæta siðareglum um lifrarkrabbameinsmyndun [55]. Þessa þversögn gæti verið útskýrð með því að íhuga hlutverk TREM2 við að dempa lifrarbólgu með því að skipta átfrumum úr bólgueyðandi yfir í vefjabætandi svipgerð [56]. Ennfremur gætu TREM2 lifrarátfrumur verið ólíkari en það sem kemur fram í núverandi einkennum. Þátttaka TREM2 í umhverfi NAFLD/NASH er enn frekar studd af nýlegri sönnun þess að TREM2 plasmaþéttni tengist jákvæðu fylgni við alvarleika NASH hjá mönnum, sem bendir til mögulegrar notkunar TREM2 sem greiningarmerki fyrir lagskiptingu sjúklinga [57].

Mynd 1. Framlag ónæmis-/bólgufrumna til ónæmisfráviks af NASH-tengdu HCC NASH-tengd HCC ónæmislandslag einkennist af stækkun frumusafna sem sýna öfluga ónæmisbælandi virkni eins og einfrumu- og fjölkynhneigðar mergfrumur (M- og PMN) -MDSC), æxlistengd daufkyrninga (TAN), virkjaðar blóðflögur, ónæmisbælandi TREM-2+ átfrumur, stjórnandi T-frumur og IgA+/PDL-1+ plasmafrumur. Á heildina litið stuðla þessi frumuundirhópur að því að takmarka ónæmiseftirlit með krabbameini með því að framleiða mikið magn af ónæmisbælandi miðlum eins og umbreytandi vaxtarþáttum- 1 (TGF- 1) og interleukin (IL)-10 sem, í þeirra snúa, vinna gegn áhrifavirkum T-frumuaðgerðum. NASH-tengt HCC sker sig úr fyrir uppsöfnun óhefðbundinna virkjaðra geisladiska4+/ICOS+/PD-1+ T– T-frumna og klárast CD8+/PD1+ sem líklega stafar af krónísk mótefnavakaörvun sem felur í sér oxandi streitu-afleiddar epitopes (OSEs) og skaða- og sýklatengd sameindamynstur (DAMPs og PAMPs) meðal annarra. Umskiptin frá NASH yfir í HCC tengjast einnig versnandi þróun óvirkra NK/NKT frumna sem sýna skerta frumudrepandi virkni gagnvart krabbameinsfrumum.

Nýtt hlutverk daufkyrninga kyrninga í NASH-tengdum HCC

Eftir KC virkjun, fyrir utan einfrumur, eru daufkyrninga fljótt safnað í lifur til að bregðast við CXCL1/2 og CXCL8 framleiðslu sem leiðir til verulegrar stækkunar á daufkyrningum í lifur í NASH [28]. Örvun daufkyrninga með DAMPs og PAMPs stuðlar að lifrarbólgu með ROS framleiðslu og losun cýtó/kemókína, elastasa og myeloperoxidasa (MPO) [58]. Elastasi er einnig tengdur við að koma af stað NETosis, ferlinu þar sem daufkyrningar framleiða utanfrumugildrur (NET), nefnilega veflíkar byggingar sem samanstanda af DNA þráðum, histónum og daufkyrningapróteasum [58]. NETosis hefur upphaflega verið lýst sem aðferð til að fanga og drepa örverur við sýkingar [59]. Hins vegar bentu nokkrar rannsóknir á aukningu á NET myndun jafnvel við dauðhreinsaðar aðstæður eins og í NASH, þar sem það viðheldur bólgu og stuðlar að HCC þróun [60]. Þessi síðarnefnda áhrif eru auðvelduð af daufkyrningaverkun við virkjaðar blóðflögur [61]. Samhliða því dregur úr daufkyrningum verulega úr sjúklegum einkennum sem tengjast tilrauna-NASH [62]. Nokkrar skýrslur hafa einnig lýst marktækri nýliðun daufkyrninga í mismunandi gerðum af NASH-HCC, sem bendir til framlags þeirra til krabbameinsþróunar [40,60,63]. Daufkyrningar eru misleitur frumuþýði sem samanstendur af nokkrum virkum svipgerðum, þar á meðal þær sem kallaðar eru N1 og N2 eru þær sem eru betur skilgreindar [63]. N1 daufkyrningar sýna frumudrepandi virkni gagnvart krabbameinsfrumum og eru taldar æxlishemjandi frumur, en N2 undirhópurinn hefur frumufrumur vegna ónæmisbælandi verkunar gegn T-frumum [63,64]. Daufkyrningar sem eru til staðar í NASH lifur og NASH-HCC örumhverfinu framleiða mikið magn af TGF- 1 og öðlast N2-lík svipgerð sem stuðlar að ónæmiseftirliti sem sleppur við krabbamein [65]. Þar að auki hafa nýlegar rannsóknir sýnt fram á frekari misleitni í æxlistengdum daufkyrningum (TAN) einangruðum úr NASH-HCC sem sýna að þessar frumur einkennast sérstaklega af mikilli tjáningu á chemokine viðtakanum CXCR2 og krabbameinsfósturmótefnavaka-tengdu frumuviðloðunarsameind 8 (CEACAM8; CD66b; ) [66]. TAN í NASH-HCC gefa einnig út NET sem, með tengingu Toll-like receptor 4 (TLR4), miðla endurforritun á eigin CD4+ T-frumum yfir á CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs sem geta unnið gegn CD8+ T-frumuaðgerðum [40] (Mynd 1). Þetta dregur fram víxlræðið milli meðfædds og aðlögunarónæmis sem lykilmiðlari í NASH-tengdri æxlismyndun og bendir á hugsanlega notkun þess sem meðferðarmarkmið.

Framlag náttúrulegra dráps- og náttúrulegra T-frumna til NASH-tengdra HCC

Náttúrulegar drápsfrumur (NK) eru ólíkur hluti af meðfæddu ónæmi og í bæði músum og mönnum mynda stór hluti lifrarhvítfrumna [67,68]. Þrátt fyrir að NK frumur séu mikið í lifur, hingað til, er sjúkleg þýðing þeirra í NASH enn umræðuefni vegna umdeildra niðurstaðna [69]. Nýlega, Wang o.fl. [70] sýna fram á að NASH fylgir stækkun á virkum NK frumum sem einkennist af mikilli tjáningu á drápsvirkjandi viðtakanum NKG2D, gransími B og INF-. Þessar niðurstöður eru í samræmi við athuganir á NASH manna sem sýna aukið magn NKG2D í útlægum NK frumum [71]. Framlag NK frumna til NASH er enn frekar staðfest með tilraunum með því að nota músaútslátt fyrir umritunarþáttinn Nfil3 (Nfil3-/-) sem skortir hefðbundnar NK (cNK) frumur án þess að missa brot af NK (NK) frumum í lifur [72]. Samanborið við villigerða gotfélaga sýna Nfil3−/− mýs deyfingu á helstu eiginleikum NASH. Þvert á móti eru NKp46-skortar mýs sem skortir bæði cNK og LrNK frumur ekki verndaðar gegn NASH-völdum lifrarskaða [73]. Alls benda þessar niðurstöður til þess að cNK frumur gætu stuðlað að versnun sjúkdómsins, en LrNK frumur gætu haft verndandi virkni í NASH. Enn sem komið er er lítið vitað um áhrif NK frumna í NASH-HCC vegna takmarkaðs fjölda rannsókna. Engu að síður sýndu gögn frá HCC um orsök veiru nýlega að cNK og LrNK frumur minnka í æxlis örumhverfinu [74]. Ennfremur hafa báðir undirhóparnir óreglulega svipgerð sem einkennist af mikilli tjáningu á eftirlitsstað viðtaka T-frumu immúnóglóbúlíni og próteini 3 (TIM-3 sem inniheldur mucin domain) sem bælir frumueytingu og frumueiturhrif sem hamlar NK-miðluðu æxliseftirliti [74 ] (Mynd 1).

Natural Killer T (NKT) frumur tákna ákveðinn undirhóp T-eitilfrumna á snertifleti milli meðfædds og aðlögunarónæmis. NKT frumur einkennast af samtjáningu T-frumuviðtaka (TCR) og NK frumuyfirborðsviðtaka (NK1.1 í músum eða CD161/CD56 mönnum) [75]. Meirihluti lifrar NKT frumna samanstendur af tegund I eða óbreytilegum NKT (iNKT), sem nota óbreytan TCR sem kóðað er af V geninu, á meðan hin 5% eru táknuð tegund II NKT frumur sem treysta í staðinn á fákynstofna TCR efnisskrá [75]. NKT frumur þekkja lípíðmótefnavaka sem MHC flokki I-líka próteinið CD1d sýnir og eru taldar lykilaðilar í að miðla ónæmissvörun og æxliseftirliti [75]. Fyrirliggjandi vísbendingar benda til þess að NKT frumur þenjast út í NASH lifur og gegna mikilvægu hlutverki í meingerð sjúkdómsins [75-77]. Reyndar, að trufla NKT frumur bætir á áhrifaríkan hátt skaða á parenchymal, bólgu og bandvef í mismunandi tilraunalíkönum af NASH [76,78]. Sérstaklega dregur skortur á iNKT frumum í J 18−/− músum eða blokk af iNKT frumum með retínósýruviðtakaörva tazarotene úr íferð CD8+ T-frumna í NASH lifur [78], sem bendir til strangs samspils á milli frumudrepandi T-frumna og iNKT-frumna í aðferðum sem styðja fituhepatitis. Sameinuð eyðing á CD8+ T-eitilfrumum og NKT frumum kemur einnig í veg fyrir þróun HCC í 2m-/- músum sem fá kólín-skorta fituríkt fæði [12]. Slík áhrif fela í sér framleiðslu á cýtókíninu LIGHT, einnig þekkt sem æxlisdrepsþáttur yfirfjölskyldumeðlimur 14 (TNFSF14), og LIGHT skortur kom í veg fyrir þróun HCC án þess að hafa áhrif á fjölda eða virkjunarstöðu CD8+ T-frumna en minnkaði verulega Íferð í NKT frumu í lifur [12].

Aðlagandi ónæmi í framvindu NASH í HCC: hlutverk B eitilfrumna

Eins og getið er hér að ofan benda vaxandi vísbendingar til framlags aðlögunarónæmis til að styðja við lungnabólgu í NASH. Í þessum stillingum birtist B-frumuvirkjun sem snemmbúinn atburður í NASH [35,37], þar sem upphaf tilrauna-NASH fylgir veruleg stækkun á hluta CD43−/CD23+ B{{5 }}frumur sem stuðla að lifrarbólgu með því að framleiða bólgueyðandi frumur eins og TNF- og IL-6. Virkjun B2-frumna er ýtt undir uppstjórnun á tjáningu B-frumuvirkjunar (BAFF) í lifur [35], eitt af frumuboðunum sem knýr lifun og þroska B-frumna. Athyglisvert er að magn BAFF í blóðrás er hærra hjá sjúklingum með NASH en hjá þeim sem eru með einfalda fituhrörnun og tengist alvarleika fituhrörnunarbólgu og bandvefsbólgu [79]. Varðandi verkunina sem tekur þátt í að kveikja B-eitilfrumusvörun í NASH, benda nýleg gögn til virkjunar bæði mergfrumugreiningar frumsvörunar 88 (MyD88) og B-frumuviðtaka (BCR) merkjaferla sem svar við dysbiosis í þörmum. Reyndar veldur saurörveruígræðsla frá NAFLD sjúklingum til heilbrigðra músa vefjameinafræðileg einkenni sjúkdómsins, þar á meðal aukinn fjölda B-frumna í lifur sem sýna uppstýrða tjáningu mótefnavaka og samörvandi sameinda [37]. Fyrir utan dysbiosis í meltingarvegi getur oxunarálag verið önnur mikilvæg kveikja fyrir virkjun B-frumna, þar sem algengi B/T-frumusamgangna í lifrinni tengist hærra magni IgGs í blóðrás gegn oxunarálags-afleiddum epitopum (OSE) hjá NASH sjúklingum [35] ]. Ennfremur versnar bólusetning undir húð með OSE tilrauna-NASH með því að ýta undir marktæka húmorale viðbrögð ásamt stækkun IFN- -framleiðandi CD4+ T hjálparfrumna [80]. Í samræmi við þetta eykur NASH örumhverfi getu B2-frumna til að gefa mótefnavaka með því að örva tjáningu helstu vefjasamhæfisfléttna I (MHCI) og II (MHCII) og CD86 samörvandi sameindar [ 37]. Þar að auki, in vitro, hafa B-frumur í lifur bein áhrif á CD4+ T hjálparfrumuvirkni (Th) með því að stuðla að Th1 virkjun [81]. Slík áhrif eru miðlað af innanlifrar, en ekki milta B-frumum, sem bendir til þess að sérkennileg B-frumu svipgerð sé aðgreind staðbundið án kerfislegrar þátttöku [37]. Víxlun á milli B- og T-frumna er enn frekar studd af gögnum sem fengust í músum sem skortir B-frumur eða geyma virknigöllaðar B-frumur sem sýna vægari lifrarskaða og lægri nýliðun í lifur á Th1-virkjuð INF{{ 46}}CD4+ T-frumur samanborið við viðmiðunarmýs [35,37]. Ennfremur, í NASH lifur tjá B-frumur for-fibrogenic gen eins og TGF- 1 og Timp-2, sem staðfestir fyrirliggjandi gögn um hlutverk B-frumna í örmyndun í vefjum [82-84]. Það er athyglisvert að NASH sjúklingar sýna oft hækkuð magn IgA í blóðrásinni, sem tengist jákvætt bandvefsstigi [85]. Sem stendur er ekki vitað um uppruna þessara IgA. Hins vegar eru IgA-framleiðandi plasmafrumur greinanlegar í lifur músa sem bera lifrarfrumusértækan skort á T-frumu prótein týrósínfosfatasa (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) sem mynda umfangsmikið NASH þegar þær eru fóðraðar með fituríku fæði [{{63 }}].

Fyrir utan hlutverk þeirra við að stuðla að langvarandi bólgu og trefjamyndun, sýna B-frumur einnig krabbameinsvaldandi verkun [84]. Reyndar, magn lifrar sem síast inn B-frumum hjá sjúklingum sem bera HCC tengist æxlisárásargirni og styttri sjúkdómslausri lifun [84]. Einfrumu-RNA-raðgreining (scRNA-seq) leiðir einnig í ljós að HCC fylkið er auðgað með plasmafrumum samanborið við lifrarvef skorpulifur eða heilbrigðra gjafa [87], á meðan HCC sjúklingar með lægra hlutfall lifrarplasmafrumna sýna hærri lifun [87]. Shalapour og félagar hafa nýlega greint frá því að IgA+ plasmafrumur tengdar NASH-afleiddum HCC hafi ónæmisbælandi svipgerð sem einkennist af tjáningu PD-L1 og IL-10 og að þær hamli CD8+ T-frumuvirkjun [ 86]. Samhliða því endurheimtir IgA skortur CD8+ T-frumu getu til að vinna gegn æxlisvexti [87]. Á heildina litið benda þessi gögn til þess að aðgreining B-frumna yfir í IgA-seytandi plasmafrumur geti haft orsakahlutverk í þróun NASH-tengts HCC (Mynd 1).

cistanche tubulosa - bólgueyðandi

Aðlagandi ónæmi í framvindu NASH í HCC: hlutverk T-frumna

Hugsanleg vísbending T-frumna í NASH hefur verið bent á háu algengi IFN-framleiðandi Th1 CD4+ T-frumna hjá bæði börnum og fullorðnum NASH sjúklingum [88,89]. Þar að auki eru INF- -skortar mýs sem verða fyrir fituefnafræðilegu mataræði síður tilhneigingu til að þróa umfangsmikla lifrarskaða samanborið við villigerð hliðstæðu þeirra [90]. Á sama hátt bætti sértæk CD4+ T-frumueyðing lifrarfrumuskaða með því að lækka tjáningu IFN- ásamt klassískum virkum átfrumnamerkjum í OSE-ónæmisbundnum NASH músum [80]. Þessar niðurstöður eru enn frekar staðfestar af gögnum sem fengust í manngerðum músum sem græddar voru með virku ónæmiskerfi manna þar sem þróun NASH fylgir stækkun CD4+ T-frumna sem staðsettar eru á trefjasvæðunum og með aukinni framleiðslu á INF- og IL-17A. Athyglisvert er að í sömu músum dregur úr CD4+ T-frumueyðingu NASH-tengda ónæmisfrumuíferð, bandvefsmyndun og offramleiðslu bólgumiðla [91]. Þessar síðarnefndu athuganir myndu einnig gefa til kynna hugsanlegt framlag Th17 CD4+ T-frumna sem einkennast af seytingu IL-17A. Þrátt fyrir að nokkrar rannsóknir hafi stutt vísbendingu um Th17 frumur í NASH meingerð, er heildarmyndin rugluð [92-96]. Nýlega hefur einfrumu RNA-raðgreining (scRNA-seq) greint greint NASH-sértæk undirmengi Th17 lifrarfrumna sem heitir ihTh17 [97]. Þessar frumur einkennast af mikilli tjáningu á CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) og af seytingu á miklu magni af bólgumiðlum [97]. Athyglisvert er að lifraruppsöfnun ihTh17 tengist umfangi lifrarfrumuskemmda í bæði tilrauna- og NASH [97], á meðan ættleiðingarflutningur ihTh17 frumna veldur lifrarskaða hjá ónæmisbældum Rag2−/− músum sem fá fituríkt fæði sem er venjulega varið gegn NASH [98]. Ennfremur gegna Th17 frumur einnig beinan þátt í trefjamyndun í lifur þar sem þær geta stuðlað að virkjun lifrarstjörnufrumu (HSC) þar sem, við örvun með IL-17A, verða HSCs móttækilegri fyrir umbreytandi vaxtarþáttum- (TGF-) , öðlast aukna getu til að framleiða kollagen trefjar [99]. Fyrir utan CD4+ T-frumur benda sífellt fleiri sönnunargögn á sjúkdómsvaldandi hlutverk frumudrepandi CD8+ T-frumna í NASH. Þessar frumur eru auknar í NAFLD/NASH lifur bæði manna og músa [12,80,100,101], sérstaklega fullorðnir NASH sjúklingar sem sýna bandvefsskor sem er hærra en eða jafnt og 2, sem bendir til hugsanlegrar þátttöku í trefjamyndun í lifur [102]. Meinafræðilegar afleiðingar CD8+ T-frumna í NASH eru enn frekar staðfestar af þeirri athugun að mýs með skerta CD8+ T-frumuvirkjun þróa minna fituhrörnun og bandvefsbólgu samanborið við samanburðargottfélaga [103]. Á sama hátt bætir CD8+ T-frumueyðing blöðrubólgu og bandvefsbólgu með því að lækka hlutfall nýtekinna átfrumna og virkjaðra HSC [12,101,104]. Þessar tilraunaathuganir má auðveldlega útskýra með hliðsjón af því að CD8+ T-frumur í lifur sýna virkjaða svipgerð sem einkennist af aukinni tjáningu bólgueyðandi miðla [12,105]. Athyglisvert er að nýliðun og virkjun CD8+ T-frumna í lifur virðist nátengd interferónboðum af tegund I þar sem chimeric mýs sem skortir interferon-viðtaka 1 undireiningu (INF -R1) á CD8+ T-frumum sýna lægri nýliðun CD8+ T-frumna í lifur. [105]. Nýlega hafa Dudek o.fl. [100] hafa einkennt NASH-tengdar CD8+ T-frumur sem sýna að þessar frumur eru með CXC mótíf chemokine receptor 6 (CXCR6), effector sameindir og forritaða frumudauðaprótein 1 (PD-1), þetta síðarnefnda bendir til virkjuðs/útþreyttrar svipgerðar. Athyglisvert er að þessir höfundar hafa einnig greint frá því að CXCR6+/PD1+/CD8+ T-frumur hafi „sjálfvirka“ hegðun og, við útsetningu fyrir efnaskiptaáreiti eins og asetati og utanfrumu ATP, drepur lifrarfrumur á mótefnavakaóháðan hátt. Á heildina litið myndu þessi gögn benda til mikilvægs hlutverks CD8+ T-frumna við að viðhalda lifrarskaða í NASH sem leiðir til örmyndunar í vefjum. Hins vegar hefur nýlega verið lagt til að CD8+ T (CD8+ Trm) frumur sem búa í vefjum gegni hlutverki við að stjórna lifrartrefjun við úrlausn á tilrauna-NASH. Þessi áhrif eru háð frumudrepandi virkni CD8+ Trm frumu gagnvart HSC. Reyndar, CD8+ Trm frumur laða að HSCs á CCR5-háðan hátt og örva dauða þeirra í gegnum Fas/Fas-bindilferilinn [106]. Þessar athuganir eru frekar studdar af gögnum sem fengust hjá mönnum, þar sem lifrarsöfnun CD8+ Trm frumna er samhliða alvarleika sjúkdómsins, sem bendir til hugsanlegs hlutverks þessara frumna við að stjórna NASH framvindu [106]. Miðað við þessar niðurstöður virðist atburðarásin flóknari en einföld þátttaka CD8+ T-frumna við að styðja við framgang sjúkdómsins. Þess vegna þurfa frekari rannsóknir að skilgreina nákvæmlega hlutverk einstakra CD8+ T-frumna undirhópa á mismunandi sjúkdómsstigum.

Samhliða hugmyndum um T-eitilfrumur í meingerð NASH benda vaxandi vísbendingar til mögulegrar þátttöku þeirra í ferlinu sem leiðir til HCC þróunar. Í þessari stillingu sýnir fjölvíða flæðifrumugreining á HCC-íferð eitilfrumum úr mönnum auðgun CD4+ T-frumna [107] sem fela í sér óhefðbundnar virkjaðar frumur sem tjá bæði virkjunarmerkin, eins og örvunarsameindina (ICOS) ), og hamlandi viðtaka eins og T-frumu ónæmisviðtaka með Ig og ITIM lénum (TIGIT) og PD-1. Athyglisvert er að þessar frumur framleiða ekki bólgueyðandi cýtókín við örvun ex vivo en einkennast þess í stað af tjáningu á umritunarþáttinum Foxp3 og útbreiðslumerkinu Ki67, sem gefur til kynna að HCC þróun tengist stækkun staðbundinna stýrandi T-frumna (t. Tregs) [107] (Mynd 1). Þessar niðurstöður eru í samræmi við hugmyndina um að forstig NASH tengist versnandi lifraruppsöfnun CD4+/Foxp3+ Tregs [40]. Tregs tákna ónæmisbælandi undirmengi CD4+ T-frumna sem vinna sérstaklega gegn starfsemi T-frumna og stuðla þannig að tapi á krabbameinsónæmiseftirliti [108,109] (Mynd 1). Í samræmi við það að treg eyðing í tilraunalíkani af NASH-tengdum HCC takmarkar æxlisbyrði verulega með því að auka lifrarmagn INF- -framleiðandi CD4+ og CD8+ T-frumna [40]. Fyrir utan Tregs benda nýlegar vísbendingar á hlutverk Th17 T-frumna í þróun NASH-tengdrar HCC þar sem lyfjafræðileg bæling á aðgreiningu Th17 frumna kom í veg fyrir HCC í NASH músum [13]. Athyglisvert er að svipaðar niðurstöður hafa einnig verið fengnar með því að trufla IL-17A merki [13], sem gefur til kynna hugsanlegt meðferðarmarkmið til að koma í veg fyrir NASH-tengt HCC. Þessar aðgerðir CD4+ Tregs og Th17 frumna eru í mótsögn við gögnin sem sýna að sértæk CD4+ T-frumueyðing flýtir fyrir HCC vexti þegar NASH er framkallað í músum með lifrarfrumu-sértæka oftjáningu á Myc [110]. Hjá þessum dýrum stafar CD4+ T-frumutap vegna oxunarálags í hvatbera vegna trufluðrar fituefnaskipta [110]. Eins og er er óljóst hvernig þessi gögn tengjast stækkun CD4+ T-frumna sem sést í mörgum mismunandi gerðum af NASH [33] og hvernig eyðing CD4+ T-frumna getur stuðlað að æxlisvexti. Frekari misvísandi gögn hafa fengist um hlutverk frumudrepandi CD8+ T-eitilfrumna í NASH-tengdum HCC. Í mörgum tilraunakerfum takmarkar eyðing CD8+ T-frumu tíðni æxla [41]. Hins vegar, CD8+ T-frumueyðing ýtir undir HCC þegar erfðabreyttar mýs sem oftjáa urokinase plasminogen activator (uPA) fá fituríkt fæði [86]. Þetta misræmi gæti stafað af mismunandi tilraunastillingum sem og tvíþættu hlutverki sem þessar frumur gegna við að styðja við bólgu og stjórna krabbameinsfrumuvexti. [111]. Nýleg skýrsla frá Pfister og félögum [41] varpar ljósi á þetta ósamræmi með því að sýna fram á að það að tæma CD8+ T-frumur í kjölfar upphafs NASH, en fyrir þróun HCC, dregur í raun úr tíðni HCC í músum. Einfrumukortlagning á CD8+ T-frumum hefur sýnt að þær tjá virkjunar-/þreytingarmerki og mikið magn af ónæmisstýrandi sameindinni PD-1. Það kemur á óvart að þrátt fyrir mikla algengi CD8+/PD-1+ T-frumna í NASH-knúnum HCC svörum þessi æxli ekki and-PD-1 meðferð sem í staðinn stuðlar að því að HCC byrjar fyrr . Svipuð hegðun er einnig augljós með því að framkalla HCC á NASH bakgrunni í PD1-skortum músum [41]. Þessar athuganir eru í mótsögn við fyrri skýrslur sem sýna virkni and-PD-1 lyfja til að stuðla að æxlishvarfi í HCC líkönum sem ekki eru NAFLD [112] og benda til þess að í NASH-afleiddum HCCs CD8+ /PD-1+ T-frumur skortir ónæmiseftirlitsvirkni og hafa þess í stað vefjaskemmandi verkun, sem er að hluta til vegið gegn PD-1 merkjum og útskýrir þannig óhagstæð áhrif and-PD{{92} } efni á æxlisþróun [41] (Mynd 1). Athyglisvert er að CD8+/PD-1+ T-frumur með genatjáningarsnið sem er sambærilegt við það sem sést í NASH hjá nagdýrum eru einnig greinanlegar í NAFLD/NASH lifur manna, sem bendir til þess að fituhrörnun í lifur/heathepatitisbólga virkjar CD8+ {98}}/PD-1+ T-frumur á þann hátt sem stuðlar að þróun sjúkdómsins og takmarkar svörun við HCC ónæmismeðferð [41] (Mynd 1). Þessar athuganir eru í samræmi við tvær nýlegar meta-greiningar þar sem tekið er tillit til ellefu III. stigs klínískra rannsókna þar á meðal meira en 5.700 sjúklingar með langt genginn HCC sem sýna að ávinningur ónæmismeðferðar sem miðar að PD-1 eða PDL-1 sést aðallega hjá sjúklingum með HCC af veiruuppruna, en sama meðferð er árangurslaus hjá sjúklingum með NAFLD-tengda HCCs [41,113]. Samhliða þessari skoðun hafa Leslie og félagar nýlega greint frá því að andstæðingur CXCR2 í daufkyrningum næmi músum sem hafa NASH-HCC fyrir and-PD-1 ónæmismeðferð sem dregur úr æxlisbyrði og eykur lifunartíðni [66]. Slík áhrif virðast tengjast endurforritun æxliskorna í átt að bólgueyðandi svipgerð ásamt aukinni virkjun XCR1+hefðbundinna tegundar 1 dendritic frumu (cDC1) og CD8+ T-frumna [66]. Hvort sem það hefur verið staðfest hjá mönnum gæti samsett notkun CXCR2/PD-1 hemla verið árangursrík aðferð til að bæta NASH-tengda HCC meðferð með því að endurheimta ónæmiseftirlit með krabbameini. Engu að síður er brýn þörf á viðbótarrannsóknum sem nota sértækari lagskiptingu sjúklinga fyrir NAFLD/NASH orsök til að skilgreina betur þá þætti sem stuðla að lélegri svörun við núverandi meðferðum hjá þessum einstaklingum.

Mynd 2. Framlag langvarandi bólgu, efnaskiptaójafnvægis og súrefnisskorts við að endurmóta ónæmislandslag í NASH-tengdum HCC

Umskiptin frá NASH yfir í HCC er flókið ferli sem felur í sér marga þætti eins og fitueiturhrif, oxunarálag, ójafnvægi í efnaskiptum í þörmum, langvinnum meiðslum og súrefnisskorti sem aftur á móti örvar langvarandi bólgu sem veldur örmyndun í vefjum og þróun HCC. Langvinn bólga, súrefnisskortur og ójafnvægi í efnaskiptum valda einnig djúpstæðri endurforritun á ónæmiskerfinu sem leiðir til þess að æxliseyðandi verkun þess tapast, sem leiðir þannig til krabbameinsnæmu örumhverfis þar sem illkynja frumur geta fjölgað sér ótruflaðar.

Kínversk jurt cistanche planta - Antitumor

Ónæmisstýrandi aðferðir sem liggja að baki NASH-tengt HCC

Gögnin sem koma fram úr nýlegum rannsóknum sem rannsaka hlutverk bólgu- og ónæmisfrumna í ferlunum sem leiða til NAFLD/NASH þróunar í HCC hafa sýnt að efnaskiptatruflanir sem tengjast sjúkdómsþróuninni stuðla ekki aðeins að lifrarbólgu heldur geta þær einnig haft sérstaklega áhrif á getu ónæmiskerfi til að vinna gegn vöxt krabbameinsfrumna. Reyndar tákna NASH lifur einstakt líffræðilegt örumhverfi þar sem sambúð efnaskiptasjúkdóma ásamt langvarandi bólgu ákvarðar verulega endurforritun ónæmiskerfisins [114] (Mynd 2). Í þessu samhengi örvar langvarandi virkjun ónæmisfrumnanna öflun bólgueyðandi og/eða útkeyrðrar svipgerðar sem leiðir til taps á ónæmiseftirliti og krabbameinsþróunar [114,115] (Mynd 2). Til dæmis, hjá sjúklingum með NASH-tengt HCC er algengi CD4+ og CD8+ sem tjáir hamlandi viðtakann frumueyðandi T-eitilfrumna mótefnavaka 4 (CTLA-4; CD152) hærra samanborið við með þeim sem þjást af veiru-tengdum HCC [116]. Athyglisvert er að tilvist CTLA-4+/CD8+ T-frumna tengist jákvætt hlutfall palmitólsýru (C16:1n7) í palmitínsýru (C16:0) í sermi, en in vitro CD{ {22}} Útsetning T-frumna fyrir palmitínsýru eykur verulega hlutfall frumna sem tjá CTLA-4 [116]. CD8+ T frumur frá NASH-HCC sýna einnig skerðingu á mörgum efnaskiptaferlum eins og glýkólýsu, fituoxun og hvatberaöndun. Slíkar efnaskiptatruflanir leiða til breyttrar frumuhreyfingar sem að lokum leiðir til taps á getu gegn æxli [117]. Athygli vekur að metformínuppbót endurheimtir CD8+ T frumu virka eiginleika með því að virka á frumuorkuefnaskipti [117,118]. Meðal efnaskiptaójafnvægis sem kemur fram í NASH eru afbrigðileg kólesterólefnaskipti dæmigerð aðalsmerki með alvarlegar afleiðingar fyrir þróun sjúkdómsins. Í nýlegri rannsókn, Tang o.fl. [119] greint frá því að uppsöfnun kólesteróls innan NKT-frumna framkallar fituperoxun sem leiðir til skerðingar á starfsemi þeirra og stuðlar að vexti bæklunaræxla í offitu músum. Í sömu stillingum er frumudrepandi virkni NKT lifrarfrumna endurheimt með því að meðhöndla mýs með statínum til að staðla kólesterólmagn í plasma [120]. Á heildina litið benda þessar niðurstöður til þess að óhófleg kólesterólneysla gæti stuðlað að ónæmisflótta frá krabbameini með því að hafa áhrif á virkni NKT meðan á NASH framvindu stendur (Mynd 2). Þess vegna gætu aðferðir sem varið er til að bæta NKT frumumiðlað ónæmissvörun verið möguleg meðferðaraðferð til að stjórna HCC þróun í NASH. Kólesterólsöfnun stuðlar einnig að aðgreiningu óvirkra endurheimtandi átfrumna sem viðvarandi jafnvel eftir kólesteróltakmörkun [121]. Efnaskiptaþættir ásamt langvarandi mótefnavakaörvun hafa einnig áhrif á T-frumur með því að stuðla að lifrarsöfnun CD4+ og CD8+ T-frumna sem tjá skjaldkirtilsval sem tengist hárhreyfanleika hópboxapróteini (TOX), a kjarnaþáttur sem leiðir til öflunar á útreyndri svipgerð. Athyglisvert er að TOX tjáning í áhrifa-T-frumum stuðlar að uppstjórnun hamlandi viðtaka eins og PD -1 [115]. Samhliða því stuðlar NASH að lifrarauðgun æxlistengdra átfrumna (TAMs) sem sýna mikla tjáningu PD-L1 sem með því að bindast PD -1 á áhrifa T frumum umbreytir ónæmisbælandi merki [122] (Mynd 2). Fyrir utan áhrifin á eitilfrumur, hefur NASH lifrarumhverfið verið lagt til að stuðla að nýliðun á mergfrumubælingafrumum (MDSCs) [123]. MDSCs eru ólíkur hópur óþroskaðra mergfruma sem sýna breytilegt aðgreiningarástand. MDSCs samanstanda af tveimur helstu undirhópum þekktum sem monocytic-MDSCs (M-MDSCs) og granulocytic eða polymorphonuclear MDSCs (PMN-MDSCs). M-MDSCs deila sameiginlegum svipgerðareiginleikum með einfrumur en PMN-MDSCs með daufkyrningum [124]. Burtséð frá undirflokkun þeirra gegna MDSCs mikilvægu hlutverki í æxlisörumhverfinu (TME) með því að beita ónæmisbælandi virkni með framleiðslu á nokkrum þáttum, þar á meðal arginasa 1 (Arg1), framkallanlegum nituroxíðsyntasa (iNOS), indólamíni 2,3- díoxýgenasi 1 (IDO1), TGF, IL-10 og ROS [124]. Að auki, með því að seyta æðaþelsvaxtarþætti (VEGF), prokineticin 2 (Prok2) og matrix metalloproteinase 9 (MMP9), stuðla MDSCs að endurgerð vefja og æðamyndun og viðhalda þannig æxlisvexti. Athyglisvert er að MDSCs eru aukin í NASH lifur sem og í NASH-HCC [123,125] þar sem lágstig bólga og efnaskiptatruflanir örva virkjun frumuhringstengdra kínasa (CCRK) / spendýramarkmiðs rapamycin flóksins 1 (mTORC1) sem eykur nýliðun MDSCs (Mynd 1). Að lokum, langvarandi vefjaskaðar í NASH eru sterklega tengdir djúpri endurgerð utanfrumu fylkis sem leiðir til lifrartrefjunar og skorpulifur sem er frjór jarðvegur fyrir þróun krabbameins [16]. Í þessu flókna ferli taka margir þættir þátt og þar á meðal TGF- 1 sem gegnir mikilvægu hlutverki með því að styðja við örmyndun í vefjum en hefur einnig öfluga ónæmisbælandi virkni [126]. Í þessu sjónarhorni örvar TGF- 1 starfrænar breytingar á daufkyrningum sem fá ónæmisbælandi svipgerð [65] og geta stuðlað að Treg aðgreiningu [40] (Mynd 2). Fyrir vikið hindrar Treg stækkunin í æxlum virkni T-frumna áhrifavalda [40]. TGF- 1 er einnig hlynnt því að skipta yfir átfrumna í átt að bólgueyðandi svipgerð sem einkennir æxlistengda átfrumna (TAM) [126]. Að lokum, TGF- 1 stuðlar að samsætubreytingu B-eitilfrumna úr IgM- í IgA-framleiðandi frumur sem, eins og getið er hér að ofan, einkennast af ónæmisstýrandi virkni [86,127]. IgA+-framleiðandi plasmafrumur tjá hamlandi sameindir eins og PDL-1 og seyta IL-10, öflugu bólgueyðandi frumu sem hamlar mjög frumudrepandi CD8+ T-frumuvirkni [128 ], sem skerðir þannig eftirlit með ónæmiskrabbameini í NASH-tengdum HCC [86] (Mynd 2). Samanlagt benda þessar upplýsingar eindregið til þess að vegna efnaskiptatruflana sem einkenna þróun NAFLD/NASH gætu ónæmis-/bólguviðbrögð sem tengjast þróun HCC verið mjög frábrugðin þeim sem eru til staðar í HCC af öðrum orsökum sem hugsanlega skýra klíníska sérkenni þessara tilteknu æxla.

Ofnæmisvaldandi þættir (HIF) og NASH-tengt HCC bólgusmáumhverfi

Fyrri hlutar hafa lýst flóknum þáttum sem hafa áhrif á lifrarbólgu meðan á NASH-tengdri krabbameinsmyndun stendur. Annað mál er táknað með því hlutverki sem gegnt er í NASH framvindu og HCC þróun af súrefnisskorti í lifur og súrefnisframkallandi þáttum (HIFs) [129-135] (Mynd 2). HIF eru hópur af þróunarfræðilegum varðveittum heteródímerískum umritunarþáttum, meðlimir grunnheilix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS) fjölskyldunnar, sem bregðast við breytingum á frumu pO2 með því að stjórna tjáningu hundruða HIF-markgena [136–139]. HIF eru mynduð af undireiningu (HIF), sem er súrefnisframkallanleg og súrefnisnæm, og samsetta undireiningu (HIF). Súrefnisskynjunarliða á díoxýgenasa sem bera ábyrgð á hýdroxýleringu sértækra prólýls (prólyl-hýdroxýlasa eða PHDs) eða asparaginýl (þáttur sem hindrar HIF1 eða FIH1) leifar HIF undireininga. Við normoxia er prólýl-hýdroxýlerað HIF ubiquitinated með E3 ubiquitin ligasa flóknu sem inniheldur von Hippel-Lindau (VHL) próteinið sem leiðir til niðurbrots próteasóma. Á sama tíma hindrar HIF hýdroxýlering á asparaginýl leifum umritunarvirkni heteródímersins. Frumuviðbrögð við súrefnisskorti er veitt með stigvaxandi hömlun á PHD sem eru næm fyrir hóflegri lækkun á pO2 og / eða með því að hindra FIH1 virkni, hið síðarnefnda viðkvæmt fyrir alvarlegri súrefnisskorti [136-139]. Heterodimer HIF getur síðan myndað umritunarkomplex með co-activator cAMP-svörun frumefnis bindandi (CREB) bindandi próteini (CBP) og histón asetýltransferasa p300 (p300 HAT) sem binst súrefnissvörun (HRE) í hvata eða aukaefni. raðir markgena sem stjórna: (i) efnaskiptabreytingunni í átt að loftfirrtri glýkólýsu; (ii) innanfrumu pH-stjórnun; (iii) æðamyndun og æðavíkkun; (iv) lifun, útbreiðslu og stofnstig/aðgreining; og (v) bólgusvörun [136-139].

Fyrir utan lífeðlisfræðilega virkni eru HIF-stýrð markgen einnig mikilvæg í ferli krabbameinsmyndunar í mörgum líffærum, þar með talið lifur. Reyndar bendir vaxandi fjöldi gagna á hlutverk HIFs við að stjórna HCC æðamyndun, þekju-til-mesenchymal umskipti, meinvörp og endurforritun efnaskipta [133-135,140,141]. Í HCCs eru HIF markgen virkjuð ekki aðeins með súrefnisskorti heldur einnig af nokkrum mismunandi súrefnisskorti-óháðum merkjum, þar á meðal vaxtarþáttum, frumudrepum, efnaskipta- eða oxunarálagi, og krabbameinsgenavirkjun með „non-canonical stjórnun HIF“ merkjaleiða [142,143]. Þessir aðferðir gætu verið mikilvægar þar sem, eins og nýlega var fjallað um af Cramer og Vaupel [144], engin áreiðanleg mæling á pO2 er enn tiltæk í HCC hjá mönnum þó að ákveðin einkenni þessara æxla eins og ofþyngd, drepsvæði og ónæmi fyrir meðferð gætu bent til þess að tilvist alvarlegs súrefnisskorts í HCC manna [144]. Af fyrirliggjandi gögnum kemur í ljós að HIF-1 virkjun getur stuðlað að æxlisþróun með því að örva frumufjölgun, efnaskiptabreytingar, æðamyndun, innrás krabbameins og meinvörp [145,146]. Aftur á móti er framlag HIF-2 til þróunar HCC ekki eins vel lýst [147-150] þrátt fyrir að HIF-2 virkjun stuðli að HCC ónæmi gegn krabbameinslyfjameðferð [151]. Ennfremur benda in vitro gögn til þess að niðurfelling HIF-1 auki tjáningu HIF-2 og öfugt [152]. Hins vegar koma flestar þessar niðurstöður úr rannsóknum án vísbendinga um orsök æxlis eða vísa til veiru-tengdra HCCs. Lýsing á hlutverki HIF í NAFLD/NASH hefur sýnt að HIF-2 stýrð gen taka þátt í fitusýrumyndun/upptöku og lípíðgeymslu [153,154]. Lifrarfrumnasértæk HIF-2 eyðing bætir fitulifur, skaða á parenchymal og lungnabólgu í NASH sem dregur úr þróun sjúkdómsins í bandvefssjúkdóm [155]. Þessar niðurstöður eru í samræmi við þá athugun að HIF-2 virkjun er lykileiginleiki NAFLD manna í fylgni við algengi bandvefsvefs [154]. Ennfremur höfum við greint frá því að HIF-2 sé oftjáð í tveimur þriðju hlutum HCC sem þróast hjá NAFLD sjúklingum með HIF-2 kjarnastaðsetningu sem er algengt í HCC sem upprunnið er í skorpulifur [14]. Mikilvægi HIF-2 er enn frekar studd af tilraunum sem framkalla NASH-afleidd HCC í músum sem eru gölluð fyrir lifrarfrumu HIF-2 (hHIF-2 −/− músum). Hjá þessum dýrum helmingar HIF-2 eyðing fjölda og stærð HCC hnúða samanborið við villigerðar músa [14]. Slík áhrif eru tengd örvun á p21 og p53 í krabbameinsfrumum, sem gefur til kynna að lifrarfrumu HIF-2 geti beint stuðlað að fjölgun og lifun krabbameinsfrumna (Mynd 1) [14]. Sömu tilraunir sýna einnig að skortur á HIF-2 í parenchymal frumum dregur úr HCC TAM íferð sem og PDL-1 afrit [14]. Þó að rannsókn Imtiyaz o.fl. [156] hefur sýnt að átfrumna HIF2 mótar tjáningu CXCR4, M-CSFR og fibronectin 1 (FN1) sem stuðlar að íferð átfrumna æxlis, gögn okkar benda til hugsanlegs viðbótarframlags lifrarfrumnaafleiddra þátta í að móta TAM nýliðun í NASH-afleiddum HCCs. . Við höfum sýnt í raun að SerpinB3 (SB3), HIF2 -stýrður serínpróteasahemill, virkar sem bólgueyðandi miðill við framgang tilrauna-NASH sem örvar íferð TREM-2+ átfrumna og upp -stjórnun bólgueyðandi frumuvaka [157]. Athyglisvert er að hjá mönnum er NASH-HCC HIF-2 tjáning marktæk fylgni við tjáningu SB3, en í tilraunalíkönum hefur truflun á lifrarfrumum HIF-2 áhrif á SB3 tjáningu [155]. Hins vegar er SB3 ekki eini HIF-2 -stýrði miðillinn framleiddur af lifrarfrumum þar sem í NASH lifur örvar HIF-2 seytingu histidínríka glýkópróteinsins (HRG) sem gegnir hlutverki við að viðhalda lifrarbólgu [155 ]. Sem stendur eru aðferðirnar sem SB3 gæti stuðlað að nýliðun átfrumna í HCC og hugsanlegt samspil milli SB3 og HRG enn illa einkennist. HIF1 gæti haft fleiri hlutverk við að móta TAM virkni í HCC eins og Wu o.fl. [158] hafa greint frá því að hjá HCC sjúklingum örvar HIF1 tjáningu átfrumna á bólgueyðandi mótaranum Trigering Receptor tjáð á mergfrumur-1 (TREM-1) og að TREM-1 jákvæðar TAMs nýti sér ónæmisbælandi Tregs til HCC, sem leiðir bæði til minni íferð CD8+ T-frumna og slæmrar lifun. Í samræmi við það snýr blokkun TREM-1 jákvæðra TAMs við ónæmisbælingu og and-PDL1 viðnám í HCC [158]. Fleiri tenglar sem tengjast HIF1, NASH og HCC koma fram úr rannsóknum þar sem notaðar voru músar sem eru að hluta til göllaðar fyrir SART1 geninu sem kóðar fyrir nýjan súrefnisóháðan HIF-1 ubiquitin ligasa, nefndur súrefnisskortur (HAF), sem er ábyrgur fyrir sértækt súrefnisóháð niðurbrot HIF-1 [159]. Karlkyns SART1+/− mýs, þróa af sjálfu sér NASH-tengt HCC í tengslum við verulega uppstjórnun HIF-1 í annað hvort ónæmisfrumum í blóðrás og í lifur, en ekki í lifrarfrumum. Átfrumur frá þessum músum sýna aukna framleiðslu á cýtókíninu CCL5 sem leiðir til aukinnar íferð daufkyrninga og CCL5 hlutleysing dregur úr bæði íferð daufkyrninga og þróun HCC í SART 1+/- [160]. Þessar niðurstöður eru í samræmi við hugmyndina um að HIF1 geti viðhaldið lifun daufkyrninga við súrefnisskortsaðstæður með NF-kB merkjum [161] og að krabbameinsfrumur geti fengið þessar hvítfrumur með því að seyta nokkrum chemokines [162]. Athyglisvert er að HIF1 getur einnig stuðlað að N2 skautun daufkyrninga [108], en mótefnamiðluð daufkyrningaeyðing dregur úr HCC þróun í músum [163]. Meira viðeigandi fyrir NASH-tengt HCC, tap á nfkb1 stuðlar að daufkyrningi og öldrunartengdum langvinnum lifrarskemmdum sem tengjast fitulifur, bandvefsmyndun og HCC þróun [163]. MDSCs tákna annan frumuþýði sem gæti hugsanlega verið mótað af HIFs í HCC þar sem MDSCs hafa fundist aðallega á súrefnissvæðum svæðum HCC manna [164]. Í samræmi við það hefur verið greint frá því að HIF1 virkjar æxlistengd MDSCs sem leiðir til bælingar á bæði mótefnavaka-sértækum og ómótefnavaka-sértækum T-frumum [165] með tjáningu PD-L1 [166]. Engu að síður er þekking á hlutfallslegu hlutverki HIF-1 og HIF-2 við mótun bólgu-/ónæmisfrumuvirkni í NASH og NASH-tengdum HCC enn að mestu ófullkomin og framtíðarrannsóknir á þessu sviði eru mjög verðskuldaðar. .

Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Niðurstaða og sjónarmið

Á undanförnum árum hefur framlag sérstakra ónæmis-/bólguferla til að styðja við þróun NAFLD/NASH til HCC fengið aukinn áhuga og vaxandi gögn hafa varpað ljósi á þátttöku mismunandi undirhópa mergfruma og eitilfrumufruma. Ennfremur benda nýjar vísbendingar til þess að þessar frumur eignist sérkennilegar svipgerðir í æxlisumhverfinu sem gætu haft mikil áhrif á hegðun þeirra meðan á sjúkdómsframvindu stendur og í krabbameinsmyndunarferlinu. Samspil mismunandi lifrarfrumuhópa er einnig undir sterkum áhrifum af bakteríuafurðum úr þörmum, efnaskipta-/næringarboðum og súrefnisskorti. Þessir þættir eru líklega færir um að móta á gagnstæðan hátt frumuviðbrögð, hugsanlega útskýra hvers vegna ónæmis-/bólgufrumur geta haldið uppi HCC þróun með því að styðja við langvarandi bólgu og á sama tíma stuðla að undanskot frá krabbameinsfrumum. Skilningur á þessu margbreytileika mun fela í sér áskorun fyrir vísindamenn á þessu sviði á næstu árum. Áhrif þessara rannsókna á greiningu og meðferð á NASH-tengdum HCC eru nú þegar merkjanleg, sem útskýrir mögulegar ástæður fyrir lélegri svörun við ónæmiseftirlitshemlum sem sést hafa hjá þessum sjúklingum. Út frá þessu er hægt að spá fyrir um að nákvæmari upplýsingar um aðgerðir ónæmis-/bólgufrumna í NASH-tengdri krabbameinsmyndun myndu leiða til nýstárlegra meðferða sem eru sérsniðnar að þessu formi HCC.

Heimildir

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. o.fl. (2018) Hnattræn byrði NAFLD og NASH: þróun, spár, áhættuþættir og forvarnir. Nat. Séra Gastroenterol. Lifur. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. o.fl. (2018) Módel fyrir NAFLD sjúkdómsbyrði í Kína, Frakklandi, Þýskalandi, Ítalíu, Japan, Spáni, Bretlandi og Bandaríkjunum fyrir tímabilið 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. o.fl. (2020) George1 J. Ný skilgreining á efnaskiptatruflunum tengdum fitulifrarsjúkdómum: alþjóðleg samstaða sérfræðings. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW og Rinella, M. (2021) Óáfengur fitulifrarsjúkdómur. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Lifrafrumukrabbamein. N. Engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB og Loomba, R. (2021) Hnattræn faraldsfræði NAFLD-tengts HCC: þróun, spár, áhættuþættir og forvarnir. Nat. Séra Gastroenterol. Lifur. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R. og Harrison, SA (2023) NAFLD-tengt lifrarfrumukrabbamein: vaxandi áskorun. Hepatology 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM og Lee, H. (2019) Uppfærsla á lifrarfrumukrabbameini: endurskoðun meinafræðinga. Heimur J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. og Colombo, M. (2022) Sérkenni lifrarfrumukrabbameins í óáfengum fitulifrarsjúkdómi. Grafa. Lifur Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu ´e-Gili, M., Torres-Martin, M., o.fl. (2021) Sameindagreining á lifrarfrumukrabbameini hjá sjúklingum með óáfenga fituhrörnunarbólgu. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ og Karin, M. (2019) Forklínísk líkön til að rannsaka NASH-drifinn HCC: hversu gagnleg eru þau? Cell Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K., o.fl. (2014) Efnaskiptavirkjun á CD8+ T-frumum í lifrinni og NKT-frumum veldur óáfengri fituhrörnunarbólgu og lifrarkrabbameini með víxltali við lifrarfrumur. Krabbameinsfruma. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. o.fl. (2016) Efnaskiptabólgutengd IL-17A veldur óáfengri fituhepatibólgu og lifrarfrumukrabbameini. Krabbameinsfruma. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., o.fl. (2022) Lifrarfrumnasértæk eyðing á HIF2 kemur í veg fyrir NASH-tengda lifrarkrabbameinsmyndun með því að draga úr fjölgun krabbameinsfrumna. Cell Mol. Gastroenterol. Lifur. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY og Seki, E. (2019) Bólga og lifrarkrabbamein: sameindakerfi og lækningaleg markmið. Semin. Lifur Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. og Heikenwalder, M. (2019) Frá NASH til HCC: núverandi hugmyndir og framtíðaráskoranir. Nat. Séra Gastroenterol. Lifur. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. og Tacke, F. (2016) Ónæmisfræði í lifur – frá samvægi til sjúkdóms. Nat. Séra Gastroenterol. Lifur. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. o.fl. (2021) Þarmahindrun og gegndræpi í heilsu, offitu og NAFLD. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. og Crawford, PA (2022) Samþætta framlag oxunarefnaskipta hvatbera til fitueiturhrifa og bólgu í NAFLD meingerð. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta Mol. Cell. Biol. Lipids 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. o.fl. (2021) Skilningur á hlutverki örveru í þörmum og umbrotsefnum örvera í óáfengum fitulifursjúkdómum: núverandi sönnunargögn og sjónarmið. Biomolecules 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. og Zhang, X. (2022) Mataræði og þarmaörvera í fitulifur og tengd lifrarkrabbameini. J. Gastroenterol. Lifur. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK og Friedman, SL (2022) Lifrarstjörnufrumu-ónæmissamskipti í NASH. Framan. Endocrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK og Kumar, A. (2022) Lifrarendurnýjun í skorpulifur. J. Clin. Exp. Lifur. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T., o.fl. (2013) Aukin oxandi DNA skemmdir í lifur hjá sjúklingum með óáfenga fituhrörnunarbólgu sem fá lifrarfrumukrabbamein. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP og Heikenwalder, M. (2019) Blóðflögur í langvinnum lifrarsjúkdómum, frá bekk til rúms. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., o.fl. (2019) Blóðflögur GPIb er miðlari og hugsanlegt inngripsmarkmið fyrir NASH og síðari lifrarkrabbamein. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. og Akcit, F. (2005) Meðaltal blóðflagna rúmmáls hjá sjúklingum með offitu. Alþj. J. Clin. Æfðu þig. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN og Feldstein, AE (2012) Meðaltal blóðflagna sem merki um aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með óáfenga fituhrörnunarbólgu. Hepatology 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT og McIntyre, TM (2011) Lipopolysaccharide merki án kjarna: kínasafall örva blóðflagnalosun bólgueyðandi IL-1 -ríkra öragna. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. og van der Sluijs, P. (2015) Seytingarhegðun blóðflagna: eins fjölbreytt og kornin ... eða ekki? J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. og Minuz, P. (2019) Blóðflöguafleidd utanfrumublöðrur sem skotmark blóðflöguhemjandi lyfja. Hver eru sönnunargögnin? Framan. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H. og Borsig, L. (2010) Selectín stuðla að meinvörpum í æxlum. Semin. Krabbamein Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. og Albano, E. (2020) Aðlagandi friðhelgi: nýr leikmaður í framvindu NAFLD. Nat. Séra Gastroenterol. Lifur. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM og Brunt, EM (2014) Sjúkleg einkenni fitulifursjúkdóms. Gastroenterology 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz`ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. o.fl. (2018) B2-Eitlafrumuviðbrögð við mótefnavaka sem afleidd eru af oxandi streitu stuðla að þróun óáfengs fitulifrarsjúkdóms (NAFLD). Free Radic. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. og Heikenwalder, M. (2022) T frumur: Vinir og óvinir í NASH meingerð og lifrarkrabbameinsmyndun. Hepatology 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. o.fl. (2021) Örverudrifin virkjun B-frumna í lifrinni eykur NASH með meðfæddum og aðlögunarmerkjum. Hepatology 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. og Gautier, EL (2022) Ónæmisfrumumiðlaðir eiginleikar óáfengrar steatohepatitis. Nat. Séra Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. og Kelley, RK (2019) Ónæmismeðferð við lifrarfrumukrabbameini: flókið tengi milli bólgu, bandvefs og ónæmissvörunar. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. o.fl. (2021) Regulatory T-frumur og daufkyrninga utanfrumugildru samskipti stuðla að krabbameinsvaldandi áhrifum í óáfengri fituhrörnunarbólgu. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. o.fl. (2021) NASH takmarkar æxliseftirlit í ónæmismeðferð meðhöndluðum HCC. Nature 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. og Feldstein, AE (2018) Kveikja og leysa bólgu í NASH. Nat. Séra Gastroenterol. Lifur. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. og Tacke, F. (2017) Macrophages in nonalcoholic fatty lifur disease: a role model of pathogenic immunometabolism. Semin. Lifur Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. og Savard, C. (2013) Kólesterólkristallar í lifur og kórónulík uppbygging greina NASH frá einfaldri fituhrörnun. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S., o.fl. (2019) Landslag millifrumuvíxlunar í heilbrigðri og NASH lifur afhjúpað með greiningu á einfrumu seytingargena. Mol. Cell. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW o.fl. (2021) Kröftugar breytingar á samsetningu átfrumna sem eru búsettir og nýliðaðir hafa áhrif á endurgerð vefja í NASH. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., o.fl. (2020) Veggskotssértæk endurforritun á erfðafræðilegu landslagi ýtir undir fjölbreytileika mergfrumu í óáfengri fituhepatibólgu. Ónæmi 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT o.fl. (2019) Að leysa trefjafræðilegan sess skorpulifur manna á einfrumustigi. Nature 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., o.fl. (2013) Lifrarkórónulík uppbygging: einstakur vefjafræðilegur eiginleiki í óáfengri fituhepatibólgu hjá músum og mönnum. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC o.fl. (2017) Kólesterólkristöllun innan lifrarfrumna fitudropa og hlutverk þess í NASH í músum. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M., o.fl. (2020) Víxlun milli átfruma í lifur og nærliggjandi frumna í óáfengri fituhepatibólgu. Framan. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV o.fl. (2021) Helstu eiginleikar umhverfisins sem stuðla að lifrarkrabbameini í fjarveru skorpulifur. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP og Iannacone, M. (2017) Determinants of hepatic effector CD8+ T cell dynamics. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. o.fl. (2022) Samþætt greining undirstrikar ónæmisbælandi hlutverk TREM2+ átfrumna í lifrarfrumukrabbameini. Framan. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM o.fl. (2021) TREM-2 ver lifrina gegn lifrarfrumukrabbameini með fjölþættum verndaraðferðum. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP og Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Trem-2 stuðlar að því að endurnærandi átfrumur og æðaþelsfrumur komi fram við bata eftir lifrarstarfsemi. vefjaskemmdir. Framan. Immunol. 11, 616044, https://doi.org