Ónæmissvörun í COVID-19: Hvað er næst?
Sep 12, 2023
Kórónuveirusjúkdómurinn 2019 (COVID-19) hefur verið heimsfaraldur í meira en 2 ár og hefur enn áhrif á daglegan lífsstíl okkar og gæði með áður óþekktum hætti. Brýn þörf er á betri skilningi á ónæmi og stjórnun þess til að bregðast við SARS-CoV-2 sýkingu. Byggt á núverandi bókmenntum, skoðum við hér hinar ýmsu veirustökkbreytingar og þróun sjúkdómsbirtinga ásamt breytingum á ónæmissvörun með sérstakri áherslu á meðfædda ónæmissvörun, daufkyrninga utanfrumugildrur, húmorsónæmi og frumuónæmi. Mismunandi gerðir bóluefna voru bornar saman og greindar út frá einstökum eiginleikum þeirra til að kalla fram sérstakt ónæmi. Fjallað var um ýmsar meðferðaraðferðir eins og mótefni, veirueyðandi lyf og bólgustjórnun. Við spáum því að með tiltækri og stöðugri nýrri tækni, öflugri bóluefni og lyfjagjöf, árangursríkari lyfjum og betri lýðheilsuráðstöfunum, verði COVID-19 heimsfaraldurinn undir stjórn innan skamms.
Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið
STAÐREYNDIR
1. SARS-CoV-2 sýkingartengd ónæmissvörun er lykilatriði í meingerð COVID-19.
2. Meðfædd ónæmiskerfi skynja veiru-RNA í gegnum TLR3, TLR7 og RIG-1 og ofvirkja meðfædd ónæmissvörun.
3. Óreglubundnar daufkyrninga utanfrumugildrur (NET) mynda ónæmissegamyndun og auka bólgu í lungum sjúklinga með COVID-19.
4. Eitilfrumufæð af völdum apoptosis og myndun syncytia stuðlar að framgangi COVID-19. 5. SARS-CoV-2 bóluefni gátu oft ekki hindrað sýkingu en veitt ónæmi til að draga úr alvarleika sjúkdómsins.
OPNAR SPURNINGAR
1. Hvernig á að ákvarða mikilvægi sérstakra CD8+ T-frumna í ónæmi gegn SARS-CoV-2?
2. Hvernig mun COVID-19 heimsfaraldurinn enda? Verður COVID-19 landlæg?
3. Hvernig mun Omicron afbrigðið þróast? Hvaða ónæmiseiginleika mun næsta afbrigði hafa?
4. Mun hjarðónæmi sem byggt er upp með bólusetningu og náttúrulegum sýkingum binda enda á smit SARS-CoV-2 veirunnar?
Smitsjúkdómar heimsfaraldurs hafa margsinnis valdið mannlegu samfélagi eyðileggingu, þar á meðal á tímum „Aþenuplágunnar“ (yfir 100,000 dauðsföll árið 430 f.Kr.), Yersinia pestis (50 milljónir dauðsfalla árið 1340) eða „spænsk inflúensa“ “ (50 milljónir dauðsfalla árið 1918). Þar á meðal eru nokkrir veirusjúkdómar eins og HIV (40 milljónir dauðsfalla 1980–2000), H1N1 „Svínaflensu“ (300.000 dauðsföll árið 2009), gulusótt, Zika, ebóla, SARS, MERS og núverandi kransæðavírus sjúkdómur 2019 (COVID-19) af völdum alvarlegs bráðs öndunarfæraheilkennis CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Þrátt fyrir það eru meira en tvö ár liðin frá því að COVID-19 kom fyrst fram og lífsstíll, efnahagsleg starfsemi og félagsleg hegðun heims okkar verða enn fyrir áhrifum af þessum heimsfaraldri [1]. Með yfir 500 milljónum staðfestra COVID-19 tilfella (yfir 6% jarðarbúa) og um það bil 6,5 milljón dauðsföllum um allan heim, sýnir veiran sem veldur, SARS-CoV-2 [2–6], ört vaxandi ættartölu til að gefa nú tilefni til flokkunar fyrir að minnsta kosti 13 afbrigði og virðist verða landlæg, með stökkbreytingum á N-endanum og viðtakabindingarsvæðinu, þar á meðal p.Glu484Lys sem finnast í hættulegustu afbrigðunum [7], mynd 1. Afbrigðin áhyggjuefni (VoC) hafa verið Alfa, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) og Omicron (B.1.1.529), þar sem Delta og Omicron eru ógnvekjandi sjálfur [8]. Hræðilega hefur komið fram nýtt afbrigði með Delta burðarás og Omicron toppi [9]. Miklar framfarir hafa náðst í að stjórna COVID-19 heimsfaraldrinum, en mikið af viðleitnunum beinast enn að því að draga úr sýkingu og alvarleika sjúkdómsins með bólusetningu (meira en 11 milljarðar bóluefnaskammta gefnir) [10–12], sem olli stundum nokkur skaðleg áhrif [13]. Í millitíðinni hefur vírusinn tilhneigingu til að þróast í afbrigði með mikla smit og litla sjúkdómsvaldandi áhrif [14]. Því miður er nánast öruggt að veiran muni fá nýjar stökkbreytingar, hugsanlega með meiri sjúkdómsvaldandi áhrifum. Hér skoðum við yin og yang meðfædds og aðlögunarónæmis við bráða SARS-CoV-2 sýkingu og leggjum áherslu á opnar spurningar.
Mynd 1 Stökkbreytingarlandslag topppróteina valinna SARS-CoV-2 afbrigða. Efsta spjaldið sýnir stökkbreytingarsnið og algengi topppróteina í 13 SARS-CoV-2 ættkvíslum sem fengu gríska útnefningu og 7 nýlega komu fram SARS-CoV-2 afbrigði með almennri athygli. Móðurættir nýju SARS-CoV-2 afbrigðanna eru sýndar í töflunni. Neðstu myndirnar sýna hlið og ofan á 3-víddarbyggingu fyrir Omicron spike próteinið með stökkbreytingum amínósýrum kortlagðar [170]. Athugið: Innsetningarstökkbreytingarnar eru ekki sniðnar.
UNDIRGREIÐANDI bólguástand og sýkingar
Meirihluti fólks sem er sýkt af SARS-CoV-2 finnur fyrir vægum til í meðallagi alvarlegum öndunarfærasjúkdómum, þar með talið hita, hósta, mæði, vöðvaverki, höfuðverk, bragð- og lyktarleysi, hálsbólgu, stíflu eða nefrennsli; á meðan sumir verða alvarlega veikir og þurfa læknisaðstoð, sérstaklega aldraðir og þeir sem eru með undirliggjandi sjúkdóma eins og hjarta- og æðasjúkdóma, sykursýki, langvinna öndunarfærasjúkdóma eða krabbamein [15]. Ljóst er að bólgusjúkdómar, sem og ónæmisstaða sjúklinga, eru mikilvæg til að ákvarða gang sjúkdómsins [12]. Hinn látni meðal COVID-19 sjúklinga sýndi sterk tengsl við aldur [1]. Hópurinn 30 ára eða yngri var með færri dánartíðni en hópurinn 65 ára eða eldri sýndi verulega háa dánartíðni (Data.CDC.gov). Í flestum löndum sáust fleiri dauðsföll hjá sýktum körlum en hjá sýktum konum [16]. Hærri dánartíðni COVID-19 sást einnig hjá reykingamönnum, offitu einstaklingum og sjúklingum sem þjáðust af langvinnum nýrnasjúkdómum, hjarta- og æðasjúkdómum eða krabbameini [17]. Stærsta breytingin á dánartíðni tengist nýlegri útliti Omicron afbrigðisins, sem er mjög smitandi með lægri dánartíðni en önnur VoC [18, 19]. Auðvitað gæti þessi breyting á dánartíðni stafað af velgengni bólusetningar. Reyndar hefur verið greint frá því að meðal óbólusettra, sérstaklega þeirra sem eru eldri en 75 ára, er dánartíðnin enn mjög veruleg [20]. Sem fljúgandi spendýr eru leðurblökur ofurstjörnumerki vírusa, sérstaklega kransæðaveira. Leðurblökur hafa hins vegar einstakt ónæmiskerfi sem er í góðu jafnvægi milli varnar og ónæmisþols sem kemur í veg fyrir að þær þrói með sér sjúklegar breytingar eftir veirusýkingu. Þeir hafa aukið myndræna tjáningu á interferónum (IFN), interferónörvuðum genum og nokkrum hitalostapróteinum. Aftur á móti hafa leðurblökur minnkað örvandi interferóngena (STING) og bælt NLR fjölskyldu pýrín lén sem inniheldur 3 (NLRP3) inflammasome [21]. Öfugt við leðurblökur eru menn ekki alveg ónæmar fyrir einhverri kransæðaveirusýkingu [21]. Athyglisvert er að ólíkt sýkingum af öðrum veirum eins og bólusótt, mislingum eða hundaæði, þá er útsetning fyrir SARS-CoV-2, sérstaklega með Omicron afbrigði, einstaklinga sem fengu bóluefni eða náðu sér eftir fyrri sýkingu með öðrum afbrigðum gæti það leitt til sjúkdóms, en þó með vægari eða engin einkenni [22]. Slík undanskot frá ónæmiskerfinu gerir útrýmingu veirunnar erfiðara. Erfðabreytileiki í SARS-CoV-2 veirunni er vissulega stór þáttur í ófullkominni ónæmisvörn. Flest vinna fram að þessu studdi eindregið þá hugmynd að SARS-CoV-2 smiti ekki hvítfrumur í blóði í blóði, þar sem þær tjá ekki SARS-CoV-2 viðtakann, angíótensínbreytandi ensím 2 (ACE2). Mjög nýleg rannsókn [23] benti til þess að allt að 6% af einfrumum í blóði geti verið sýkt af veirunni, en það þarfnast frekari staðfestingar. Annar mikilvægur þáttur er að SARSCoV-2 sértækt IgM og IgA í slímhúð rotna mjög hratt [24]. Það er líka mögulegt að vírushlutleysing gæti aðeins náðst með viðtakabindandi léninu (RBD) sértækum mótefnum og að RBD sé falið með próteinfellingu þar til rétt fyrir bindingu við ACE2 [25].
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Meðfædd ónæmi
Fjölmargar rannsóknir á síðustu tveimur árum hafa staðfest meðfædda ónæmiskerfið sem mikilvægan vörn gegn SARSCoV-2. Í bestu tilfellum útrýma meðfædda ónæmi SARS-CoV-2 án þess að virkja aðlagandi ónæmiskerfið og mynda þannig svokallaðan „never-COVID“ hóp. Þessi hugmynd er mjög studd af nýlega hleypt af stokkunum SARS-CoV-2 áskorunarrannsókn á mönnum (NCT04865237), þar sem 36 ungir heilsusjálfboðaliðar fengu 10 TCID50 af SARS-CoV-2/mann/GBR/ í nef. 484861/2020 (D614G sem inniheldur pre-alfa villigerð veiru; Genbank aðgangsnúmer OM294022). Það kom á óvart að 16 sjálfboðaliðar (~44,4%) voru ósmitaðir við vísvitandi útsetningu fyrir SARS-CoV-2. C-viðbragðsprótein þeirra (CRP), SARS-CoV-2 hlutleysandi mótefni og toppsértækt IgG eru áfram neikvæð, að undanskildum framlagi aðlagandi ónæmisfrumna í slíkum vörnum [26]. Hins vegar geta meðfæddu ónæmisvörnin einnig orðið skaðleg þegar þeir eru óviðeigandi virkjaðir við SARSCoV-2 sýkingar [27].
FRUMAMÆLT ÓNÆMI
Erfðafræðilegar vísbendingar benda til þess að frumumiðlað meðfædd ónæmi gegni lykilhlutverki í þol gegn COVID-19 og í meingerð alvarlegs sjúkdóms [28–30]. Gen sem koma fram og gegna lykilhlutverki eru meðal annars chemokines og tengdir viðtakar þeirra og meðlimir IFN ferilsins. Frumu- og meðfæddir ónæmisviðtakar sem þekkja SARS-CoV-2 tilheyra mismunandi flokkum [31]. Erfðafræðilegar upplýsingar frá músum og mönnum sanna ótvírætt að GU-ríkar RNA-raðir eru þekktar af Toll-like viðtaka 7 (TLR7) í plasmacytoid dendritic frumum (pDC) og TLR8 í hefðbundnum DC og mergfrumur [32]. Þessir TLR viðtakar eru staðsettir í endosomal hólfinu og koma af stað IFN framleiðslu (pDC), mótefnavakakynningu og stjórnlausri bólgu á síðari stigum. Í samræmi við þessar in vitro og in vivo músagögn var TLR7 erfðafræðilegur skortur tengdur alvarlegum sjúkdómi [33]. Einnig hefur verið stungið upp á frumuviðtaka, þar með talið retínósýruframkallanlega gen-1 (RIG-1) flókið til að skynja SARS-CoV-2 kjarnsýrur [31]. Að lokum benda nýlegar vísbendingar til þess að lektín af C-gerð á yfirborði hafi samskipti við glýkósíðhluta spikes og gegni mikilvægu hlutverki í veiruinngangi [34-37]. Bólgueyðandi átfrumur eru aðal ónæmisfrumugerðin sem tjáir mikið magn af ACE2 [38]. Við SARS-CoV-2 sýkingu gefa þessir átfrumur frá sér bólgusýtókín og efnafræði, þar á meðal CC mótíf chemokine bindill 7 (CCL7), CCL8 og CCL13 til að safna og virkja T frumur. Aftur á móti framleiða T frumur IFN- og önnur frumukín til að virkja átfrumur enn frekar [39]. Þessi jákvæða viðbragðslykkja knýr hækkun og áframhald sjúklegrar bólgu. Faraldsfræðileg gögn sýna að eldri fullorðnir og fólk með undirliggjandi heilsufarssjúkdóma sýndu verulega hátt hlutfall alvarlegra sjúkdóma og dánartíðni [17]. Samhliða öldrun er tilhneiging til að auka bólguátfruma [40]. Þetta útskýrir ekki aðeins hvers vegna langvinnir bólgusjúkdómar eru algengari heldur veitir það einnig möguleika sem skýrir háa tíðni alvarlegra COVID-19 tilfella hjá eldra fólki. Samhliða þessari atburðarás er eðlilegt að skilja hvers vegna SARS-CoV-2 sýking hjá þeim sem eru með undirliggjandi sjúkdóma sýndi einnig hærra algengi alvarlegra sjúkdóma og dánartíðni [12]. Einfrumu raðgreining ásamt frumugreiningu eftir flugtíma (CyTOF), Cite-sequencing eða fjöllita samfrumugreining hefur verið sérstaklega fræðandi við að lýsa frávikum meðfæddra ónæmisfrumna hjá COVID-19 sjúklingum. Snemma var sýnt fram á að kyrninga- og einfrumum breyttust verulega hjá sjúklingum með alvarlega sjúkdómsferla, á meðan miðlungs og væg sjúkdómsferli sýndu frekar reglulega bólgufrumuvirkjunaráætlanir með háu stigi hvítfrumnamótefnavaka-DR (HLA-DR) og CD11c tjáningu [ 27]. Í alvarlegum COVID-19 einkennast einfrumur af mikilli tjáningu á alarmínum og CD163, á meðan helstu vefjasamrýmanleiki (MHC) sameindir minnka. Innan daufkyrningahólfsins sjást frumuástand sem minnir á myeloid-afleiddar bæla-líkar frumur í alvarlegu COVID-19, og á sama tíma eru frumuforrit sem eru nauðsynleg fyrir daufkyrninga utanfrumugildrur (NET)- oftjáð. Ennfremur er útlit daufkyrningaforvera í blóði augljóst fyrir neyðarmergmyndun hjá sjúklingum með alvarlegt COVID-19. Einkjarna átfrumur eru einstaklega plastar og fjölbreyttar og gangast undir mismunandi form virkjunar og þols [41, 42]. Virkni átfrumna hefur aðlögunarþátt sem hefur verið nefndur „þjálfun“. Þjálfað meðfædd ónæmi liggur að baki sjúkdómsvaldandi vernd sem tengist völdum bóluefnum, sýkingum og frumudrepum eins og interleukin-1 (IL-1) [43]. Það eru vísbendingar um að þjálfað meðfædd ónæmi geti stuðlað að mótstöðu gegn COVID-19. Til dæmis, ef mæður voru óbeint útsettar fyrir lifandi mænusóttarbóluefninu vegna bólusetningar, reyndust börn þeirra hafa minnkað einkennissýkingu af COVID-19 [44]. Það á eftir að skilgreina mikilvægi þjálfaðs meðfædds ónæmis fyrir COVID-19 og bóluefni í núverandi notkun. Stórt klínískt vandamál vegna alvarlegs COVID-19 er þróun „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) sem tengist langvarandi öndunarbilun og háum dánartíðni. Einnig hér eru meðfæddar ónæmisfrumur tengdar þessum meinalífeðlisfræðilegu viðbrögðum við alvarlegt COVID-19 [45]. Hjá ARDS-sjúklingum safnast 163-geisladiskar sem tjá átfrumur sem eru fengnir af einfrumu sem öðluðust fagurfræðilega umritunarsvipgerð [45]. Tvíbrotaáætlanir lungnaátfrumna í COVID-19 minna á frumuendurforritun sem áður hefur verið greind í sjálfvakinni lungnatrefjun. Það er sláandi að in vitro útsetning einfrumna fyrir SARS-CoV-2 framkallaði nægilega slíka profifibrotic svipgerð [45]. Aðrar meðfæddar ónæmisfrumur breytast einnig í COVID-19 [46]. Til dæmis, hjá alvarlegum COVID-19 sjúklingum, sýndu Nature Killer (NK) frumur langvarandi tjáningu IFN-örvaðra gena (ISGs), á meðan æxlisdrepsþáttur (TNF) framkallaðir gena sáust í vægum og í meðallagi alvarlegum sjúkdómum. Ennfremur sýndu NK frumur í alvarlegum COVID-19 skerta virkni gegn SARS-CoV-2 sýktum frumum og skerta virkni gegn trefjavefjum [46]. Aðrar rannsóknir bentu til þess að ótímabær umbreytandi vaxtarþáttar (TFG) svörun takmarka veirueyðandi virkni NK frumna við alvarlegan sjúkdóm [47]. Það kemur á óvart að aðrar frumur úr blóði, þar á meðal megakaryocytes og rauðkornafrumur, einkenndust einnig af aukinni tjáningu ISGs í alvarlegu en ekki vægu COVID-19 sem styður enn frekar langvarandi IFN svörun sem tengist beint alvarleika sjúkdómsins [48]. Ennfremur virðist SARS-CoV-2 koma af stað meðfæddri virkni í undirmengi T-frumna, þ.e. mjög virkjaðar CD16+ T-frumur, sem koma aðallega fram í alvarlegum COVID-19 í CD4, CD8 og δ T frumuhólf [49]. Sýnt var fram á að aukin myndun C3a í alvarlegum COVID{101}} framkallaði þessa sérkennilegu T-frumu svipgerð. Virknilega séð gerði CD16 kleift að miðla ónæmisflóknum, T-frumuviðtaka (TCR)-óháðri afkornun og frumueiturhrifum, sem hingað til virðist vera sértæk fyrir SARS-CoV-2.
Þessar aðgerðir voru enn frekar tengdar við losun daufkyrninga og einfrumuefnasamdráttarefna og skaða á æðaþelsfrumum í smáæðum, þar sem hið síðarnefnda er gert ábyrgt fyrir ólíkum og margvíslegum klínískum einkennum sem taka þátt í mörgum mismunandi líffærum í alvarlegum COVID-19. Áhyggjuefni er viðvarandi frumudrepandi svipgerð CD16+ T frumuklóna umfram bráða sjúkdóma sem gætu einnig tekið þátt í meinalífeðlisfræðilegum aðferðum sem tengjast langvarandi COVID. Þetta krefst hins vegar greinilega frekari rannsóknar. Meðfædd virkni CD16+ T frumna virðist ekki aðeins gegna mikilvægu meinalífeðlisfræðilegu hlutverki heldur var sýnt fram á að hlutfall þessara frumna ásamt plasmaþéttni komplementpróteina fyrir ofan C3a tengist banvænum afleiðingum.
cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi
Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur
【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
HAMINGILEG meðfædd ónæmissvörun VIÐ SARS-COV-2 SÝKING
Meðfædd ónæmi samanstendur af frumu- og húmorarmi [50]. Hlutar húmorarms meðfædds ónæmis eru fjölbreytt safn sameinda, svo sem Complement íhlutir, söfn (td mannósabindandi lektín, MBL), fíkólín og pentraxín (td C hvarfprótein, CRP og PTX3) [50 , 51]. Þessar vökvafasa mynsturgreiningarsameindir hafa virkni svipað og mótefni (sjálfsmótefni). Meðal þessara formótefna kom í ljós að MBL binst spike með því að þekkja glýkósíðhluta þess og hamla SARSCoV-2 [36]. Öll VoCs, þar á meðal Omicron, voru viðurkennd af MBL. MBL haplotypes reyndust tengjast alvarleika sjúkdómsins [36]. Pentraxin 3 (PTX3), en ekki fjarlægur ættingi þess CRP, batt SARS-CoV-2 núkleópróteinið, en það á eftir að skýra hvort þekking þess magni upp bólgu [36]. Reyndar hefur PTX3 komið fram sem mikilvægur lífvísir um alvarleika sjúkdómsins með til dæmis dauða sem endapunkt [52-56]. Niðurstöðurnar hafa verið framlengdar í langan COVID [57] þar sem PTX3 er hluti af alvarleika sjúkdómsins. Viðbót hefur komið fram sem leið til mögnunar á bólgu og vefjaskemmda [58]. Lektínferillinn getur gegnt hlutverki við virkjun komplements. Litlar tilraunarannsóknir benda til þess að miða á viðbót með því að hindra C3 convertasa eða með því að hindra mannósa-tengdan serínpróteasa (MASP) og lektínferilinn geti verið gagnleg í COVID-19 [49, 59–63]. Hvort þessar lækningaaðferðir gætu einnig haft áhrif á virkni mjög virkjaðra CD16+ T-frumna með meðfædda ónæmisvirkni krefst frekari rannsóknar [49]. Þannig gegnir húmorískt meðfædd ónæmi (ante-mótefni) mikilvægu hlutverki í COVID-19. MBL táknar óþarfa leið ónæmis gegn SARS-CoV-2 VoC. Pentraxínin CRP og PTX3 veita mikilvægar forspárvísbendingar, þar sem PTX3 samþættir mergfrumu- og æðaþelsfrumuvirkjun. Mikilvægt verður að kanna frekar gildi og þýðingu formótefna sem lífmerkja (PTX3), meðferðarúrræða (MBL) og meðferðarmarkmiða (viðbót). Átfrumur og einfrumur tjá margs konar mynsturþekkingarviðtaka (PRR), þar á meðal TLR, (NOD)-lík viðtakafjölskylduprótein (NLR), sem eru ekki til í sortuæxli 2 (AIM2) og hringlaga GMP-AMP synthasa (cGAS)-STING ferilinn. Þetta getur kallað fram meðfædd ónæmissvörun við veirusýkingu með beinni sýkingu og skynjun á SARS-CoV-2 eða með því að greina skemmdartengd sameindamynstur (DAMPs) eða sýklatengd sameindamynstur (PAMPs) sem losnar af sýktum frumum sem virka sem straumkerfi sem fjölgar kerfisbundinni bólgusvörun. Einfrumu raðgreining og samfrumugreiningar hafa staðfest tilvist SARS-CoV-2 RNA í átfrumum í lungum [30, 39] og einfrumur í blóði [64]. Hvorki lungnaátfrumur í mönnum né einfrumur tjá aðal SARS-CoV-2- 2 innbyrðis viðtakann ACE2, og sem slíkur hefur verið lagt til að önnur leið til að innleiða veiru, þar á meðal Fcreceptor-miðlaða upptöku [23, 65]. Lungnamergfrumur sýktar af SARS-CoV-2 örva umritunaráætlanir og gefa merki um meðfædda ónæmissvörun. SARS-CoV-2-sýktar frumur stjórna chemokines, cýtókínum, IFN ferli og TNF-tengdum genum [30, 39]. Þessir verka til að hindra útþenslu veiru og fá einfrumur og T frumur á sýkingarstaðinn. Hins vegar kom snemma fram of mikil losun bólgueyðandi cýtókína hjá alvarlegum COVID-19 sjúklingum [66]. Greining á veiru-RNA knýr hugsanlega til virkjunar á þessari umritunarsvörun með TLR3 og TLR7 í innkirtla, sem og SARS-CoV-2 E próteingreiningu á frumuhimnunni með TLR2 [67]. Nýlegar skýrslur hafa sýnt nærveru fáliðaðs frumufrumu-tengts flekklíks próteins sem inniheldur kaspasavirkjun og nýliðunarsvæði (CARD) ásamt NLRP3 í einfrumu- og lungnaátfrumum frá COVID-19 sjúklingum [68]. Mónófrumur sýndu samhliða virkjun kaspasa-1 og klofnun og flutning á gastrin D svitahola flókinu yfir í plasmahimnuna, sem er aftanárás á inflammasome virkjun sem auðveldar losun cýtókína og kemur á undan bólgueyðandi frumudauðaferlinu sem kallast pyroptosis. . Reyndar eru sermi frá COVID-19 sjúklingum auðgað fyrir IL-1, IL-18 og laktat dehýdrógenasa (LDH), sem gefur til kynna áframhaldandi pyroptosis [68]. Í lungum COVID-19 einstaklinga er bólgueyðandi virkjun ekki eingöngu fyrir SARS-CoV-2-sýktar frumur, sem bendir til þess að paracrine merki af völdum SARS-CoV-2 sýkingar geti valdið pyroptosis í nálægum frumum , sem eykur bólgusvörun og alvarleika sjúkdómsins [64]. Hemlar sem miða á bólguferlisþætti, þar á meðal caspasa-1 og NLRP3 minnkaði meinafræði í manngerðu músamódeli af SARS-CoV-2 sýkingu [65], sem bendir til meðferðarmiðunar á NLRP3 inflammasóminu gæti veitt þýðingarávinning þegar líður á samfélagið að búa við hlið SARSCoV-2. Hins vegar er mikilvægt að hafa í huga að flestar rannsóknir á mönnum byggjast á vefjum eftir slátrun og eru því alvarlegasta form sjúkdómsins. Þar af leiðandi á enn eftir að koma í ljós hvort bólgueyðandi hömlun geti skilað árangri í vægum tegundum COVID-19. Meðfædd ónæmissvörun við SARS-CoV-2 sýkingu er ekki takmörkuð við átfrumur og einfrumur og tengist oft óeðlilegri virkjun og nýliðun daufkyrninga. Greint hefur verið frá því að það sé stórkostleg aukning á mergbælingarlíkum frumum (MDSC-líkum) [69], sérstaklega hjá þeim sem eru á alvarlegu stigi COVID-19, sem stuðlar að meingerð SARS-CoV{ {106}} sýkingu. MDSCs geta seinkað úthreinsun SARS-CoV-2 veirunnar og hindrað útbreiðslu og starfsemi T-frumna. Vitað er að daufkyrningar losa NET og ójafnvægi milli NET-myndunar og niðurbrots gegnir lykilhlutverki í meinalífeðlisfræðinni með því að fanga bólgufrumur og koma í veg fyrir nýliðun vefjaviðgerðarfrumna. Aðferðir sem koma í veg fyrir myndun NET eða eyðileggja NET með lyfjum eins og DNase gætu táknað nýjar meðferðir fyrir COVID-19 sjúklinga, sérstaklega þá sem þjást af alvarlegum veikindum [2], sjá hér að neðan.
NETEKNAR ÆÐASTEININGAR DRIFTA MEINLEIKUM VIÐ ALVARLEGA COVID-19
Meðan himna rofnar kyrninga í NET-myndunarferlinu eru formynduð bólgueyðandi frumudrep (td IL-6) og efnafræði (td IL-8, CCL3) auk örverueyðandi peptíða (td, bakteríudrepandi/gegndræpihækkandi prótein og histónar), serínpróteasar (td daufkyrningalastasi og próteinasa 3), önnur ensím (td myeloperoxidasi, laktóferrín, lýsósím og fosfólípasa A2) og hvarfgjörn súrefnistegundir (ROS) losna út í nágrennið. af NET. Virkni leysanlegu miðlanna dofnar þar sem NET sem myndast í háum daufkyrningaþéttleika hefur tilhneigingu til að safnast saman. Þessar agnir virka bólgueyðandi þar sem NET-bornir próteasar brjóta niður bólgumiðlara og eitruð histón með próteolyfi [70, 71]. Mikilvægt er að DNA-bundnir próteasar eru ekki mótvirkir af andpróteasum [72]. Þannig er myndun NET talið tvíeggjað sverð sem upphaflega kemur bólgu af stað og síðar hjálpar til við að skipuleggja upplausn þess. Ójafnvægi milli NET myndunar og niðurbrots getur einnig valdið bólgu, td með því að loka æðum og rásum [73]. Fyrstu skýrslur um hlutverk NET hjá sjúklingum með COVID-19 voru þegar birtar fljótlega eftir að heimsfaraldurinn hófst og lýstu hækkuðu magni NET merkja eins og frumulauss DNA, sítrúlíneraðs históns H3 (citH3) og myeloperoxidasa-DNA (MPO-DNA) fléttur í sermi þessara sjúklinga [74]. Einfrumu röðun daufkyrninga úr blóði úr útlægum blóði studdi endurforritun á undirmengi daufkyrninga í átt að NET myndunartengdum umritunaráætlunum, sérstaklega í alvarlegum COVID-19 [27]. Sermi frá sjúklingum með COVID-19 sem og vírusinn sjálfur gátu að sögn komið af stað NET-myndun ásamt auknu magni af innanfrumu ROS [74–76]. Þessi ROS-NET ferill ásamt virkjun daufkyrninga, myndun daufkyrninga blóðflagnasamstæður og samsöfnun daufkyrninga á NET sem er auðgað með komplement og vefjaþáttum mynda lokuð NET-afleidd ónæmissegamyndun, mynd 2. Þetta er sérstaklega hættulegt í smáæðum, þar sem alvarlegar líffæraskemmdir verða vegna truflaðrar örblóðrásar [72, 77-79]. Vegna aðalhlutverks þeirra í meinalífeðlisfræði COVID-19 er NET aðalmarkmið fyrir meðferðaríhlutun. Sýnt var fram á að meðferðarskammtar af heparíni hindra samsöfnun NET með nanó- og örögnum og nýlega kom fram árangur þessarar meðferðar hjá COVID-19 sjúklingum [80, 81]. Ennfremur er vitað að heparín flýtir fyrir DNase I-miðluðu niðurbroti NET og fyrstu tilraunir með Dornase Alfa, raðbrigða DNasa, hafa verið gerðar [82, 83]. Dísúlfiram var einnig að sögn farsælt við að draga úr NET, auka lifun og bæta súrefnisgjöf blóðs í dýralíkönum, sem gerir það að nýjum efnilegum frambjóðanda til meðferðar á NET-tengdum meinafræði hjá sjúklingum með COVID-19 [84 ]. Að lokum er fjallað um hemla peptidyl-arginine deminasa (PADs) sem meðferðir til að meðhöndla NET-tengda segamyndun hjá sjúklingum með COVID-19, hins vegar hefur engin klínísk rannsókn verið gerð enn [85].
Mynd 2 NETosis. Ónæmisflúrljómun greinir NET efnisþættina citrullinated Histon H3 og daufkyrninga elastasa (bæði grænn) sem og utankjarna DNA (DAPI; rautt) í æðum í miðlægu lunga manna. Athugaðu að DNA-ensím-histónflétturnar í æðum fylla allt holrými margra æða (sum stífluðu æðarnar eru merktar með stjörnum).
Miðað er á TYPE I IFN FRAMLEIÐSLU SARS-COV-2
Þó að meðfædd ónæmi sé fyrsta varnarlínan hýsils gegn veirusýkingu, er IFN-svörun af tegund I kjarninn sem veitir hýsilfrumum veirueyðandi virkni, sem samanstendur af tveimur stórum skrefum í röð, þar á meðal IFN-framleiðslu og tjáningu ISGs [{{1 }}]. Hér einblínum við sérstaklega á stjórnun IFN-framleiðslu af tegund I, sem er fyrsta og mikilvæga skrefið fyrir skilvirka meðfædda ónæmissvörun og er því fyrst og fremst miðuð af SARS-CoV-2 próteinum til bælingar.
Eins og sýnt er á mynd 3 er interferónframleiðsla af tegund I hafin með því að þekkja tvíþátta RNA (dsRNA) sem myndast á líftíma veirunnar af RIG -1-like viðtökum (RLR), þar á meðal RIG. -1 og/eða sortuæxli aðgreiningargen 5 (MDA5) í umfrymi, eða TLR í innkirtli [87]. Við hleðslu með dsRNA geta RIG-1 og MDA5 haft samskipti við millistykki hvatbera veiruvarnarprótein (MAVS), sem leiðir til myndunar merkjakomplexs sem samanstendur af TANK bindandi kínasa 1 (TBK1) og framkallanlegum IκB kínasa (IKKi) . TBK1/IKKi flókið fosfórýlerar síðan interferónstýriþátt 3/7 (IRF3/7), sem stuðlar að flutningi þeirra inn í kjarnann til að knýja fram IFN-/tjáningu. Á sama tíma gætu TLR, eins og TLR3, einnig þekkt PAMPs í innkirtlinum til að örva cýtókín og chemokines framleiðslu, sem eykur meðfædda ónæmissvörun [87].
Í þessu ferli var greint frá því að SARS-CoV-2 kóðaði að minnsta kosti 14 próteinum, sem eru um það bil helmingur af heildarpróteinum sem vírusinn kóðar, til að trufla IFN framleiðslu [88–90]. Þessi prótein innihalda byggingarhimnuna (M), núkleókapsíð (N) prótein, aukapróteinin (3, 6, 8 og 9b) og prótein sem ekki eru uppbyggjandi (NSP1, 3, 5, 6, 12,13, 14 og 15) myndaður úr stórum opnum lestrarramma (ORF) sem kóðar 1ab með papaínlíkum próteinasa (NSP3, NLpro) og 3C-líkum próteinasa (NSP5, 3CLpro) miðluðum klofningi. Bæling á IFN-framleiðslu með SARS-CoV-2 próteinum var fyrst og fremst framkvæmd með fjórum tegundum aðferða, þar á meðal að komast undan veiru-RNA-þekkingu (með N, ORF9b, NSP1 og NLpro), sem kom í veg fyrir RIG-1 eða TLR. merkjasendingar (með M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b og ORF9b), miða á TBK1 flókið (með M, N, NSP13, ORF9b,), og trufla IRF3 virkjun (með M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 og ORF8), mynd 3. Samsvarandi víðtækri truflun á IFN-framleiðslu með SARS-CoV-2-kóðuðum próteinum, sýndu sjúklingar með COVID-19 venjulega seinkun á IFN-svörun af tegund I [90], þ.e. IFN-framleiðsla var hindruð á fyrstu stigum SARS-CoV-2 sýkingar, sem gerir vírusnum kleift að ná árangursríkri eftirmyndun í hýsilfrumunum og grafa undan einkennalausu sýkingunni. Að auka IFN svörun á þessu stigi reyndist hjálpa til við að takmarka SARS-CoV-2 sýkingu [91–93].
cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið
Í kjölfar duldrar IFN-svörunar sýndu sjúklingar með COVID-19, sérstaklega þeir sem eru í alvarlegu formi, verulega ýkta IFN-svörun sem birtist með ómeðhöndlaðri frumustorm og bólgu, sem samsvarar öðrum armi seinkaðrar IFN-svörunar af tegund I kl. seint stig [90], sem nýlegar rannsóknir varpa ljósi á. Zhao o.fl. greint frá því að tvíþætt hlutverk byggjandi N próteins sem byggir á tjáningarstigi gæti verið að hluta til ábyrgt, þar sem lágskammta N próteinið var bælandi á meðan háskammturinn var hvetjandi, fyrir virkjun IFN merkja. Þetta tókst með því að stilla tvöfalt eftirlit með fosfórun og kjarnaflutningi IRF3 [94]. Að öðrum kosti, Ren o.fl. komist að því að SARS-CoV-2 gæti virkjað IFN-svörun óvænt í gegnum cGAS-STING-boðaleiðina, sem var framkölluð af umfrymisörkjarna sem framleiddir eru í fjölkjarna samflæði milli frumna sem tjá spike og ACE2 [95]. Niðurstöðurnar voru enn frekar staðfestar sjálfstætt af Zhou o.fl., sem sýndu fram á að frumu-frumusamruni væri nægjanlegt til að framkalla umfrymislitning, og umfrymiskrómatín-cGAS-STING ferillinn, en ekki MAVS-miðluð veiru RNA skynjunarferill, stuðlar að interferóni. og bólgueyðandi genatjáning við frumusamruna [96]. Athyglisvert er að nokkur SARS-CoV-2 prótein (3CLpro, ORF3a og ORF9) gátu einnig miðað á STING til að stjórna IFN svörun [97], sem líklega gefur til kynna flókna endurgjöf milli SARSCoV-2 og meðfædd ónæmi, og því er nauðsynlegt að hafa vel jafnvægi á ónæmistruflunum sem miðar að IFN svörun fyrir COVID-19 meðferð.
Mynd 3 Miðað við framleiðslu IFN af gerð I með SARS-CoV-2. Skýringarmynd af veirupróteinum. Þeir sem merktir voru með stjörnum voru tilkynntir til að stjórna IFN framleiðslu. b IFN framleiðsluboðaleiðir sem SARS-CoV-2 prótein miða á. SARS-CoV-2 sýking veldur seinkun IFN svörunar af tegund I, sem er undirliggjandi af hindruðum RIG-I/MDAS-MAVS boðum á frumstigi og umfrymis örkjarna-virkjaðar cGAS-STING boð á seint stigi .
AÐLÖGUN Ónæmis: HAMINGJUÓnæmi gegn SARS-COV-2
Aðlögunarónæmi veitir sýklasértæku ónæmi, sem upprætir sýkingu og veitir langt minni og muna á ónæmissvörun, mynd 4. Með því að framleiða mótefni gegna B frumur mikilvægu hlutverki í ónæmi gegn veirum. Mismunandi flokkar mótefna eins og IgM, IgA, IgG og IgE, taka þátt í ónæmissvörun í húmor við veirusýkingum. Þessir mótefnaflokkar einkennast af eiginleikum þeirra, virkni, vefjadreifingu og helmingunartíma. Við SARS-CoV-2 sýkingu eða bólusetningu eru IgD og IgM fyrstu mótefnagerðirnar sem framleiddar eru. Jákvætt próf á IgM mótefni gefur til kynna að veiran gæti verið til staðar eða að sjúklingur hafi nýlega náð sér af sýkingunni og að sértækt ónæmissvörun veirunnar sé hafin [98]. Við SARS-CoV-2 sýkingu byrja einkennin um 5. dag og líkaminn byrjar að framleiða IgM mótefni um 7–8 dögum eftir sýkingu [99]. Vegna ófullnægjandi sækniþroska hafa IgM mótefni tiltölulega litla sækni samanborið við IgG. Á hinn bóginn, vegna pentamerísks eðlis þeirra, hafa IgM mótefni mikla áhuga á mótefnavaka og gegna mikilvægu hlutverki í opsonization.
IgG mótefni birtast venjulega seinna meðan á ónæmissvörun stendur vegna þess tíma sem þarf fyrir sækniþroska þeirra til að öðlast mikla ástundun og öflugri getu til að hlutleysa sýkla, virkja komplementferilinn og drepa sýktar frumur með mótefnaháðum frumueiturhrifum (ADCC). IgG mótefni hafa tiltölulega langan helmingunartíma í sermi og tengjast B frumuminni. IgG mótefni gegn SARS-CoV-2 myndast ekki fyrr en um 14 dögum eftir sýkingu [100]. Jákvætt próf fyrir IgG er góð vísbending um að hafa verið smitaður eða bólusettur. Athyglisvert er að meðal þeirra sem smitast af SARS-CoV-2 eru greinanleg IgG mótefni aðallega IgG1 og IgG3 [101]. IgA mótefni eru framleidd rétt á eftir IgM með hærri sermisþéttni en IgM og eru aðal mótefnaflokkurinn í slímhúð yfirborði og seytingu. Greint hefur verið frá því að SARS-CoV-2- sértækt IgA sé hægt að greina áður en IgM kemur fram og er ráðandi í snemmtæku hlutleysandi svörunum [102]. IgA myndar dimera við seytingu til að auka ágirnd. IgA mótefni sem seytt er út í öndunarfæri gegna lykilhlutverki í slímhúðarónæmi gegn SARSCoV-2 sýkingu með því að auðvelda samloðun og koma í veg fyrir upphafssýkingu hýsilfrumna. Mikilvægt er að hafa í huga að greinanlegt magn hlutleysandi mótefna gegn SARS-CoV-2 byrjar að lækka innan þriggja mánaða eftir vægar og einkennalausar sýkingar. Þetta gæti spáð fyrir um tímabundið ónæmi og aukna hættu á endursýkingu. Það er athyglisvert að nokkrir hópar hafa greint frá skýrum tengslum milli umfangs T-frumuónæmis og húmorssvörunar hjá einstaklingum sem eru á batavegi [103-105]. Sjúklingar með alvarlega COVID-19 reyndust hafa lága stökkbreytingatíðni í genum þeirra á breytilegu svæði þunga keðjunnar fyrstu vikurnar eftir sýkingu, einkum í þessum mótefnum gegn topppróteininu [106], sem gefur til kynna óákjósanlegan þroska immúnóglóbúlína. Ennfremur hefur seinkun á tilkomu mótefna, þar með talið anti-SARSCoV-2 hlutleysandi mótefni, einnig komið fram í alvarlegum myndum samanborið við vægari gerðir af COVID-19 [107, 108]. Þetta eru í samræmi við þá staðreynd að CD4+ T frumur eru nauðsynlegar til að viðhalda kímstöðvum (GC) myndun og aðgreiningu B frumna sem leiðir til samsætuskipta og immúnóglóbúlínþroska, tveir eiginleikar T-frumuháðrar húmorsvörunar. Gölluð GC myndun tengist stöðugt tæmingu CD4+ T-frumna í eitlum alvarlegra COVID-19 sjúklinga [109]. Þessi galli og seinkun á þróun mótefna gegn topppróteini getur stuðlað að veiruútbreiðslu og lengri viðvarandi SARS-CoV-2 hjá sjúklingum [110]. Þar að auki tengdist ótímabær T-frumueyðing vegna frumudauða lægri B-frumu svörun hjá einstaklingum sem voru sýktir af filoveiru [111] eða retroveiru [112, 113]. Þess vegna, að hve miklu leyti dauði CD4+ T-frumna af völdum apoptosis [114] getur tengst seinkun á skilvirkri húmorsvörun og þróun fylgikvilla, verðskuldar frekari rannsókn.
cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi
AÐLÖGUN ÓNÆMI: FRUMÓNÆMI OG Ónæmi gegn SARS-COV-2
Sérstakt frumuónæmi gegn SARS-CoV-2 er miðlað af T frumum. Þessar frumur eru barnlausar og dreifast í blóðrásinni og útlægum eitillíffærum þar til þær hitta sérstakt mótefnavaka peptíð sem MHC sýnir. SARS-CoV-2 veiran sjálf eða nakin veirupeptíð gátu ekki virkjað T frumur. Mikil sækni víxlverkun milli SARS-CoV-2 peptíða sem framleidd er af sjálf-MHC og TCR veldur útbreiðslu og aðgreiningu T-frumna í frumur sem geta stuðlað að því að fjarlægja veirusýktar frumur eða hjálpa til við framleiðslu mótefna. MHC í flokki I sýndi innræn mótefnavaka peptíð sem virkja CD8+ T frumur, en MHC í flokki II sýndi utanaðkomandi mótefnavaka peptíð sem virkja CD4+ T frumur. SARS-CoV-2 sérstakar T-frumur eru mikilvægar í ónæmi gegn sýkingum og greint hefur verið frá því að næmi fyrir alvarlegum sjúkdómum tengist HLA samsætum [115]. Það er vitað að bólgueyðandi einfrumur og átfrumur sem og DC tjá ACE2 sem gerir kleift að komast SARS-CoV-2 inn í þessar faglegu mótefnavakafrumur til að virkja T-frumur, sérstaklega CD8+ T-frumur. Þrátt fyrir að ACE2 tjáning á átfrumum og DC sé aðeins á millistigum gæti samtjáning CD209 (DC-SIGN) verulega auðveldað SARS-CoV-2 inngöngu í DC [116]. Það skal tekið fram að í flestum tilfellum kalla SARS-CoV-2 sýkingar ekki fram stórkostleg bólgusvörun í átfrumum og DC. IL-6 er nánast ógreinanlegt og önnur frumudrep eins og IL-1 eru mjög lág [117]. Þetta getur takmarkað flutning þeirra til staðbundinnar eitilvefs og þroska til frumna með tjáningu samherslusameinda sem eru mjög áhrifaríkar við að koma mótefnavaka fyrir endurhringrás T-frumna, sem gefur til kynna öflugt T-frumusvar við SARS-CoV-2 getur verið erfitt að örva og takmarka þannig þróun ónæmis. Það er mikilvægt að hafa í huga að B frumur geta einnig þjónað sem SARS-CoV-2 mótefnavaka-kynda frumur, sérstaklega þær sem hafa yfirborðsimmunóglóbúlín sem eru sértækar fyrir SARS-CoV-2 mótefnavaka. Sjúklingar með COVID-19 á alvarlegu stigi komu fram með fækkun á útlægum eitilfrumum, kölluð eitilfrumnafæð eða eitilfrumnafæð, sem talið var stuðla að framgangi sjúkdómsins [118]. Þar sem eitilfrumur tjá varla ACE2 er ólíklegt að þær séu beint skotmark SARS-CoV-2 veirunnar [119]. Tveir helstu óbeinir aðferðir voru lagðar til til að gera grein fyrir tapi eitilfrumna. Einn er aukinn frumudauði, fyrst og fremst vegna frumudauða. T-frumur einangraðar frá sjúklingum með alvarlegan COVID-19 sýndu aukna tilhneigingu til að deyja vegna frumudauða, eins og sést af hærra stigi kaspasavirkjunar og fosfatidýlseríns útsetningar og háu hlutfalli sjálfkrafa frumudauða [114]. Þetta var sterklega tengt auknu leysanlegu Fas bindli í sermi og aukinni tjáningu Fas/CD95 á T frumum, sérstaklega á CD4+ T frumum [114, 120]. Þó að bæði ytri og innri apoptosis, en ekki necroptosis, hafi verið þátttakandi, verndaði meðferð með Q-VD, pan-caspasa hemli, einangruðu T frumurnar frá frumudauða og jók tjáningu Th1 umrita [114]. TNF- og IFN- fundust stöðugt áberandi uppstýrt í sermi sjúklinga með alvarlegt COVID-19, sem var tengt fyrirbæri sem kallast frumustormur eða veirusepsis [31]. Þetta fyrirbæri er að minnsta kosti að hluta framkallað af bólgufrumudauða PANoptosis, skammstafað fyrir blandaðan frumudauða pyroptosis, apoptosis og necroptosis. Mikilvægt er að hægt var að bjarga TNF-/IFN- -völdum dauða í dýrum, ásamt auknu magni T-frumna, í Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ músum, þar sem PANoptosis var bæld [121]. Annar aðferð sem ber ábyrgð á tapi eitilfrumna er ósjálfvirkt miðlað af syncytia, sem gæti verið framkallað af SARS-CoV -2 með samruna spike próteini þess sem ráðist er af innbyggðu bi-arginín mótíf [122]. Í ljós kom að fjölkjarna syncytíur geta innbyrt íferðar lifandi eitilfrumur, helst CD8+ T frumurnar, til að mynda frumu-í-frumu uppbyggingu, einstakt fyrirbæri sem er algengt í æxlisvef [123] og gegnir mikilvægu hlutverki í klónavali og ónæmisjafnvægi og þess háttar [124-126]. Sjálfgefið, eins og það átti sér stað í krabbameinsfrumum, leiddi myndun frumu í frumu uppbyggingu fyrst og fremst til dauða innbyggðu eitilfrumna innan syncytia, sem leiddi til hraðrar brotthvarfs, sem hægt var að bjarga með því annað hvort að hindra myndun syncytia eða frumu- dauði í frumumiðlun, sem gefur þannig nýtt markmið fyrir COVID-19 meðferð [127–130]. Athyglisvert er að eitilfrumnafæðin tvö virðast hafa val á markeitilfrumunum, þar sem sú sjálfstæða fyrir CD4+ T frumur en sú ósjálfráða fyrir CD8+ T frumur [114, 122], hvort forgangsröðunin eigi einnig við um aðrar tegundir eitilfrumna og líffræðilegir eiginleikar þeirra og hugsanlegar afleiðingar réttlæta frekari rannsókn. Auk þess að stjórna frumuvirkni eitilfrumna beint, var nýlega sýnt fram á að syncytia geta virkjað cGAS-STING boð með því að örva nakta umfrymismíkjarna [95, 96] og koma af stað bólgufrumudauða [131], sem bæði, þó að það gæti hjálpað til við að koma á ónæmi gegn sýkingum, myndi það að lokum stuðla að bólgu og vefjaskemmdum sem leiða til alvarlegri klínískra sjúkdóma. Fyrir tilviljun sýndi minna sjúkdómsvaldandi Omicron afbrigði af SARS-CoV-2 skerta getu til að örva myndun syncytia í frumum sem tjá ACE2 úr mönnum [132–134]. Saman geta syncytia og ýmsar tegundir frumudauða þjónað sem mikilvægur miðstöð fyrir meingerð af völdum SARS-CoV-2 sýkingar. Þó það sé almennt viðurkennt að T-frumuónæmi gegni lykilhlutverki í stjórn SARS-CoV-2, er mikilvægi þess enn vanmetið og vélrænt óljóst. Rétt T-frumuviðbrögð eru mikilvæg til að takmarka sýkingu. Ólíkt mótefnum, sem eru minna viðvarandi og aðeins þau sem eru sértæk fyrir RBD geta hlutleyst, bregðast T frumur við að minnsta kosti 30 epitopes af veirupróteinum og sýna viðvarandi minni. Að CD4+ T-frumur séu líklegri til að gangast undir frumuddauða getur einnig stuðlað að þróun „hjálparlausra“ CD8+ T-frumna, sem eru útkeyrðar og styttri líffrumur [135, 136], sem leiðir til gölluð eituráhrif á T-frumur [137] og dauða CD8+ T-frumna [114] hjá sjúklingum með alvarlega COVID-19. Að auki stuðla áðurnefndar mjög virkjaðar CD16+ T-frumur einnig að meinalífeðlisfræði COVID-19 [49]. Þannig gæti það verið áhugavert að koma í veg fyrir eitilfrumnafæð, dauða T-frumna og óviðeigandi virkni CD16+ T-frumna til að takmarka sjúkdómsvaldandi áhrif og líklega langtíma afleiðingar. Í samræmi við það hefur notkun kaspasahemla í upphafi sýkingar veitt öpum vernd sem þróa með sér áunnið ónæmisbrestsheilkenni (alnæmi) [138]. Þess vegna gætu svipaðar aðferðir verið áhugaverðar fyrir SARS-CoV-2 sýkingu. Á sama tíma, þó að COVID-19 hjá börnum sé sjaldan alvarlegt, þróaði undirhópur sjúklinga fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum með öflugt interferón af tegund II og NF-kB svörun, sem birtist með tímabundinni stækkun TRBV11-2 T-frumna einræktun og merki um bólgueyðandi T frumuvirkjun [139]. Tengsl við HLA A*02, B*35 og C*04 samsætur benda til erfðafræðilegrar tilhneigingar, sem enn hefur ekki verið staðfest í stærri hópum [139]. Þó líkamleg og andleg streita, annaðhvort bráð eða langvinn, hafi mikil áhrif á ónæmiskerfið, gætu bæði meðfæddir og aðlagandi ónæmisþættir orðið fyrir áhrifum. Menn og dýr sem urðu fyrir streituskilyrðum sýndu marktæka lækkun á eitilfrumum [140], aukningu á IL-6 framleiðslu [141], lækkun á IFN- [142], aukningu í stjórnandi T frumum [142], og breyting á örveru í þörmum [143]. Örvun Fas tjáningar á eitilfrumum vegna langvarandi streitu [144] gæti skýrt, að minnsta kosti að hluta, þróun eitilfæð hjá COVID-19 sjúklingum sem nefnd eru hér að ofan. Það er brýnt að leggja áherslu á að ekki ætti að hunsa algengi streitu sem tengist kvíða, þunglyndi, ótta og ófullnægjandi félagslegum stuðningi meðan á COVID-19 heimsfaraldrinum stendur. Mikil þörf er á að skilja áhrif streitu á COVID-19 reynslu og streitustjórnun ætti að vera með í umönnun sjúklinga, sérstaklega þeirra sem þjást af geðrænum og sálrænum röskunum.
Mynd 5 Myndin sýnir SARS-CoV-2 topppróteinviðtakabindingarsvæði (RBD) bundið af flokki 1/2 (blátt), flokki 3 (appelsínugult) og flokki 4 (grænt) hlutleysandi mótefni. Kraftur og breidd hlutleysingar yfir SARS-CoV-2 afbrigði eru táknuð fyrir hvern mótefnaflokk [171–173].
MEÐFERÐARMÓTEFNI GEGN SARS-COV-2
Einstofna, hvort sem þeir eru af dýra- eða mannauppruna, hafa verið notaðir við þróun flestra ópólýmerasa keðjuverkunar (PCR)--undirstaða greiningarprófa. Þeir miða venjulega við kjarnakapsíð, sem er algengasta prótein veirunnar. Á meðan á heimsfaraldri stóð hafa þau verið notuð í hundruð milljóna hraðprófa. Hér munum við beina athygli okkar að notkun einstofna mótefna manna (helluborð). Fyrir SARS-CoV-2 heimsfaraldurinn höfðu hmAbs verið mikið notaðar til að meðhöndla krabbamein og bólgu- og sjálfsofnæmissjúkdóma [145]. Að undanskildu mótefni gegn öndunarfæraveiru sem samþykkt var til klínískrar notkunar árið 1998 [146], höfðu hmAbs ekki verið notaðir við smitsjúkdómum vegna þess að þeir þurfa að gefa mikið magn í bláæð og voru of dýrir miðað við staðlaða umönnun smitsjúkdóma. Leikurinn byrjaði að breytast með brautryðjendastarfi sem Antonio Lanzavecchia vann þegar SARS-CoV braust út 2002–2003-1 [147]. Í fyrsta skipti tókst rannsóknarstofu hans að klóna úr bata sjúklingi mótefni sem myndar B frumur sem hlutleysir vírusinn. Síðan þá hefur mörg önnur tækni orðið tiltæk til að einangra hmAbs frá B-frumum gjafa eða bólusettra gjafa. Mörg mótefni voru þróuð og prófuð á heilsugæslustöðinni fyrir HIV og bætt tækni gerði kleift að einangra mótefni sem voru meira en 1000-falt öflugri en þau sem upphaflega voru einangruð gegn þessum sýkla [148]. Í þessu umhverfi gaf Wellcome Trust út árið 2019 skýrslu þar sem fram kom að tíminn til að þróa hmAbs fyrir smitsjúkdóma væri þroskaður (Wellcome Trust. "Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products." (2020)).
Um leið og SARS-CoV-2 heimsfaraldurinn hófst, einangruðu margar fræði- og iðnaðarrannsóknarstofur B-frumur úr batafólki og bjuggu til fjölda rita í virtum tímaritum sem sýndu auðkenningu á hmAbs sem geta hlutleyst veiruna in vitro, auk þess að vernda og meðhöndla mýs, hamstra og prímata sem ekki eru úr mönnum in vivo frá veiruáskorun [149]. Hlutleysandi mótefnin eru venjulega skipt í fjóra flokka sem binda mismunandi svæði toppsins, mynd 5. Til viðbótar við forklínískar vísbendingar sýndu nokkrar klínískar rannsóknir að þegar þau voru notuð snemma eftir sýkingu höfðu hmAbs mjög mikla virkni til að koma í veg fyrir alvarlegan sjúkdóm [ 150]. Vegna virkni þeirra, og þar sem þetta voru fyrstu lækningasameindirnar sem þróaðar voru í heimsfaraldrinum, voru fjölmargir hmAbs notaðir í neyðartilvikum í Bandaríkjunum og Evrópu: REGN COV2 (Casirivimab og Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 eða S309), Evusheld. (tixagevimab og cilgavimab) og Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Í meira en eitt ár voru hmAbs eina raunverulega lækningatækið sem við höfðum gegn SARS-CoV-2. Því miður virkuðu hmAbs ekki í meðferðaraðstæðum meðan á langt gengnum alvarlegum sjúkdómi stóð hjá sjúklingum á sjúkrahúsi og margir þeirra komust á kortið með tilkomu SARSCoV-2 afbrigða sem bera mismunandi stökkbreytingar á toppprótíninu, aðalmarkmiðinu fyrir hlutleysingu hmAbs. Reyndar, með tilkomu SARS-CoV-2 Omicron afbrigðisins, misstu 85% heimila sem samþykkt voru til klínískrar notkunar styrkleika sínum gegn þessari veiru [151]. Í dag erum við enn með þrjú viðurkennd hmAbs sem virka þokkalega vel gegn Omicron og nýjum öflugum einstofnaefnum gegn þessu afbrigði er lýst í bókmenntum [151]. Að lokum hefur COVID-19 heimsfaraldurinn bent á forvarnir og meðferðarmöguleika hmAbs fyrir smitsjúkdóma og hægt er að þróa það hraðar en nokkurt annað lyf. Að auki er nú hægt að þróa afar öflugar jurtir sem hægt er að gefa í vöðva frekar en í bláæð, sem auðveldar gjöf þeirra utan sjúkrahúss. Þess vegna geta menn talist í fararbroddi í læknisfræðilegum inngripum á sviði smitsjúkdóma þar sem eiginleikar þeirra gera þá að nauðsynlegum verkfærum til að takast á við sýkla og heimsfaraldur sem eru að koma upp.
SARS-COV-2 BÓLUSETNINGIN
Útsetning fyrir veikluðum sýklum eða hlutum sýkla til að framkalla sérstakt ónæmi gegn sýkingu hófst með bólusóttarafbrigðum í Kína fyrir meira en 1, 000 árum síðan [152]. Edward Jenner notaði kúabólu til að vernda menn gegn bólusótt 800 árum síðar. Þar sem orðið Vacca er á latínu fyrir kú, var hugtakið bólusetning aðlagað síðar af vini Jenner, Richard Dunning, árið 1800. Á síðustu 200 árum hafa ýmsar aðferðir verið þróaðar til að koma mönnum í skjól fyrir mismunandi sýkingum með bólusetningu. Einn glæsilegasti árangur nútímalæknisfræði er þróun mjög áhrifaríkra bóluefna gegn SARS-CoV-2 á innan við einu ári frá upphafi heimsfaraldursins, mynd 6. Frá því að SARSCoV kom fram{{9} }, hafa vísindamenn reynt mismunandi leiðir til að þróa bóluefni og þær mikilvægustu eru meðal annars breytt mRNA sem kóðar S-prótein (Moderna og BioNTech), afritunargölluðu veiruferjuna sem inniheldur S-prótein röðina (Ad5-nCov-CanSino , ChAdOx1 byggt AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), óvirkjað sjúkdómsvaldandi SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) og raðbrigða veiru undireiningaprótein (allt S-prótein eða RBD), Tafla 1. Meðal 10 milljarða skammta sem afhentir eru hafa hingað til mRNA bóluefnin frá BioNTech og Moderna auk bóluefnisins sem byggir á veiruferjurum frá AstraZeneca og óvirkju bóluefnin frá Sinovac og Sinopharm taka meira en 95% af markaðnum.
Vegna neyðarástandsins vegna COVID-19 heimsfaraldursins höfðu vísindamenn nægan lágmarkstíma til að meta virkni bóluefna sem þróuð voru og það er mikið svigrúm til úrbóta. Til dæmis virðist bilið á milli skammta (21 dagur fyrir Pfifizer; 28 dagar fyrir Moderna) of stutt, og skilningur á skammvinnri mótefnasvörun (6 mánuðir) er enn ómögulegur. Krosshvörf við SARS og MERS gæti bent til möguleika á alhliða bóluefni gegn kórónuveiru. Meira, eins og í öðrum bólusetningum, er möguleiki á því að sértæk örvera, helminths, næringarefni (gallsýrur, bútýrat) eða sýklalyf, svo ekki sé minnst á ónæmisbælandi stöðu, gætu skert ónæmissvörun. Hingað til eru tvær vinsælustu aðferðir, mótefnamagn og vörn gegn sýkingu í hinum raunverulega heimi, til að meta virkni bóluefnis. Ljóst er að mótefnið er góður spámaður og það eru faraldsfræðileg gögn sem styðja góða fylgni milli mótefnamagns og næmis fyrir sjúkdómum [153], sérstaklega með tilliti til flókinna mótefnaflokka og hreyfihvarfa þeirra. Þar sem bóluefnin geta aðeins dregið úr alvarleika, er ekkert gott líkan og sérkenni til að magngreina og ákvarða nákvæmlega verndunarhæfni.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% fullorðinna hafa áður fengið útsetningu fyrir kvefveirum. Hvort frumuónæmi gegn öðrum kransæðaveirum eins og SARS-CoV-1 endist er enn spurning, þó sýnt hafi verið fram á að T-frumuviðbrögð geta verið framkölluð eftir 17 ár [155]. Viðvarandi svörun T-frumna hefur sést hjá sumum sjúklingum sem eru sýktir af MERS, þó enn eigi eftir að sannreyna með langtímarannsóknum á fleiri sjúklingum. Miðað við víðtæka útbreiðslu hrossageggja í Suðaustur-Asíu og lágt SARS-CoV-2 sýkingarhlutfall á svæðinu (3,1% í Suðaustur-Asíu, 14,9% í Ameríku og 22,5% í Evrópu samkvæmt gögnum frá WHO COVID-19 mælaborðinu frá og með febrúar 2022), bendir það til þess að sumar leðurblökukórónuveiru(r) geti veitt innfæddum íbúum náttúrulegt friðhelgi. Eins og Edward Jenner gerði með kúabóluveiruna til að vernda menn gegn bólusótt gætum við reynt að bera kennsl á leðurblökukórónuveiruna til að vernda menn gegn SARS-CoV-2. Árangursríkt bóluefni byggir á ýmsum þáttum eins og auðkenningu á áhrifaríkum epitópum eða veiruþáttum, fæðingarferjum, réttu hjálparefni, lyfjagjafarleiðum og líkamlegu og læknisfræðilegu ástandi viðtakenda [156]. Jafnvel þótt við höfum áhrifarík bóluefni, getur bólusetningartíðni á tilteknum tíma, félagslegt viðunandi/ónæmi og ófullnægjandi félagsleg fjarlægð gert vírusnum kleift að koma fram í þýði nógu lengi til að stökkbreytast [157]. Eins og staðan er í augnablikinu virðist ekkert af tiltækum bóluefnasamsetningum geta komið í veg fyrir veirusýkingu að fullu, að minnsta kosti þegar kemur að mjög smitandi afbrigðum eins og Omicron afbrigðinu. Það sem þarf að huga að við þessar aðstæður með oft aðeins hluta ónæmisvarnarskilyrða er að veiran verður fyrir óhagstæðum aðstæðum sem geta þvingað veiruna til að stökkbreytast.
Mynd. 6 Mislægar prime-boost aðferðir með óvirkju bóluefni (1.) og mRNA bóluefni (2.) veita sterka vörn gegn SARS-CoV-2. Óvirkjað SARS-CoV-2 bóluefni geymir öll veiruprótein fyrir ónæmisþekkingu. Þegar þeir hafa verið bólusettir gætu þessir mótefnavakar framkallað T-hjálparhóp sem miðar almennt á SARS-CoV-2 prótein. mRNA bóluefni, aftur á móti, vekur sterka húmor og frumu ónæmissvörun gegn SARS-CoV-2 afbrigðum hjá einstaklingum sem áður fengu óvirkjaða bóluefnið. Við gerðum tilgátu um að hægt væri að virkja T-hjálparsafnið sem er undirbúið með óvirku bóluefni við mRNA bólusetningu, sem auðveldar uppbyggingu á sterkari ónæmissvörun og minni.
HVAÐ FYRIR OMICRON
Meðal allra afbrigða af SARS-CoV-2 veldur Omicron mestum áhyggjum, ruglingi og væntingum. Hraður smithraði Omicron afbrigðisins hefur vakið alvarlegar áhyggjur meðal faraldsfræðinga, stjórnmálamanna og sjúkdómavarnasérfræðinga síðan fyrst var greint frá því frá Suður-Afríku þann 24. nóvember 2021 [158]. Margir þættir stuðla að hraðri útbreiðslu. Hugsanlegt er að veiran byrji að dreifast skömmu eftir fyrstu sýkingu og löngu áður en einkenni koma fram. Omicron er um það bil 10 sinnum smitandi en villigerð SARS-CoV-2 eða 2,8 sinnum smitandi en Delta. Hin nýkomna Omicron BA.2 er enn smitandi [159]. Stökkbreytingagreining á Omicron og BA.2 afbrigðum þess gefur til kynna að toppprótein þeirra beri mikið magn stökkbreytinga mun meira en fyrri VoC, mynd 1. Af stökkbreytingunum er D614G vel þekkt stökkbreyting sem veitir aukna sýkingargetu með mörgum aðferðum, þ.m.t. tvíeiningaáhrif á stöðugleika spike trimer [160, 161]; stökkbreytingarnar í K417 og E484 á RBD svæðinu voru taldar breyta toppsækni við ACE2 [162]; Sýnt hefur verið fram á að N501Y stökkbreytingin breytir vírussýkingu með því að veita músum milli tegunda sendingu [163] og skapaði því hugsanlegan millihýsil sem hjálpar til við að dreifa veirum [164]. Reyndar bentu nýjustu rannsóknirnar á Omicron sýkingu í rottum og músum [165–167], sem styður sýkingu af völdum dýrasjúkdóma á nýja SARS-CoV-2 afbrigðinu sem veldur áhyggjum. Búist er við að stökkbreytingarnar í Omicron RBD hafi saman breytt sækni í ACE2, en próteinbyggingargreining fann ekki meiri sækni [168]. Það sem stuðlar að mjög smitandi náttúrunni er enn ráðgáta. Engu að síður hafa hin mikla útbreiðslugeta og að því er virðist minni sjúkdómsvaldandi áhrif kveikt vonina um ónæmi hjarðanna og endalok heimsfaraldursins. Spurningin er hvort Omicron sé örugglega minna sjúkdómsvaldandi núna en geti öðlast aukna sjúkdómsvaldandi áhrif með frekari stökkbreytingum.
Það er engin trygging fyrir því að næsta afbrigði verði mildara. Það sem veldur mest áhyggjum er útlit Deltacron, sem hefur burðarás Delta afbrigðisins og toppinn af Omicron. Brýn þörf er á upplýsingum um flutningshraða og sjúkdómsvaldandi áhrif Deltacron. Mikil umræða er um virkni núverandi bóluefna gegn Omicron. Næstum allt ónæmi af völdum bóluefnis gæti orðið fyrir innrás af Omicron afbrigðinu. Vegna minni getu þeirra til að framkalla mótefni er talið að óvirkju bóluefnin séu ekki eins áhrifarík við að veita vörn gegn sýkingu. Vísindamenn bíða eftir nýlegum upplýsingum um alvarleika sjúkdóms sjúklinga sem smitaðir eru af Omicron frá meginlandi Kína, þar sem næstum 90% hafa fengið óvirkjuð bóluefni, og frá Hong Kong, þar sem meirihluti fólks er bólusett með RNA bóluefninu. Það skal tekið fram að fjölþjóðleg rannsókn sýndi að viðtakendur sem voru fyrst bólusettir með óvirku bóluefni og síðan RNA bóluefni sýndu hæstu RBD-sértæku mótefnin og Omicron-sértæka T-frumur samanborið við tvær bólusetningar með einni bóluefnisgerð. Óvirkjaða bóluefnið framkallar fleiri T-hjálparfrumur vegna þess að þær eru birtar af MHC flokki II, mynd 6. Greint hefur verið frá því að misleit bólusetning með óvirkju bóluefni fylgt eftir með mRNA örvun vekur sterka húmors- og frumuónæmissvörun gegn SARS-CoV{ {6}} Omicron afbrigði [169]. Að lokum, hvernig mun COVID-19 heimsfaraldurinn enda? Verður Omicron síðasta afbrigðið? Ef ekki, hvaða eiginleika mun næsta afbrigði hafa? Stærsta spurningin er hvort COVID-19 verði landlæg. Við vonum bara að með ónæmi sem byggt er upp með bólusetningu og sýkingu í íbúafjölda sé landlægið ekki eins banvænt. Við verðum greinilega að læra nýjar venjur SARS-CoV-2.
HEIMILDIR
1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. COVID-19 sýking: sjónarhorn Kína og Ítalíu. Cell Death Dis. 2020;11:438.
2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Sjúklingar með COVID-19: í myrkuneti daufkyrninga. Frumudauði er mismunandi. 2021;28:3125–39.
3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, o.fl. Langvarandi útskilnaður SARS-CoV-2 RNA veiru og eitilfæð eru einkenni COVID-19 hjá krabbameinssjúklingum með slæmar horfur. Frumudauði er mismunandi. 2021;28:3297–315.
4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Afbrigðileg STAT-leið er miðlæg í COVID-19. Frumudauði er mismunandi. 2020;27:3209–25.
5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Skortur á glútamíni sem tengist fylgisjúkdómum er tilhneiging til alvarlegs COVID-19. Frumudauði er mismunandi. 2021;28:3199–213.
6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Getur COVID-19 faraldurinn aukið faraldur taugahrörnunarsjúkdóma? Biol Direct. 2020;15:28.
7. Murray CJL, Piot P. Hugsanleg framtíð COVID-19 heimsfaraldursins: Verður SARSCoV-2 að endurtekinni árstíðabundinni sýkingu? JAMA. 2021;325:1249–50.
8. Buonvino S, Melino S. Nýtt samstöðumynstur í Spike CoV-2: Hugsanleg áhrif á storkuferlið og frumusamruna. Cell Death Disco. 2020;6:134.
9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, o.fl. Ræktun og auðkenning á „Deltamicron“ SARS-CoV-2 í þriggja tilfella klasa í suðurhluta Frakklands. J Med Virol. 2022. Á netinu á undan prentun.
10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 nefnd Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 bóluefni: þar sem við stöndum og áskoranir framundan. Frumudauði er mismunandi. 2021;28:626–39.
11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Ný SARS-CoV-2 meðferðarmarkmið: RNA prófarkalestur flókin og öldrun af völdum vírusa. Frumudauði er mismunandi. 2022;29:263–5.
12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, o.fl. COVID-19 sýking: sjónarmið um ónæmissvörun. Frumudauði er mismunandi. 2020;27:1451–4.
13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, o.fl. Segarek eftir COVID-19 bóluefni hjá sjúklingum með fyrirliggjandi blóðflagnafæð. Cell Death Dis. 2021;12:762.
14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, o.fl. Eftir heimsfaraldurinn: sjónarhorn á framtíðarferil COVID-19. Náttúran. 2021;596:495–504.
15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Einkenni COVID-19 meðal eldri fullorðinna: kerfisbundin endurskoðun á líffræðilegum bókmenntum. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.
16. Dehingia N, Raj A. Kynmismunur í dauðsföllum vegna COVID-19: vitum við nóg? Lancet. Glob Health. 2021;9:e14–e5.
17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, o.fl. COVID-19 hjá fullorðnum sjúklingum með fyrirliggjandi langvinnan hjarta-, öndunarfæra- og efnaskiptasjúkdóma: mikilvæg ritrýni með klínískum ráðleggingum. Trop Dis Travel Med bóluefni. 2020;6:16.
18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2 afbrigði: nýr kafli í COVID-19 heimsfaraldrinum. Lancet. 2021;398:2126–8.
19. Léleg árás Kozlov M. Omicron á lungun gæti gert það hættuminni. Náttúran. 2022;601:177.
20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Snemma mat á klínískri alvarleika SARS-CoV-2 omicron afbrigðisins í Suður-Afríku: gagnatengingarrannsókn. Lancet. 2022;399:437–46.
21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lærdómur frá hýsingarvörnum leðurblöku, einstakt veirugeymir. Náttúran. 2021;589:363–70.
22. Burki TK. Omicron afbrigði og örvunar COVID-19 bóluefni. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.
23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. FcgammaR-miðluð SARS-CoV-2 sýking í einfruma virkjar bólgu. Náttúran. 2022. Á netinu á undan prentun.
24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. SARSCoV-2 sermisalgengi og mótefnahvörf meðal heilbrigðisstarfsmanna á spænsku sjúkrahúsi eftir 3 mánaða eftirfylgni. J Infect Dis. 2021;223:62–71.
25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Samspil ACE2/ADAM17/TMPRSS2 getur verið helsti áhættuþátturinn fyrir COVID-19. Framan Immunol. 2020;11:576745.
26. Callaway E. Vísindamenn gáfu fólki vísvitandi COVID - hér er það sem þeir lærðu. Náttúran. 2022;602:191–2.
27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Alvarlegt COVID-19 er merkt með vanstilltu mergfrumuhólf. Cell. 2020;182:1419–40 e23.
28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, o.fl. Meðfæddar villur af tegund I IFN ónæmi hjá sjúklingum með lífshættulega COVID-19. Vísindi. 2020;370:eabd4570.
29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Erfðafræðileg tengslarannsókn á alvarlegu COVID-19 við öndunarbilun. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.
30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. COVID-19 vefjaatlas sýna SARS-CoV-2 meinafræði og frumumarkmið. Náttúran. 2021;595:107–13.
31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 og meðfædda ónæmiskerfi mannsins. Cell. 2021;184:1671–92.
32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. SARSCoV-2-tengd ssRNA virkja bólgu og ónæmi með TLR7/8. JCI innsýn. 2021;6:e150542.
33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Tilvist erfðaafbrigða meðal ungra karlmanna með alvarlegan COVID-19. JAMA. 2020;324:663–73.
34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, o.fl. SARS-CoV-2 eykur bólgueyðandi svörun í mergfrumur í gegnum C-gerð lektínviðtaka og Tweety fjölskyldumeðlim 2. Ónæmi. 2021;54:1304–19 e9.
35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Lektín auka SARS-CoV-2 sýkingu og hafa áhrif á hlutleysandi mótefni. Náttúran. 2021;598:342–7.
36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Viðurkenning og hömlun á SARS-CoV-2 með meðfæddri ónæmismynsturgreiningarsameindum. Nat Immunol. 2022;23:275–86.
37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, o.fl. Ný ACE2-óháð kolvetnabinding SARS-CoV-2 topppróteins til að hýsa lektín og lungnaörveru. Forprentun á https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.
38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Einfrumu meta-greining á SARS-CoV-2 inngöngugenum þvert á vefi og lýðfræði. Nat Med. 2021;27:546–59.
39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, o.fl. Hringrásir milli sýktra átfrumna og T-frumna í SARS-CoV-2 lungnabólgu. Náttúran. 2021;590:635–41.
40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Efnaskiptabreytingar í öldrun átfrumna: innihaldsefni fyrir bólgu? Trends Immunol. 2019;40:113–27.
41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Fjölbreytileiki, aðferðir og mikilvægi átfrumna mýktar. Annu séra Pathol. 2020;15:123–47.
42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Transcriptome-undirstaða netgreining leiðir í ljós litrófslíkan af virkjun átfrumna manna. Ónæmi. 2014;40:274–88.
43. Mantovani A, Netea MG. Þjálfað meðfædd ónæmi, erfðafræði og Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.
44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, o.fl. COVID-19 sýking meðal kvenna í Íran sem verða fyrir börnum sem fengu veiklaða mænusóttarveiru sem notaðar voru í mænusóttarbóluefni til inntöku samanborið við óútsettar. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.
45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. SARS-CoV-2 sýking kallar fram átrefjasvörun og lungnatrefjun. Cell. 2021;184:6243–61 e27.
46. Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Ataburuaga-Garcia R, et al. Snemma IFN-alfa undirskriftir og viðvarandi truflun á starfsemi eru sérkenni NK frumna í alvarlegum COVID-19. Ónæmi. 2021;54:2650–69 e14.
47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, o.fl. Ótímabær TGFbeta viðbrögð við COVID-19 takmarka veirueyðandi virkni NK frumna. Náttúran. 2021;600:295–301.
48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Langtíma multi-omics greiningar bera kennsl á svörun megakaryocytes, rauðkornafrumna og plasmablasts sem einkenni alvarlegs COVID-19. Ónæmi. 2020;53:1296–314 e9.
49. Georg P, Ataburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Viðbótarvirkjun veldur óhóflegri frumueiturhrifum T-frumna í alvarlegu COVID-19. Cell. 2022;185:493–512 e25.
50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Samþætt sýn á húmorískt meðfædd ónæmi: pentraxín sem hugmyndafræði. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.
51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, húmorsmynsturþekkingarsameind, í meðfæddu ónæmi, viðgerð vefja og krabbameini. Physiol Rev. 2018;98:623–39.
52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Tjáning átfrumna og forspármikilvægi langa pentraxínsins PTX3 í COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.
53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab minnkar interleukin-8 og pentraxin-3 til að bæta öndunarstöðu og lifun í alvarlegu COVID-19. Hvítblæði. 2021;35:2710–4.
54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. SARS-CoV-2 RNAemia og proteomic ferlar gefa upplýsingar um spár hjá COVID-19 sjúklingum sem eru lagðir inn á gjörgæslu. Nat Commun. 2021;12:3406.
55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Mismunandi innbyrðis innbyrðis þrombínafleiddum varnarpeptíðum hýsils í einfrumur og átfrumur. J Innate Immun. 2021:1–15.
56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxin 3: Hugsanlegt forspárhlutverk hjá SARS-CoV-2 sjúklingum sem eru lagðir inn á bráðamóttöku. J Infect. 2021;82:84–123.