Ónæmisfræðilegir eiginleikar stjórna umbreytingu COVID-19 yfir í landlægt

Mönnunum hefur reglulega verið ógnað af nýjum sýkla sem drepa verulegan hluta allra sem fæðast. Undanfarna áratugi hafa verið margar áskoranir frá bráðum veirusýkingum, þar á meðal alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni (SARS), öndunarfæraheilkenni í Miðausturlöndum (MERS), Hendra, Nipah og ebólu. Sem betur fer voru allir innilokaðir á staðnum. Þegar innilokunin tekst ekki strax, eins og líklegt er fyrir nýja beta-kórónaveiruna alvarlega bráða öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), þurfum við að skilja og skipuleggja umskipti yfir í landlæga og áframhaldandi blóðrás, með hugsanlegum breytingum á alvarleika sjúkdómsins vegna vírusþróunar og uppbyggingar ónæmis og mótstöðu hýsilsins.

Veirusýking er mikil læknisfræðileg áskorun sem heimurinn stendur frammi fyrir í dag, sem einkennist af víðtækri sjúkdómsáhrifum og mikilli smithæfni. Bráð veirusýking, sérstaklega lungnabólga, hefur orðið alþjóðlegt lýðheilsuvandamál sem hefur alvarleg áhrif á heilsu og öryggi fólks.

Ónæmi er eitt mikilvægasta vopn okkar í baráttunni gegn veirusýkingum. Ónæmi manna vísar til viðnáms líkamans gegn sýklum, þar með talið meðfæddu ónæmi og áunnin ónæmi. Meðfæddt ónæmi vísar til náttúrulegs ónæmiskerfis mannslíkamans, sem getur slegið á sýkla strax; áunnið ónæmi vísar til ónæmissvörunar sem líkaminn framleiðir eftir útsetningu fyrir sýkla.

Bráð veirusýking getur haft veruleg áhrif á ónæmi líkamans. Annars vegar mun vírusinn komast inn í líkamann eftir ýmsum leiðum, trufla eðlilega ónæmisvörn mannslíkamans, eyðileggja jafnvægi og starfsemi ónæmiskerfisins og valda því að ónæmi líkamans minnkar. Á hinn bóginn hafa bólgusvörun og ónæmissvörun eftir veirusýkingu valdið miklu álagi á mannslíkamann, neytt mikillar orku og næringarefna, sem hefur leitt til þreytu og máttleysis og enn frekar minnkandi ónæmis.

Þess vegna er bætt ónæmi ein af áhrifaríku leiðunum til að koma í veg fyrir bráða veirusýkingu. Margir vísindamenn hafa komist að því að heilbrigt mataræði, hófleg hreyfing, gott viðhorf og nægur svefn geta aukið friðhelgi. Að auki getur fólk komið í veg fyrir ákveðnar veirusýkingar með því að láta bólusetja sig. Talið er að með stöðugum framförum í vísindum og tækni munum við ná betri árangri í forvörnum og meðferð bráðra veirusýkinga.

Í stuttu máli ætti maður að viðhalda jákvæðu viðhorfi til að takast á við bráða veirusýkingu. Aðeins með því að efla heilbrigðisfræðslu og efla persónulegt friðhelgi getum við komið í veg fyrir og stjórnað veirusmiti á skilvirkari hátt og tryggt heilsu og öryggi fólks. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur verulega bætt friðhelgi, því Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, svo sem C-vítamíni, karótenóíðum o.fl. Þessi innihaldsefni geta hreinsað sindurefna, dregið úr oxunarálagi og bætt viðnám ónæmiskerfisins.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

SARS-CoV-2 er vaxandi vírus sem veldur COVID-19. Veiran hefur háa grunnæxlunartölu (R0) og smitast á einkennalausu stigi sýkingar, sem hvort tveggja gerir það erfitt að stjórna henni (3). Hins vegar eru sex aðrar kransæðaveirar með þekktar smitkeðjur manna, sem geta gefið vísbendingar um framtíðarsviðsmyndir fyrir núverandi heimsfaraldur. Það eru fjórar kórónavírusar manna (HCoVs) sem dreifast landlægt um heiminn; þær valda aðeins vægum einkennum og eru ekki veruleg lýðheilsubyrði (4). Tveir aðrir HCoV stofnar, SARS-CoV-1 og MERS-CoV, hafa komið fram á undanförnum áratugum og hafa hærra dauðsföll (CFRs) og hærra sýkingadauðshlutfall (IFR) en COVID-19 en voru innifalin og dreifist þannig aldrei víða (5, 6).

Við leggjum til líkan til að kanna hugsanlegar breytingar á bæði smiti og alvarleika sjúkdóma sem koma upp HCoVs í gegnum umskipti yfir í landlægt. Við leggjum áherslu á SARSCoV-2 og ræðum hvernig ályktanir myndu vera mismunandi varðandi nýjar kransæðaveiru sem eru líkari SARS-CoV-1 og MERS-CoV.

Við gerum þá tilgátu að öll HCoVs framkalli ónæmi með svipaða eiginleika og núverandi bráða lýðheilsuvandamál sé afleiðing þess að faraldur kom upp í ónæmisfræðilega barnalegan íbúa þar sem eldri aldurshópar án fyrri útsetningar eru viðkvæmastir fyrir alvarlegum sjúkdómum. Við notum mat okkar á ónæmisfræðilegum og faraldsfræðilegum breytum fyrir landlæga HCoV til að þróa megindlegt líkan fyrir landlæga sendingu vírusa með SARS-CoV-2-líka eiginleika, þar á meðal aldursháð alvarleika. Líkanið okkar telur beinlínis þrjár aðskildar ráðstafanir fyrir ónæmisvirkni sem dvína á mismunandi hraða (mynd S1).
Byggt á hugmyndum úr bókmenntum um bólusetningarlíkön, leggjum við til að ónæmi gæti verndað á þrjá vegu (7). Í sinni sterkustu mynd getur sótthreinsandi ónæmi komið í veg fyrir að sýkill fjölgi sér og þar með gert hýsilinn ónæm fyrir endursýkingu. Við köllum þennan eiginleika ónæmisvirkni varðandi næmi (IES). Ef ónæmi kemur ekki í veg fyrir endursýkingu getur það samt dregið úr meinafræði vegna endursýkingar (IEP) og/eða dregið úr smithæfni eða smithæfni (IEI). Reyndar gefa tilraunarannsóknir á endurútsetningu á landlægum HCoV vísbendingar um að ónæmisvirknin þrjú dvíni ekki á sama hraða (8, 9). Tilraunarannsókn Callow o.fl. (8) sýnir að endursýking er möguleg innan eins árs (tiltölulega stutt IES); Hins vegar, við endursýkingu, eru einkenni væg (há IEP) og vírusinn hreinsar hraðar (í meðallagi IEI). Upplýsingar um afleiðslu líkansins er að finna í kafla 2 í viðbótarefninu (SM).

Við endurgreinum ítarlegt gagnasafn sem metur aldurssértækt sermistíðni byggt á bæði immúnóglóbúlíni M (IgM; bráðri svörun) og IgG (langtímaminni) á móti öllum fjórum HCoVs í blóði hjá börnum og fullorðnum (10) til að áætla færibreytusvið fyrir smit og minnkandi ónæmis (mynd 1A). Hröð aukning á bæði IgM og IgG sermisalgengi bendir til þess að frumsýking með öllum fjórum landlægum HCoV stofnum gerist snemma á ævinni og greining okkar á þessum gögnum gefur okkur mat á meðalaldur frumsýkingar (MAPI) á milli 3,4 og 5,1 ár, með næstum öllum sýktum eftir 15 ára aldur (sjá SM kafla 1 fyrir nánari upplýsingar).
Skortur á greinanlegum IgM títrum hjá hverjum einstaklingi eldri en 15 ára bendir til þess að endursýking fullorðinna valdi innköllunarsvörun, sem gefur til kynna að þó að HCoV-sértækt ónæmi geti minnkað, glatist það ekki. Hvort ónæmi myndi hverfa niður í barnalegt stig án mikillar blóðrásar sýkla er enn opin spurning.

Til að flestir smitist svo snemma á lífsleiðinni - jafnvel yngri en mislingar á tímum fyrir bólusetningu - verður árásartíðni að vera meiri en smit frá frumsýkingum einum saman. Líkanið sýnir að hátt árásartíðni getur stafað af samsetningu mikillar smits frá frumsýkingum (þ.e. háu R0), minnkandi ófrjósemisaðgerða og verulegrar smits frá endursýkingum hjá eldri einstaklingum. Einnig er greint frá hröðu minnkandi ófrjósemisónæmi í tilrauna HCoV sýkingum í mönnum, sem sýndu að endursýking er möguleg 1 ári eftir fyrri sýkingu, þó með vægari einkennum (IEP) og styttri tíma (IEI) (8). Mynd 1B sýnir trúverðugar samsetningar minnkandi ónæmis og smits frá endursýktum einstaklingum sem þarf til að framleiða MAPI sem sést á mynd 1A, byggt á stöðugu sýkingarmagni (sjá SM kafla 2.1 fyrir nánari upplýsingar). Tafla 1 sýnir svið færibreytanna sem notaðar eru í uppgerðunum okkar.

Í upphafi faraldurs endurspeglar aldursdreifing tilfella þýðisdreifingu (mynd 2A). Hins vegar, þegar lýðfræði sýkingar nær stöðugu ástandi, spáir líkanið okkar því að aðaltilfelli eigi sér stað nánast eingöngu hjá börnum og ungum börnum, sem, þegar um er að ræða COVID-19, upplifa lágt CFR og samhliða lágt blindflug. Spáð er að endursýkingar hjá eldri einstaklingum séu algengar á landlægum áfanga og stuðli að smiti, en í þessu stöðuga þýði hafa eldri einstaklingar, sem ættu á hættu að fá alvarlegan sjúkdóm vegna frumsýkingar, öðlast sjúkdómsminnkandi ónæmi eftir sýkingu á barnsaldri. Efsta spjaldið á mynd 3B sýnir hvernig heildar IFR fyrir SARSCoV-2 lækkar verulega og fer að lokum niður fyrir árstíðabundna inflúensu (~0.001) þegar landlægu jafnvægi er náð.

Tíminn sem það tekur að ljúka breytingu á blindflugi þegar landlægni myndast veltur bæði á smiti (R0) og tapi á ónæmi [minnkandi ófrjósemisónæmis (w) og smithæfni endursýkinga (r)], eins og sýnt er á mynd 2B og mynd S4. Umskipti frá faraldri yfir í landlægt gangverki tengjast breytingu á aldursdreifingu frumsýkinga til lægri aldurshópa (mynd 2A).

Þessi umskipti geta tekið allt frá nokkrum árum upp í nokkra áratugi, allt eftir því hversu hratt sýkillinn dreifist. Útbreiðsluhraði, mældur með R{{0}}, ræðst af samsetningu veirueiginleika og tíðni félagslegra snertinga og getur því minnkað með félagslegri fjarlægð. Efsta spjaldið á mynd 2A sýnir áhrif þess að minnka R0 í 2, en mið- og neðra spjaldið sýna gangverki fyrir hærra R0, sem er meira í ætt við SARS-CoV-2 í skortur á eftirlitsráðstöfunum.

Ef útsendingin er mikil spáir líkanið fyrir um háa tilfelli og háa dánartíðni á fyrri árum eftir tilkomu (mynd 2 og mynd S5). Við sjáum að, eins og búast mátti við, langvarandi dauðhreinsandi ónæmi hægir á umskiptum yfir í landlægt (Mynd 2B). Þessar niðurstöður eru sterkar fyrir líffræðilega raunhæfari dreifingu á meðan dauðhreinsandi ónæmi stendur og þann möguleika að myndun verndarónæmis krefjist fleiri en einnar sýkingar (sjá SM kafla 3 og myndir S5 til S9).

Með því að hægja á faraldri með aðgerðum til félagslegrar fjarlægðar sem lækka R0 niður í nálægt 1, fletjast ferillinn út, þannig tefur sýkingar og kemur í veg fyrir að flest dauðsföll gerist snemma, sem gefur mikilvægan tíma fyrir þróun árangursríks bóluefnis (mynd S10) ). Ef ónæmi af völdum IES og IEP af völdum bóluefnis er svipað því sem framkallast af HCoV sýkingum, getur bóluefnið leitt til landlægrar meðferðar hraðar. Líkanskóðinn (sjá viðurkenningarnar) veitir sveigjanlega vinnupalla til að rannsaka aðrar aðstæður fyrir bólusetningu. Sérstaklega spáir líkanið því að þegar landlægu ástandi er náð, gæti fjöldabólusetning ekki lengur verið nauðsynleg til að bjarga mannslífum (sjá SM kafla 4 og mynd S11).

Við getum framlengt spár okkar til tveggja annarra hugsanlegra kransæðaveirusýkinga, SARS og MERS. Líkan okkar spáir því að í landlægu ástandi veltur blindflugsáhrif HCoV í blóðrás fyrst og fremst á alvarleika sýkinga í æsku. Þegar um er að ræða SARS-CoV-1, sem er sjúkdómsvaldandi en SARS-CoV-2, gerum við enn ráð fyrir lítilli sjúkdómsbyrði í landlægum áfanga, vegna þess að SARS-CoV-1, eins og SARS-CoV-2, hefur lágt blindflug hjá ungu fólki (mynd 3). Hins vegar benda gögn til þess að ekki séu allir nýkomnir HCoVs að fylgja þessu bjartsýnismynstri; heildar blindfluga landlægrar MERS-líkrar veiru myndi ekki minnka við umskipti yfir í landlægt, eins og sést á mynd 3B, og þetta er vegna þess að alvarleiki sjúkdómsins (og blindflugs) er hár hjá börnum, aldurshópurinn sem búist var við að myndi upplifa megnið af frumtilvik á landlægum áfanga. Í landlægum áfanga væri bólusetningaráætlun gegn MERS því nauðsynleg til að forðast of mikla dánartíðni (mynd S11).
Lykilniðurstaðan úr fyrirmyndarrammanum okkar sem beinlínis viðurkennir að virkt ónæmi gegn endursýkingu, sjúkdómum og losun er öðruvísi er að öfugt við sýkingar sem eru alvarlegar í æsku gæti SARS-CoV-2 bæst í hóp vægra, kuldavaldandi landlægar HCoVs til lengri tíma litið.

Mikilvæg spá er sú að alvarleiki HCoVs sem eru að koma upp, þegar þeir ná landlægu, veltur aðeins á alvarleika sýkingar hjá börnum (mynd 3) vegna þess að allar tiltækar vísbendingar benda til þess að ónæmi fyrir HCoVs hafi stutt IES og miðlungs IEI, sem leiðir til tíðrar endursýkingar á fullorðinsárum (11, 12), en sterk IEP þannig að sýking í æsku verndar gegn meinafræði við endursýkingu á fullorðinsárum, eins og sést af sjaldgæfum alvarlegum sýkingum eða greinanlegum IgM titrum hjá fullorðnum. Stofnasértækir meinvirkniþættir, svo sem sameiginlegi frumuviðtakinn, angíótensínbreytandi ensím 2 (ACE-2), sem SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 og landlægt Stofn NL63 binst allur (13–16), getur haft áhrif á CFR á uppkomufasa en hefur lítil áhrif á alvarleika sjúkdómsins í landlægum áfanga. Vegna þess að hin landlægu HCoVs fjögur hafa verið á heimsvísu í langan tíma og næstum allir eru sýktir á unga aldri, getum við ekki gengið úr skugga um hversu margar sjúkdómar myndu stafa af frum- eða jafnvel aukatilfelli af einhverju þessara hjá öldruðum eða á annan hátt viðkvæman einstakling. .

Lykilinnsýnin kemur frá því hvernig líkanið okkar inniheldur skýrt mismunandi þætti ónæmisverndar varðandi næmi, meinafræði og sýkingargetu (IES, IEP og IEI, í sömu röð) og mismunandi hraða minnkandi þeirra. Í greiningu okkar settum við fram þá tilgátu að þessir þættir ónæmis fyrir SARS-CoV-2 séu sambærilegir við landlæga HCoV og þetta þarf að ákvarða. Að auki, við umskipti yfir í landlægu, þurfum við að íhuga hvernig ónæmisvirkni er háð frum- og aukasýkingum á aldrinum (17) og hvernig svörun er mismunandi á milli bólusetningar og náttúrulegrar sýkingar.

Lengdargreining á SARS-sjúklingum gefur tækifæri til að mæla endingu ónæmisminni án endurútsetningar. Eina langtímarannsóknin sem við þekkjum sem fylgir SARS-CoV-1-sértæk mótefni bendir til þess að þau hverfi hraðar en mótefni gegn öðrum lifandi vírusum og bóluefnum eins og mislingum, hettusótt, rauðum hundum og bólusótt (18) og falli undir greiningarmörkum eftir 6 ár (19). Öfugt við mótefnasvörun halda T-minnisfrumur við í miklu lengri tíma (19, 20) og veita vernd í dýralíkönum (21).

Við skoðum enn frekar áhrif stofnbreytinga bæði fyrir náttúrulega sýkingu og bólusetningu. Stofnabreytileiki og mótefnalos geta komið fram í landlægum stofnum (22); Hins vegar bendir sú staðreynd að einkennin eru væg til þess að ónæmi af völdum áður séðra stofna sé engu að síður nógu sterkt til að koma í veg fyrir alvarlegan sjúkdóm. Reyndar, meðal HCoVs, virðast tíðar endursýkingar auka ónæmi gegn skyldum stofnum (12). Hins vegar geta áhrif stofnbreytileika verið mismunandi fyrir ónæmi af völdum bóluefnis, sérstaklega í ljósi þrengri myndefnisskrár margra núgildandi bóluefna.

Ef nauðsynlegt er að efla ónæmi með áframhaldandi vírusflæði til að viðhalda vernd gegn meinafræði, þá gæti verið best fyrir bóluefnið að líkja eftir náttúrulegu ónæmi að því leyti að það kemur í veg fyrir meinafræði án þess að hindra áframhaldandi vírusflæði. Bráðabirgðaniðurstöður benda til þess að bóluefnið sem byggir á kirtilveiru sé betra í að koma í veg fyrir alvarlegar en vægar eða einkennalausar sýkingar (23), og það verður mikilvægt að safna svipuðum gögnum fyrir hin bóluefnin. Ef bóluefnið veldur mikilli minnkun á smiti gæti verið mikilvægt að íhuga aðferðir sem miða að gjöf til eldri einstaklinga þar sem sýking getur valdið meiri sjúkdómum og dánartíðni, en leyfa að náttúrulegu ónæmi og smiti haldist hjá yngri einstaklingum.

Við umskipti yfir í landlæga sjúkdóm munu frum SARS-CoV-2 sýkingar oft eiga sér stað hjá eldri einstaklingum og við þurfum að ákvarða hvort ónæmi af völdum sýkingar eða bólusetningar á fullorðinsaldri sé svipað og náttúrulegar sýkingar í æsku. Hingað til hafa fáar endursýkingar verið tilkynntar með SARSCoV-2 og alvarleiki sjúkdómsins hefur verið mismunandi (24); eina rannsóknin á þýðisstigi á endursýkingu sem við erum meðvituð um áætlar lágt hlutfall endursýkingar á fyrstu 6 mánuðum eftir frumsýkingu og vægan sjúkdóm við endursýkingu (25), en frekari greining og eftirlit er mikilvægt.

Niðurstöðurnar sem kynntar eru hér benda til þess að það verði erfiðara að nota einkenni sem eftirlitstæki til að hefta útbreiðslu SARS-CoV-2 þar sem vægari endursýkingar stuðla í auknum mæli að smitkeðjum og árásartíðni á íbúastigi. Að auki getur sýking eða bólusetning verndað gegn sjúkdómum en veitir ekki þá tegund smithamlandi ónæmis sem gerir kleift að verja (26) eða mynda langtíma ónæmi fyrir hjörð (2).

Upplýsingar um breytingu á heildar blindflugi í gegnum skammtímatímabilið verða fyrir áhrifum af fjölmörgum þáttum, svo sem aldurssértækum snertitíðni manna (27) og næmi fyrir sýkingu (28) sem og framförum á meðferðaraðferðum, sjúkrahúsgetu , og vírusþróun. Eigindleg niðurstaða vægs sjúkdóms í landlægum áfanga er sterkur fyrir þessum margbreytileika, en megindlegar spár fyrir skammvinn fasa munu ráðast af vandlega íhugun á þessum veruleika og hvernig þeir hafa samskipti við gangverki sýkingar og ónæmisþáttum (29).

Breytingarnar á blindflugi með tímanum, sem líkanið spáir fyrir um, hafa áhrif á bólusetningarstefnu gegn núverandi og framtíð HCoVs. Félagsleg fjarlægð og skilvirkt bóluefni eru mikilvæg fyrir stjórn meðan á jómfrúarfaraldri stendur og umskipti út úr honum, en þegar við erum komin í landlægan áfanga getur verið að fjöldabólusetning sé ekki lengur nauðsynleg. Nauðsyn stöðugrar bólusetningar fer eftir því hversu háður blindflugi er aldur. Ef frumsýkingar barna eru vægar (eins og fyrir SARS-CoV-1 og SARS-CoV-2), gæti verið að áframhaldandi bólusetning sé ekki nauðsynleg þar sem frumtilfelli hverfa yfir í væga þefa í æsku. Ef frumsýking í börnum er hins vegar alvarleg (eins og fyrir MERS), þá þarf að halda áfram bólusetningu barna.

Frá vistfræðilegu og þróunarlegu sjónarhorni opnar rannsóknin okkar dyr að spurningum varðandi gangverki innan-hýsils og milli hýsils í ónæmis- og sjúkdómsvaldahópum í ljósi ónæmisvirkni með mismunandi hreyfihvörfum. Það opnar líka spurninguna um hvernig þessi ónæmisvirkni hefur samskipti við kross-ónæmi stofna, sem er líklega viðeigandi innan alfa- og beta-kórónaveiranna. Með hliðsjón af gögnum og líkanaspám frá tilkomu HCoVs til landlægni kom í ljós rammi til að skilja ónæmi og bólusetningu sem gæti átt við um ýmsar sýkingar, svo sem öndunarfæraveiru og árstíðabundin inflúensu, sem deila svipaðri aldursdreifingu og ónæmissvörun.

HEIMILDIR OG ATHUGIÐ

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737-741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Hönnun og greining á bóluefnisrannsóknum (Statistics for Biology and Health, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergeant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Smitast. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com