Ónæmisminni í öldrun: vítt sjónarhorn sem nær yfir örverur, heila, efnaskipti og erfðafræði hluti 2

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

Samspil efnaskipta og ónæmisminni

Efnaskipti og efnaskiptabólga eru lykilferli sem bæði hafa áhrif á og verða fyrir áhrifum af öldrun. Efnaskiptasjúkdómar eins og sykursýki af tegund 2, hjarta- og æðasjúkdómar og offita eru einnig taldir aldurstengdir sjúkdómar. Þessum sjúkdómum fylgir langvarandi bólga, kölluð metaflammation, sem er knúin áfram af umfram næringarefnum. Þrátt fyrir að kveikjurnar gætu verið mismunandi, eru aðferðirnar sem liggja að baki meinbólgu og bólgum nokkuð svipaðar.

Truflun á starfsemi hvatbera, uppsöfnun öldrunarfrumna og frumuafganga og ofvirkni meðfæddra ónæmissvörunar, eins og bólgusvörunar, stuðla að báðum ferlum [120]. Þess vegna er mikilvægt að skilja samspil frumuöldrunar, efnaskipta og bólgu í tímaröð öldrun og aldurstengdra efnaskiptasjúkdóma til að snúa þeim til baka.

T-frumuefnaskipti

Kyrrlátar T-frumur nota aðallega niðurbrotsferli, en virkjaðar frumur treysta á vefaukandi ferla til að styðja við próteinframleiðslu og fjölgun. Frumur þurfa að virkja mikilvægan serín/þreónín kínasa, spendýramarkmið rapamýsíns (mTOR), til að framkalla vefaukandi ferla [121]. Meðan mTOR knýr vöxt og fjölgun, stjórnar mTOR einnig flutningi glúkósa og glýkólýsu.cistanche tubulosa skammtur redditGlýkólýsa er ein helsta leiðin til orkuframleiðslu. Þó að það sé ekki orkulega duglegt ——aðeins 2 adenósín þrífosfat (ATP) sameindir er hægt að mynda úr einni glúkósasameind — framleiðir það orku mjög hratt, sem nýtist virkum og fjölgandi T frumum[122]. Vinnsla glúkósa gefur ATP, NADH og pyruvat. Pýrúvat er síðan breytt í laktat og flutt út sem mjólkursýra ef um glýkólýsu er að ræða eða flutt á annan hátt til hvatbera til oxunar fosfórunar (OXPHOS).

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

OXPHOS er mun skilvirkari líforkuleið sem framleiðir 36 ATP sameindir úr hverri glúkósasameind [123]. Í þessu tilviki er pýrúvat breytt í asetýl-CoA og fer inn í tríkarboxýlsýruhringinn (TCA hringrás), sem er tengd rafeindaflutningskeðjunni (TCA) í gegnum rafeindagjafana NADH og FADH2. TCA hringrás er hægt að endurnýja með amínósýrum og oxun fitusýra. Fitusýruoxun (FAO) er aðallega notuð af frumum með litla orkuþörf og gegnir mikilvægu hlutverki í CD8 minni og CD4 plús Treg þróun [124]. Virkjaðar T frumur stjórna upptöku glútamíns og framkvæma glútamínólýsu til að gefa -ketoglutarate, sem fer inn í TCA hringrásina.

Að auki geta umbrotsefni TCA hringrásar stjórnað ónæmisaðgerðum á annan hátt en orkuframleiðslu. Til dæmis virkar asetýl-CoA sem lykilþáttur fyrir histónasetýleringu [125]. Í virkum T frumum er asetýl-CoA nauðsynlegt fyrir IFNy framleiðslu með histónasetýleringu [126]. Asetýl-CoA stuðlar einnig að asetýleringu hvatberapróteina [127], sem hefur miklar hagnýtar afleiðingar fyrir bæði meðfædda og aðlagandi ónæmisfrumur [128].

Rólegar barnalegar T-frumur mæta orkuþörf sinni með OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 og TCR boð eru nauðsynleg fyrir efnaskiptastjórnun þeirra og lifun [130, 131]. Þegar T frumur eru virkjaðar verður tafarlaus þörf fyrir orku fyrir áhrifavirkni og lífmassamyndun. Frumurnar stýra flutningsefnum eins og glúkósaflutningsefni 1(GLUT1) og taka þátt í loftháðri glýkólýsu, sem stuðlar að frumumyndun í gegnum ferla, eins og fosfóínósítíð 3-kínasa (PI3K)-AKT-mTOR ás og mítógenvirkjaðan próteinkínasa (MAPK) merki[132]. Glýkólýsisrofinn er nauðsynlegur fyrir áhrifavirknina, td IFNy framleiðslu en er ekki nauðsynlegur fyrir útbreiðslu [133]. OXPHOS er einnig hægt að nota til útbreiðslu og til að lifa af. Þrátt fyrir að virkjaðar T frumur treysti á glýkólýsu, er OXPHOS vissulega ekki ómissandi: þegar OXPHOS er hindrað með oligomycini er virkjun og fjölgun T-frumna læst [133].

Þrátt fyrir að þær reiða sig á OXPHOS og FAO í hvíldarástandi, þurfa T minnisfrumur að bregðast hratt og vel við mótefnavaka. Þess vegna geta þeir skipt yfir í glýkólýsu hraðar en barnalegar T-frumur [134]. Meiri hvatbera massi og sterk hvatbera varaöndunargeta hefur verið tengd þessum líforkulega kostum [135, 136]. Að auki er samruni hvatbera nauðsynlegur fyrir þróun og virkni T-minnisfrumna [137].

Áhrif öldrunar á umbrot T-frumna

Aukin virkni p38 MAPK er eitt af einkennum öldrunar T-frumna. Að hindra p38 bætir telomerasavirkni, fjölgun, sjálfsát og hvatberahæfni, á mTOR-óháðan hátt [17]. MAPK hömlun eykur einnig T frumu- og mótefnasvörun í inflúensubólusettum gömlum músum [138].

Sjúklingar með stökkbreytingar á virkni í PI3K hafa tæmt barnalegar T-frumur en uppsöfnun senes-cent effector-frumna, rétt eins og hjá öldruðum [139]. Hindrandi mTOR-virkni með rapamýsínmeðferð endurheimtir að hluta öldrunarsvipgerðina hjá þessum sjúklingum. Þess vegna er stungið upp á ofvirkum PI3K/AKT/mTOR merkjum sem einn af drifkraftum öldrunar T-frumna.

Aldraðar barnalegar T-frumur hafa hærri hvatberamassa, en athyglisvert minni öndunargetu hvatbera, hugsanlega vegna umritunar niðurstýringar á öndunarkeðjugenum [140]. Ennfremur er skortur á ensímum með eins kolefnis efnaskipti í öldruðum barnalegum T-frumum og viðbót við formatt og glýsín, umbrotsefni eins kolefnis umbrot, bætir lifun og virkjun frumna [14].

Sjálfsát er mikilvægt fyrir myndun T-frumuminnis og framkalla sjálfsáts af spermidíni bætir CD8 plús T-frumuviðbrögð gegn inflúensubólusetningu í öldruðum músum [142]. CD4 plús minni T frumur aldraðra sýna uppstýrða oxandi fosfórun, framleiðslu á hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS) og fitusýruoxun [143].lífflavonoidsÞeir hafa einnig meiri tjáningu á Sirtuin 1 (SIRT1), NAD-háðum deasetýlasa, samanborið við yngri frumur. SIRT1 og AMPK, tvær mikilvægar næringarefnisskynjasameindir og neikvæðir eftirlitsaðilar mTOR, hafa jákvæð áhrif á hvort annað [144]. Öfugt við CD4 plús minnisfrumur hafa öldrunartengd endanlega aðgreind minni CD8 plús CD28-T frumur hár glýkólýsandi getu, sem tengist niðurstýrðri SIRTI tjáningu þeirra [145].

CD8 plús TEMRA frumur hafa meiri tjáningu á glýkólýsu og glútamínólýsu tengdum genum og stærri ATP safn samanborið við barnalegar og EM frumur [146]. Þrátt fyrir uppstýrða glycolytic umritun í TEMRA frumum, eru grunnglýkólýsustig svipað og barnalegar og EM frumur. Eins og EM frumur, geta TEMRA frumur fljótt aukið glýkólýsu og OXPHOS við virkjun [146]. Hvað varðar virkni eru TEMRA frumur færar um frumudrepandi áhrif og frumumyndun, þrátt fyrir öldrunarástand þeirra og skerta starfsemi hvatbera [17, 36].

Langtíma CMV sýking, sem vitað er að stuðlar að ónæmisþroska, breytir einnig frumuumbrotum T-frumna, eykur glúkósaupptöku, stuðlar að glýkólýsu, endurskipulagningu lípíðfleka og truflar umbrot kólesteróls [147, 148]. Auk þess langvarandi bólgu vegna ævilangrar CMV sýking truflar brisfrumur og eykur hættuna á sykursýki af tegund 2 hjá öldruðum [149].

B frumuefnaskipti

Efnaskiptaleiðirnar sem stjórna T-frumum eru einnig nauðsynlegar fyrir starfsemi B-frumna, þó að ekki hafi verið miklar rannsóknir á efnaskiptum B-frumna. Þegar B fruma er virkjuð við mótefnavakagreiningu með BCR og T frumuhjálp, virkjar hún PI3K/AKT/mTOR boð [150]. Rétt eins og virkjaðar T frumur þurfa virkjaðar B frumur hraða orkuframleiðslu til að auka lífmassa og fjölga sér. Fyrir vikið eykst upptaka glúkósa og glútamíns ásamt súrefnisnotkun, OXPHOS og endurgerð hvatbera [151]. Stungið hefur verið upp á OXPHOS og glútamín-eldsneyti í TCA hringrásinni sem mikilvægar líforkuleiðir fyrir vöxt og starfsemi B frumna, á meðan glúkósa var ómissandi [152].

Rannsókn sýndi að virkjaðar B frumur hafa fleiri hvatbera en svipað magn af hvatbera DNA, sem gefur til kynna að klofnun barnalegra B frumu hvatbera með mörgum kirnum, frekar en afritun hvatbera, á sér stað við virkjun [152]. Önnur rannsókn benti til þess að endurgerð hvatbera og ROS-gildi ákvarða örlög virkra B-frumna. Frumur með aukinn hvatberamassa og hærra ROS-gildi við virkjun eru ætluð fyrir flokkaskipta endursamsetningu, en frumur með minnkaðan hvatberamassa gangast undir plasmafrumuaðgreiningu [153].

Orkuþörf virkra B frumna í GCs breytist oft [154].hversu mikið cistanche á að takaÁ súrefnislausa ljósasvæðinu neyta frumur minna súrefnis og eru glýkólýtískari.mTORC1 er ekki nauðsynlegt til að stjórna glýkólýsu hér, en það er mikilvægt, ásamt c-Myc, fyrir jákvætt val frumanna og flutning til dimma svæðisins fyrir útbreiðslu og líkamsstökkbreytingu [155,156].

Cistanche getur gegn öldrun

Við GC-þroska, þegar fruma aðgreinist í minni B frumur, verður efnaskiptaástandið rólegra með ríkjandi OXPHOS. Hins vegar er hröð endurvirkjun á mTORC1 og glýkólýsu möguleg til síðari aðgreiningar í mótefnaframleiðandi plasmablasts [157]. Ennfremur hafa minni B frumur mikla sjálfsát í grunni, sem er nauðsynlegt fyrir lifun þeirra þar til mótefnavaka hittir [158,159].

GCs framleiða einnig langvarandi plasmafrumur, sem geta framleitt þúsundir mótefna á sekúndu. Þetta er náttúrulega mjög orkufrekt.mTORC1 er nauðsynlegt fyrir plasmafrumumyndun og mótefnamyndun [160]. Plasmafrumur hafa mikla upptöku glúkósa, en megnið af glúkósanum er notað til prótein glýkósýleringar [161]. Samt var lifun og mótefnaframleiðsla plasmafrumna skert þegar glúkósaflutningsefni Glute var eytt [162]. Einnig er hvatberainnflutningur á pyruvati, veittur með glýkólýsu, mikilvægur fyrir langtíma viðhald plasmafrumna [161].

Að lokum eru B1 B frumur sem búa í vefjum virkari í glýkólýsu og OXPHOS en aðrar B frumur, hinar klassísku mótefnisframleiðandi frumur og minni B frumur. Að auki er sjálfsáhrif mikilvæg fyrir starfsemi hvatbera og sjálfsendurnýjun B1 frumna [163].

Áhrif öldrunar á efnaskipti B frumna

Það er minna til um hvernig efnaskiptum B-frumna er stjórnað og áhrifin virka þegar lífverur eldast. Rannsókn sýndi að mótefnaseytandi B frumur aldraðra einstaklinga höfðu minni SIRTI tjáningu og hærra SIRT1 gildi tengdust betri mótefnasvörun við mörgum inflúensuveirustofnum [164]. Einnig höfðu barnalegar og virkjaðar B frumur aldraðra örlítið minni sykursýkisgetu og meira sláandi minnkun á OXPHOS. Hjá músum höfðu gamlar B frumur svipaða glýkólýsu og OXPHOS hraða og unga hliðstæða þeirra en gátu ekki aukið OXPHOS frekar við örvun [165 ]. Hins vegar gátu frumurnar stýrt glýkólýsu til að mæta orkuþörf sinni.

Leptín, bólgueyðandi hormón sem er seytt af fitufrumum, er hærra í blóðrás offitusjúklinga [166]. Hjá fólki sem ekki er offitusjúkt er þéttni leptíns verulega hærra hjá öldruðum [167]. Magn leptíns í sermi er einnig jákvæð tengt við veikleika [168]. Eftir útsetningu fyrir leptíni sýna B frumur frá ungum, grannum einstaklingum svipaðan prófíl og B-frumur eldri granna og ungra offitu einstaklinga varðandi umritunarsnið og mótefnaseytingu [167]. Leptín dregur einnig úr inflúensusértækum mótefnaframleiðslu frá B frumum in vitro. Offita er þekkt fyrir að skerða svörun B-frumna við bólusetningu og rannsóknir benda til þess að leptín gæti verið að hluta ábyrgt fyrir þessu [169].

Að auki breytir glýkósýlering mótefna eftir umritun virkni þeirra og breytt glýkósýleringarmynstur hefur verið tengt við öldrun [170,171]. 4-Galaktósýltransferasavirkni eykst með aldrinum [172], sem myndi hafa hagnýtar afleiðingar, þótt enn sé ókannað.

Efnaskipti í þjálfuðu ónæmi

Efnaskiptaendurforritun er einn af lykilaðferðunum sem liggja að baki þjálfuðu ónæmi (einnig þekkt sem meðfædd ónæmisminni), ásamt litningi endurgerð. Reyndar geta efnaskiptabreytingar knúið fram erfðafræðilegar breytingar þar sem ákveðin umbrotsefni, td asetýl-CoA, geta stjórnað epigenetic ensím [173]. Fúmarat er eitt dæmi um TCA umbrotsefni sem knýja fram erfðafræðilegar breytingar. Það getur framkallað þjálfað ónæmi eitt og sér og uppsöfnun þess meðan á þessu ferli stendur veldur trimetýleringu á históni 3 lýsíni 4 við hvata IL-6 og TNF [104]. Þetta er vegna þess að fúmarat hindrar virkni lýsínsértæks históndemetýlasa KDM5.

AKT/mTOR/HIFl leiðin er mikilvægasta leiðin til að framkalla loftháð glýkólýsu í -glúkan-þjálfuðum einfrumur [174]. Öfugt við þjálfað ónæmi af völdum glúkans, stjórnar BCG ekki bara glýkólýsu heldur einnig OXPHOS [175]. Glútamínólýsa og kólesterólmyndun eru aðrar mikilvægar efnaskiptaleiðir fyrir þjálfað ónæmi af völdum glúkans [104]. Að trufla þessar leiðir hindrar þessa ferla in vitro og in vivo.BCG framkallar einnig glútamínólýsu og glútamín aðgengi er mikilvægt fyrir þjálfaða svörun [175].

Nýmyndun kólesteróls sjálfs er ekki nauðsynleg fyrir þjálfað ónæmi heldur uppsöfnun millistigs mevalónats. Að hindra myndun mevalónats hindrar þjálfað ónæmi, á meðan mevalónat eitt og sér getur framkallað þjálfað ónæmi í einfrumum með virkjun insúlínlíks vaxtarþáttar 1(IGF1) viðtaka og mTOR [176].hvað er cistancheEnnfremur sjást breytingar á glýkólýsu og mevalónatferlum, ekki aðeins í einfrumur heldur einnig í HSPCs [108].

oxLDL, örverulaus örveri fyrir meðfædd ónæmisminni, stjórnar bæði glýkólýsu og súrefnisnotkun og mikið glúkósaaðgengi eykur enn frekar þjálfað ónæmissvörun [103]. Á sama hátt fylgir þjálfað ónæmi af völdum katekólamíns aukin glýkólýsu og súrefnisnotkun. Athygli vekur að tiltekna endurtenging efnaskipta gæti verið mismunandi fyrir mismunandi örvar meðfædds ónæmisminni. Til dæmis er örvun með aldósteróni ekki tengd aukinni glýkólýsu eða OXPHOS heldur er hún háð nýmyndun fitusýra [177].

Enn sem komið er hafa þjálfuð ónæmissvörun og tengd efnaskiptaástand ekki verið einkennt í samhengi við öldrun. Hins vegar munu nokkrar yfirstandandi stórar rannsóknir á BCG bólusetningu hjá öldruðum fljótlega varpa ljósi á áhrif BCG-framkallaðs þjálfaðs ónæmis á umbrot aldraðra ónæmisfrumna (NCT04537663, NCT04417335).

Hlutverk erfðafræðilegra breytinga í ónæmisminni

Eðlisfræðilegar breytingar fela í sér breytingar á históni og DNA metýleringu sem stjórnar því hvernig gen virkar. Þessar breytingar eru kraftmiklar og hafa áhrif á allar frumur og vefi alla ævi. Umhverfi og lífsstíll, sem og öldrun, getur leitt til stórkostlegra breytinga á erfðaefni. Í tilgangi þessarar yfirferðar munum við einbeita okkur að því hvernig aldursháðar epigenetic breytingar breyta meðfæddu og aðlagandi ónæmisminni.

DNA metýlering í aðlögunarhæfni

DNA metýlering er algengasta epigenetic breytingin sem á sér stað með því að flytja metýlhóp í 5. kolefni cýtósínsins [178]. DNA metýlering gefur ekki alltaf til kynna minni genatjáningu; hins vegar er metýlering í genahvatamönnum almennt tengd lélegri TF-bindingu og minni umritun [179]. Líffræðilegt kyn, erfðafræðilegur bakgrunnur, umhverfisþættir og aldur hafa áhrif á DNA metýleringarsniðið [180]. Meðal þessara þátta er aldursháð metýlering mjög vel einkennandi. Merkilegt nokk eru mismunandi stærðfræðilíkön þróuð til að spá fyrir um líffræðilegan aldur byggt á metýleringarstigum ákveðinna CpG staða úr ýmsum vefjum eða frumum [180-182].

Hækkun aldurs tengist versnandi tapi á metýlerunarmerkjum á DNA [183], þó að óeðlilegt ofmetýleringarmynstur sé einnig fram hjá sumum genahvatamönnum [184]. Breytingar á metýleringarlandslagi eru Tap á CD28 samörvandi próteini í CD4 plús T frumum er eitt af vel einkennandi öldrunarmerkjunum, sem leiðir til skertrar virkjunar og sérhæfingar T-frumna. Samanburður á metýleringarsniði CD28 plús og CD28"l T-frumna leiddi í ljós 296 mismetýleruð gen sem tengjast lélegri TCR-boða og frumudrepandi svörun [194]. Ennfremur var tjáning gena sem taka þátt í bólgueyðandi virkjun meiri í CD28nul T-frumum, sem bendir til þess að að þessar frumur hafi hærra forvirkjunarástand Önnur rannsókn greindi frá því að aukin metýlering á BACH2 staði CD4 plús T frumna í mið- og ellihópum leiðir til minni BACH2 tjáningar [195].BACH2 hefur stjórnunarhlutverk í ónæmiskerfi. viðbrögð, stilla CD4 plús T frumu aðgreiningu og stjórna bólgu [196] Á heildina litið stuðla breytingar á DNA metýlunarmynstri til þess að CD4 plús T frumur verða bólgueyðandi hjá öldruðum.

Nokkrar rannsóknir varpa ljósi á DNA metýleringarsnið B-frumna við virkjun og sjúkdóma [197-200]; Hins vegar er ekki vitað hvort B-frumur verða fyrir áhrifum af aldursháðum metýleringarbreytingum.

Histón Breytingar á aðlagandi ónæmi

N-enda histónhalar eru markmið fyrir ensímbreytingar eftir þýðingu þar á meðal asetýleringu, metýleringu, fosfórýleringu, ubiquitylering og súmóýleringu [201]; Hins vegar mun þessi umfjöllun einbeita sér að metýleringu og asetýleringu, sem eru mest vel einkennandi breytingarnar sem stjórna histónbyggingu. Metýlhópum er bætt við histónið með histónmetýltransferasum og fjarlægt með históndemetýlösum [202]. Trímetýlering histón 3 lýsína 4(H3K4me3), histón 3 lýsíns 36(H3K36) og histón 3 lýsíns 79(H3K79) eru tengd opnum og virkum umrituðum svæðum [203]. Á hinn bóginn tengist einmetýlering históns 3 lýsíns 9(H3K9me), históns 3 lysíns 27(H3K27me) og históns 4lysíns 20(H4K20me) lokuðum og óvirkum litningasvæðum. Ennfremur tengist histónasetýlering losaðri litningabyggingu og aukinni genaumritun [204]. Histónasetýltransferasar hvata lýsínasetýleringu, en histónasetýlasar (HDAC) snúa við breytingunni [205]. Breytingar á histónum eftir þýðingu hafa ekki aðeins áhrif á aðgengi og umritun gena heldur mótar einnig aðra splicing, DNA afritun og viðgerðir [206]. Histónar og epigenetic merki á histónum ganga í gegnum umskipti með öldrun. HSCs frá gömlum músum hafa fleiri H3K4me3 og H3K27me3 toppa samanborið við unga HSCs [186]. Að auki minnkaði tjáning FLT3, sem er einn af eftirlitsaðilum CLPs, vegna H3K27me3 í gömlu HSCs, sem bendir til tengsla milli lélegrar eitilfrumnaaðgreiningar. HSC aldraðra. Umfangsmikil rannsókn sem gerð var á ungum og gömlum eineggja tvíburum sýndi að litningabreytingar við öldrun eru ekki arfgengar [207]. Þar að auki eru histónbreytingarsnið að einhverju leyti einsleitt hjá ungum einstaklingum og ólíkt meðal aldraðra einstaklinga. Misleitni í histónbreytingum kom fram á milli einstaklinga og einnig frumutegunda hjá öldruðum.

Eðlisfræðilegar breytingar eru ein af undirliggjandi orsökum helstu galla sem sjást í CD8 plús T frumum aldraðra. Fleiri lokuð litningasvæði sjást í auka- og kynningarsvæðum gena sem tengjast T-frumuboðum hjá öldruðum samanborið við unga [208]. Ennfremur er -7R, í minni CD8 plús T frumum, eitt af efstu genunum sem tengjast mörgum lokuðum krómatíntoppum hjá öldruðum. Þar sem IL-7 tryggir jafnvægi og viðhald T- og B-frumna, gætu léleg IL-7-merki hjá öldruðum verið undirliggjandi ástæða fyrir skertri aðlögunarhæfni ónæmissvörun [209]. Ennfremur hafa barnalegar CD8 plús frumur hjá öldruðum lægra aðgengi að krómatíni við genahvata sem tengjast lélegri bindingu kjarna öndunarþáttar 1 (NRF1) [140]. Með hliðsjón af hlutverki NRF1 í oxandi fosfórun, gæti minnkuð krómatínvirkni að hluta útskýrt skert CD8 T frumuefnaskipti hjá öldruðum [210]. Aðrar marktækar niðurstöður rannsóknarinnar eru þær að opin litningasvæði eru tengd minnisfrumusniði og aðgengi að forvöldum er skert hjá öldruðum einstaklingum.

Eins og getið er um í DNA-metýleringarhlutanum sést aldurstengd lækkun á BACH2 tjáningu í CD4 plús T frumum. Annar aðferð sem leiðir til lægri umritunar BACH2 gena er vegna Menin skorts sem sést við ónæmisöldrun [211]. Menín örvar BACH2 tjáningu með því að bindast við stað þess og viðhalda histónasetýleringu. Minnkuð binding Menin við BACH2 stað og í kjölfarið minnkuð tjáning BACH2 stuðlar að ónæmismyndun í CD4 plús T frumum. Rannsókn sem rannsakar epigenetic breytingar á forverum B-frumna í gömlum og ungum músum tengdi þessar breytingar við tjáningu gena [212]. Það leiddi í ljós að aldraðar pre-B frumur sýna tap á H3K4me3 á frumkvöðlastað insúlínviðtaka hvarfefnis 1(IRSI), sem tengist minni umritun. Þar sem insúlínboð eru nauðsynleg fyrir þróun B-frumna í beinmerg [213], gæti minnkað boð insúlínvaxtarþáttar (IGF) leitt til galla í þróun B-frumna.

Epigenetic endurforritun sem einkenni þjálfaðrar ónæmis

Sérstakt epigenetic prófíll stjórnar þjálfuðum ónæmisviðbrögðum eftir fyrstu móðgunina. Sem afleiðing af ákveðnum sýkingum eða örvun, gangast frumur frumur í endurforritun sem gerir þeim kleift að bregðast sterkari við misleitri sýkingu með því að auðvelda umritun gena sem tengjast bólgu og efnaskiptum [106].

H3K4me3 er fyrsta einkennandi epigenetic merkið í einfrumur eftir -glúkan meðferð [91]. Frekari greining leiddi í ljós að H3K4me3 toppar eru auðgaðir á frumkvöðlastöðum TNF, IL6, IL18, DESTINY og MYD88 gena, sem gefur til kynna að genaumritun sé virkari á þessum svæðum. Að auki er aukið H3K27ac vel einkennandi histónmerki í þjálfuðum frumum, sem stuðlar að glýkólýsu og virkjun PI3K/AKT ferla [174, 214]. Fyrir utan auðgunina á H3K4me3 og H3K27ac, fannst minnkuð H3K9me3 í örvum gena sem tengjast frumumyndun og glýkólýsu [175]. Þar sem H3K9me3 er bælandi merki bendir minni trímetýlering til að opin krómatínsvæði séu til staðar. Þessar rannsóknir sýna að þjálfuð ónæmissvörun er mótuð af epigenetic breytingum sem auðvelda aukna cýtókínviðbrögð og sérstakar efnaskiptabreytingar. Þjálfaðar frumur deila sameiginlegum epigenetic prófíl; Hins vegar gæti mismunandi áreiti leitt til minniháttar einstakra breytinga á epigenetic.

Sýkingar og ákveðnar örvun skilja eftir sig merki á DNA metýleringarsniði, sem og histónum, meðfæddra ónæmisfrumna [215]. Rannsóknir sýna fram á hlutverk DNA-metýleringar í svörun gegn sveppabakteríum eftir BCG bólusetningu, og greina svörun frá þeim sem ekki svara [216,217]. Þeir sem svöruðu BCG bólusetningu einkenndust af minni DNA metýleringu við hvata bólgugena [216]. Hins vegar er enn verið að kanna hvort DNA(de)metýlering gegni beinu hlutverki í þróun ósértækra verndarviðbragða.

Eins og hjá fullorðnum er þjálfað ónæmi mótað af histónbreytingum hjá öldruðum. Giamarellos-Bourboulis og félagar sýndu nýlega að aukin cýtókínframleiðsla við BCG bólusetningu hjá öldruðum fylgdi asetýleringu á H3K27 á frumkvöðlasvæðum TNF og IL6 gena [113]. Samt sem áður er ástæða til frekari rannsókna til að bera saman ættarfðafræðilegan mun í kjölfar meðfæddrar ónæmisminnisþróunar hjá fullorðnum og eldri einstaklingum og kanna hvernig öldrun hefur áhrif á sjúkdómsáhrif í samhengi við þjálfað ónæmi.

Þarma örvera mótandi ónæmisminni

Öldrun veldur breytingum um allan líkamann og trilljónir örvera sem búa þar eru engar undanþágur. Samsetning og fjölbreytileiki örvera í þörmum breytist af krafti í frumbernsku, helst tiltölulega stöðug á fullorðinsárum og byrjar að minnka með elli [218].

Samspil örveru og aðlagandi ónæmiskerfis

Þarmaörveran gegnir mikilvægu hlutverki við að kenna aðlagandi ónæmiskerfið með því að framkalla ákveðið stig ónæmissvörunar og fínstilla bólguna. Til dæmis, Bacteroides fragilis, commensal í þörmum, eykur og stjórnar CD4 plús T frumum aðgreiningu í T hjálpar 1 (Th1) og Th2[219]. Í nærveru þarmabaktería og TGF verða barnalegar CD4 plús T frumur að Tregs, framleiðir IL-10 til að viðhalda ónæmisjafnvægi. Aftur á móti framkalla Tregs og Th17 frumur í eitilfrumum í þörmum skiptingu á B frumuflokki, sem leiðir til IgA seytingar [220,221]. Örverutengd IgA, IgM og IgG seyting frá B frumum á sér einnig stað með TLR merkjavirkjun án T frumuhjálpar [22].

Aðlagandi ónæmiskerfið getur takmarkað bólgusvörun gegn örverum í þörmum sem miðlað er af meðfædda ónæmiskerfinu. IgA framleitt af B frumum er útskýrt sem hluti af sjálfbærri samskiptum hýsils og örvera, sem stjórnar bólgusvörun gegn gagnlegum örverum [223]. Að auki tjá Treg frumur í þörmum TCR fyrir mótefnavaka í þörmum, svo sem efnaskiptaafurðir og commensals, á meðan önnur Treg í líkamanum tjá TCR fyrir sjálfsmótefnavaka [224]. Þannig bæla þarma Tregs ónæmissvörun gegn mótefnavaka í þörmum og gegna ónæmisstýringu hlutverk í þörmum.

Hvernig örvera mótar þroska ónæmiskerfisins á sláandi hátt var einnig sýnt fram á í sýklalausum músum: skortur á örverutegundum í þörmum einkennist af göllum í þróun eitilavefja [225] og lítillar IgA framleiðslu [226] og minnkað Th17 frumur og Tregs [227]. Það skal tekið fram að stuttkeðju fitusýrur (SCFAs) framleiddar af örverutegundum í þörmum stuðla mjög að þróun ónæmiskerfisins og svörun [228].

Heilbrigð örverusamsetning í þörmum er mikilvæg til að vernda einstaklinga gegn sjúkdómum. Sem dæmi má nefna að IL-10 sem seytir IgA plús plasmafrumum og plasmablastum sem eru upprunnin í þörmum veita ónæmi fyrir tilrauna sjálfsofnæmisheilabólgu sem framkallað er í músum [229]. Önnur rannsókn greindi frá því að örvera í þörmum verndar gegn öndunarfærasýkingum af völdum S.pneumoniae og K. pneumoniae með því að örva GM-CSF og IL-17A seytingu [230].

Hlutverk dysbiosis í öldrun

Tíðni dysbiosis í þörmum, ójafnvægi örverutegunda, eykst með aldri og tengist fjölmörgum heilsufarsvandamálum [231]. Hins vegar er óljóst hvort frumu- og sameindabreytingar á ónæmisfrumunum við öldrun hafi áhrif á samsetningu og virkni þarmaörverunnar, eða hvort aldurstengd dysbiosis kallar fram gallaða ónæmissvörun. Það er líklegt að hvort tveggja sé samtímis satt, en betri skilningur á milliverkunum þarmaörveru-ónæmiskerfisins er nauðsynlegur til að leysa þessa spurningu.

Þegar einstaklingar eldast kemur fækkun í ákveðnum gagnlegum bakteríutegundum, eins og Bifidobacterium, í stað vaxtar sjúkdómsvaldandi tegunda, þ.e. Enterobacteriaceae [232]. Einnig er greint frá lækkun á Firmicutes og aukningu á Proteobacteria hjá eldra fólki [233]. Að auki tengist meltingartruflunum nokkrum aldurstengdum sjúkdómum, þar á meðal offitu [234], sykursýki af tegund 2 [235], Alzheimerssjúkdómi [236] og aukinni tíðni sýkinga [237-239]. Hættan á að fá krabbamein er einnig meiri hjá öldruðum vegna langvinnrar bólgu tengdrar dysbiosis, veiklaðrar átfrumna í öldruðum og sofandi æxlisfrumum og skertrar virkjunar æxlissértækra CD8 plús T-frumna [240].

Dysbiosis var einnig lagt til að vera aðalástæða fyrir ýmsum aldurstengdum meinafræði og ótímabærum dauða hjá eldri einstaklingum með því að koma af stað of mikilli bólgu og nokkrum fylgikvillum, þar á meðal leka þörmum og skertri starfsemi í meltingarvegi [228]. Í samræmi við þetta er ákveðin samsetning og fjölbreytni örverutegunda í tengslum við heilsu, líkamsrækt og aukna lifun hjá öldruðum [241,242]. Nýleg rannsókn leiddi í ljós að heilbrigðir aldraðir upplifa sérstakt svif í örverusamsetningu þeirra, en þetta svif vantar hjá veikum öldruðum [242]. Ennfremur, að hafa mikið magn af bakteríum við öldrun tengist minnkaðri lifun á 4-árs eftirfylgni. Önnur nýleg vinna með 15 ára eftirfylgni greindi frá því að gnægð Enterobacteriaceae væri marktækt tengd dauðsföllum tengdum meltingarvegi og öndunarfærum hjá öldruðum [243].

Dysbiosis getur leitt til galla í heilleika þarmahindrunar, sem leiðir til þess að bakteríutegundir flytjast yfir í hýsilvefinn. Þessar bakteríur búa til bólgu með nýliðun daufkyrninga og aðgreindra Th17 frumna [244]. Til dæmis, flutningur á gram-jákvæðum pathobionts E.gallinarum sem stafar af göllum í þörmum veldur Th17 svörun og sjálfsmótefnaframleiðslu [245].

Akkermansia er gagnlegt commensal sem sýnt er að vernda þörmum hindrunarheilleika [228] og auka mótefna- og T frumu svörun [246]. Tap á Akkermansia tengist insúlínviðnámi hjá öldruðum prímötum og músum sem ekki eru úr mönnum [247. Minnkað magn bútýrats og Akkermansia eykur leka í þörmum, sem aftur eykur bólgueyðandi svörun.

Rannsókn á mönnum sýndi aftur á móti að Akker-mania er algengari hjá öldruðum [248]. Ennfremur var Akkermansia marktæk fylgni við sermi IgA og CD8 plús T frumur og neikvæða fylgni við CD4 plús T frumur hjá eldra fólki. Bakteríur, sem eru sjaldgæfari hjá öldruðum, voru í jákvæðri fylgni við IgG-gildi í sermi og magn CD4 plús T-frumna í miðaldra hópnum. Að lokum bendir þessi rannsókn á sambandið milli aðlagandi ónæmiskerfis og samsetningar örveru í þörmum, þó að bein tengsl þar á milli vanti.

Örvera hefur einnig áhrif á sjúkdómsferli og bóluefnasvörun hjá öldruðum. Jafnvel þó að veirueyðandi meðferð við ónæmisbrestsveiru (HIV) skili árangri og auki lífslíkur sjúklinga, þjáist eldri HIV plús fólk meira af fylgisjúkdómum samanborið við HV-aldraða. HIV plús aldraðir hafa færri CD4 plús Tfrumur og fleiri CD8 plús Tfrumur en HIV einstaklingar eldri en 55 [249]. Auk þess er gnægð Prevotella í þörmum marktækt meira hjá einstaklingum með lága CD4 plús Tfrumufjölda. Prevotella var áður tengt hjarta- og æðasjúkdómum [250], en hvernig það hefur samskipti við ónæmiskerfið er ekki enn ljóst. Aldursháðar breytingar á örveru í þörmum munu líklega stuðla að lélegri ónæmissvörun eftir bólusetningar [251]. Sumar rannsóknir greindu frá því að probiotic bætiefni eykur mótefnatítra eftir inflúensubóluefni hjá öldruðum [252-255], en nokkrar rannsóknir sýndu takmörkuð eða engin áhrif [87.256.257]. Breytingar á niðurstöðum gætu stafað af mörgum þáttum, þar á meðal sýnisstærð, tegund probiotics og fæðingarleið. Engu að síður benda rannsóknir eindregið til þess að ójafnvægi í örverum valdi skertri ónæmissvörun og að endurheimta heilbrigða samsetningu gæti verið gagnleg fyrir betri bóluefnasvörun hjá öldruðum.

Innate Immune Memory Induction by Gut Microbiota

Sem aðlagandi ónæmisfrumur hafa meðlimir meðfædda ónæmiskerfisins náið samskipti við örveru í þörmum. Nokkrar rannsóknir benda til þess að örvera gæti stjórnað þróun ónæmisminni með því að undirbúa eða þola frumurnar með örverumótefnavökum og SCFA. Til dæmis virka -glúkan, frumuveggsþáttur sveppa, og BCG í gegnum Dectin-1 og NOD2 merkjaleiðir, í sömu röð [91.100]. Þar sem Dectin-1 og Nod-like viðtakar (NLR) finnast á ýmsum frumugerðum í þörmum, þar með talið ónæmisfrumum, er líklegt að leggja til að þessar frumur þrói ónæmisminni vegna útsetningar þeirra fyrir örveru í þörmum . Til stuðnings þessum rökum var sýnt fram á að peptíðóglýkanbútar, fengnir úr örveru í þörmum, efla meðfædda ónæmiskerfið, stuðla að drápsgetu daufkyrninga [258].

Ennfremur var sýnt fram á að örverur í þörmum valda mergmyndun til að vernda mýs gegn sýkingu [259], svipað og aukning á fjölda mergfrumuefna í beinmerg músa eftir þjálfaða ónæmisörvun með -glúkan gjöf [108]. Aðrir örveruafleiddir þættir, svo sem lípópólýsykra (LPS), flagellin og -glúkan, gætu einnig framkallað þjálfað ónæmi í þörmum, þó að skammtur áreitis sé mikilvægur fyrir ónæmisminni eða þolsvörun [260]. Eins og áður sagði er þjálfað ónæmi miðlað af víðtækri efnaskipta- og epigenetic forritun. Sameindir og umbrotsefni framleidd af örverum í þörmum og örverum sjálfum geta framkallað slíkar breytingar á bæði meðfæddum og aðlagandi ónæmisfrumum [261]. Til dæmis, þrátt fyrir aukningu á örverueyðandi virkni, hefur bútýrat framleitt af örverum í þörmum áhrif andstæð þjálfuðu ónæmi í átfrumum, sem hugsanlega stafar af minni mTOR virkni og hömlun á HDAC3 [262].

Það er mikilvægt að hafa í huga að frumur sem ekki eru ónæmir, td trefjafrumur [263], þekjufrumur [264] og þarma stromal frumur (ISCs) [265] eru einnig færar um að mynda ónæmisminni, sem sýnir aukna svörun eftir efri sýkingu. Sýnt var fram á að ISCs gætu hreinsað sýkinguna hraðar meðan á annarri tengdri eða óskyldri sýkingu stendur, sem gefur til kynna tilvist ónæmisminni [266]. Þess vegna stuðla ónæmisfrumur einnig að jafnvægi milli örvera í þörmum og ónæmiskerfisins.

Með hliðsjón af sterkum tengslum milli örveru í þörmum og framkalla meðfædds ónæmisminni, væri hugsanlegt að setja fram tilgátu að þjálfað ónæmissvörun gæti verið vanstýrt af dysbiosis hjá öldruðum. gæti stuðlað að meingerð sjúkdóma. Hins vegar er þörf á frekari rannsóknum til að skilja hvernig aldurstengdar breytingar á örveru hafa áhrif á meðfædd ónæmisminni.

Krossspjall milli ónæmiskerfis og heila

Öldrun veldur mikilli hnignun í miðtaugakerfinu (CNS) vegna DNA skemmda, uppsöfnunar úrgangsefna, oxunarálags, truflaðrar orkujafnvægis og skertrar virkni [267]. Heilinn og restin af miðtaugakerfinu eru ekki ónæmisfræðilega einangruð, eins og einu sinni var talið: það er mikið víxltal milli ónæmiskerfisins og miðtaugakerfisins. Heilajafnvægi og endurnýjun eru háð öflugu ónæmiskerfi [268]. Þess vegna stuðlar rýrnun ónæmiskerfisins með elli til og eykur öldrun heila og taugahrörnunarsjúkdóma.

Í CNS parenchyma er staðbundin ónæmisfrumugerð microglia, sem er upprunnin frá frumstæðum átfrumum í eggjarauðapokanum snemma í þroska [269]. Microglia eru afar mikilvæg til að viðhalda heilbrigðum heila. Þeir framkvæma ónæmiseftirlit, bregðast við sýkingum, skipuleggja samskipti við ónæmiskerfið í blóðrásinni, stjórna taugafrumum og öðrum frumutegundum í heilanum, átfrumna frumurusl, misbrotin prótein, eiturefni og jafnvel taugamót [270]. Microglia er breytt með öldrun og stuðla að aldurstengdum taugahrörnunarsjúkdómum [271]. Átfrumugeta þeirra minnkar með hækkandi aldri og þau stuðla að krónískri lágstigsbólgu. Vegna áherslu þessarar umfjöllunar á ónæmisminni, munum við ekki fara í smáatriði um ör-glia og í staðinn einblína á hlutverk aðlögunarónæmis og þjálfaðs ónæmis í samhengi við öldrun heilans.

Blóð-heila hindrunin (BBB) ​​kemur að miklu leyti í veg fyrir íferð ónæmisfrumna inn í heilann. Hins vegar eru ákveðnar ónæmisfrumugerðir til staðar í heila- og mænuvökvanum (CSF) og blóð-CSF hindruninni við choroid plexus (CP) [272]. CP, staðsett í sleglum heilans, er CSF-framleiðandi þekjufrumukerfi með innfelldum háræðum. T frumur eru til staðar í CP og þær stjórna verslun með ónæmisfrumur inn í CSF með IFNy-háðri virkjun CP þekju [273].

Ónæmisfrumur stuðla að lifun taugafrumna og taugamyndun meðan á jafnvægi stendur, við meiðsli eða við taugahrörnunarskilyrði [272]. Skemmdir á miðtaugakerfi valda verndandi T-frumuviðbrögðum sem kemur í veg fyrir tap á taugafrumum [274]. CD4 plús eitilfrumur gegna mest áberandi hlutverki í þessu "taugaverndandi ónæmi."

Taugaverndandi T-frumu ónæmi

CP geymir CD4 plús T frumur með áhrifaminni svipgerð sem þekkja miðtaugakerfissértæka sjálfsmótefnavaka [275]. Þessar frumur geta tekið á móti merki frá blóðrásinni í gegnum þekjuvef og miðtaugakerfið í gegnum CSF og skipulagt samþætt svar til að viðhalda jafnvægi í heila [276]. Stjörnufrumur, frumutegund sem hjálpar til við að viðhalda taugamótum og BBB, ásamt ýmsum öðrum aðgerðum, taka á sig taugaverndandi svipgerð og draga úr frumudauða taugafrumum þegar þær eru ræktaðar með T frumum [277]. Meðan á mænuskaða stendur, flytja miðtaugakerfissértækar sjálfvirkar T-frumur til meiðslastaðarins, hindra blöðrumyndun og stuðla að varðveislu axons [278].

Hjá músum sem skortir T-frumur minnkar fjölgun forfrumna, sem leiðir til lægri fjölda nýrra taugafrumna, en taugamyndun er efld í erfðabreyttum músum með umfram miðtaugakerfissértækar sjálfvirkar T-frumur [268]. Viðbót á T-frumuafleiddu frumufrumuefninu IFNy getur aukið taugamyndun hjá gömlum músum með Alzheimerssjúkdóm [279]. T-frumur sem eru sértækar í miðtaugakerfi eru einnig mikilvægar fyrir staðbundið nám og minni. Hjá ónæmisbrestum músum er staðbundið minni skert en hægt er að endurheimta það með endurgerð ónæmisfrumna, jafnvel hjá eldri músum [280]. Í líkönum af hreyfitaugasjúkdómnum amyotrophic lateral sclerosis (ALS), flýtir skortur á T-frumum sjúkdómnum, en enduruppbygging stuðlar að taugavernd og seinkar framvindu sjúkdóms [281-283]. Hins vegar, að athuga, stuðla T frumur til dauða dópamínvirkra taugafrumna í múslíkönum af Parkinsonsveiki [284].

Einn aðferð þar sem T-frumur bæta viðhald heilans er stjórnun á heila-afleiddum taugakerfisþáttum (BDNF). BDNF boð um tropomyosin viðtaka kínasa B(TrkB) gegnir víðtæku hlutverki, til dæmis í taugamyndun fullorðinna [285], minnismyndun , og endurheimt [286,287], og er stjórnað af þunglyndislyfjameðferðum [288]. BDNF-gildi eru lægri í Tcell-skorti músum [268]. BDNF tengist þunglyndishegðun og ónæmisaðgerð músa með peptíði sem er afleitt úr mýelíni, myndar miðtaugakerfissértækt ónæmi, endurheimtir BDNF gildi, bætir taugamyndun og dregur úr þunglyndishegðun [289]. Ennfremur er heilbrigð streituviðbrögð í músum tengd T-frumusölu í heila og BDNF stigum. Kvíðahegðun af völdum streitu minnkar einnig með bólusetningu með mýelínafleiddu peptíði [290]. Burtséð frá taugafrumum og microglia er sýnt fram á að T frumur sjálfar seyta BDNF [291].

Einnig er sýnt fram á að tregs eru verndandi og seinka framgangi sjúkdóms í ALS með því að draga úr örvun örveru [292]. Í líkönum af Alzheimerssjúkdómi eykur Treg ígræðsla vitræna hæfileika og dregur úr amyloid skellum [293]. Þar að auki er lægra Treg/Th17 hlutfall í tengslum við alvarlegri sjúkdóm hjá sjúklingum með MS, lamandi sjálfsofnæmissjúkdóm sem hefur áhrif á taugafrumur [294].

Þrátt fyrir að of mikil ónæmissvörun myndi skerða heilastarfsemi, er fínstillt ónæmi fyrir T-frumum greinilega mikilvægt fyrir heilbrigða heilajafnvægi og bata eftir meiðslum. Öll inngrip sem miðar að þessu fyrirbæri verður að vera vandlega stjórnað til að forðast bólguskemmdir; Hins vegar opnar innsýn í hlutverk aðlögunarónæmis í heilaheilbrigði nýjar leiðir til að vinna gegn heilaskaða eða aldurstengdum taugahrörnunarsjúkdómum.

Þjálfað ónæmi í Microglia

Nýlegar rannsóknir benda til þess að hægt sé að framkalla meðfædd ónæmisminni í örfrumum. Ein rannsókn leiddi í ljós að endurforritun í örveru var til staðar í að minnsta kosti 6 mánuði við almenna LPS gjöf [295]. Athyglisvert er að á meðan ein LPS inndæling framkallaði þjálfaða svipgerð í míkróglum, leiddi endurtekin LPS inndæling til framkalla þols. Að sama skapi reyndist gjöf TNF í litlum skömmtum einnig hvetja til örveruþjálfunar. Í múslíkani af Alzheimerssjúkdómi jók þjálfað ónæmi sjúkdóminn á meðan umburðarlyndi létti á honum. Nýleg rannsókn staðfesti niðurstöðu LPS-framkallaðrar þjálfunar og sýndi fram á að almenn -glúkan gjöf gæti einnig framkallað þjálfað ónæmi í microglia [296]. Hins vegar sást þjálfað svipgerð microglia aðeins tveimur dögum eftir frumunina og var ekki lengur til staðar á degi 7, sem gæti bent til skorts á viðvarandi endurforritun á epigenetic. Þess vegna er þess virði að rannsaka styrk og þrautseigju þjálfunar með mismunandi skömmtum og mismunandi inndælingaráætlunum.

Hinn öldrandi heili

Mörg heilastarfsemi versnar með öldrun, sum eru jafnvel farin að minnka eftir þriðja áratug lífsins [297]. Skert aðgerðir fela í sér vinnsluhraða, úrlausn vandamála, fljótandi rökhugsun, skynjunarhæfileika, munnleg tök og vinnsluminni. Hins vegar eru skerðingarnar ekki endilega í tengslum við tímaröð. Það er frekar afleiðing aukinnar viðhaldsþörf með uppsöfnun skaða og vanhæfni ónæmiskerfisins til að fylgjast með heilanum til að mæta þessum kröfum. Auðvitað stuðlar öldrun bæði að eftirspurn og vanhæfni ónæmiskerfisins með þeim aðferðum sem rædd voru áðan.

Aldraðir örverur þróa bólgueyðandi svipgerð [298]. Í kjölfar höfuðáverka eða sýkingar framleiða þeir of mikið magn af bólgueyðandi frumudrepum í lengri tíma samanborið við heilbrigðan unga heila [299]. Þetta bólguástand leiðir til hindraðrar taugamyndunar [300, 301]. Bólgueyðandi umhverfi hamlar einnig mótara langtímaminni eins og BDNF og virkniháð frumubeinagrind-tengd prótein og veldur truflun á minnisstarfsemi [299]. BDNF-magn í blóðrás minnkar með aldri hjá mönnum og sýnt er að heilamagn lækkar í nagdýralíkönum [302], sem gæti endurspeglað aldurstengda lækkun á fjölda T-frumna og virkni.

Öldrun er einnig tengd aukinni nýliðun á áhrifaminni CD8 ásamt T frumum í CP og heilahimnur - himnurnar sem þekja heilann [303]. Sýnt hefur verið fram á að þessar frumur skerða virkni örvökva meðan á jafnvægi stendur en auka bólgueyðandi cýtókínframleiðslu við áverka. Þar að auki eru Treg tölur hækkaðar hjá öldruðum einstaklingum; þó er flutningsgeta þeirra og virkni líklega skert þar sem þeir geta ekki stjórnað taugahrörnun. Til dæmis hafa Tregs MS-sjúklinga minni ónæmisbælandi getu og geta ekki lifað af í mænusigg í heila [304].

Þegar um langvarandi bólgu er að ræða, á meðan meðfæddar ónæmisfrumur sýna venjulega þol sem leiðir til minni frumuefnaframleiðslu, öðlast míkróglur frumur til að sýna bólgueyðandi svipgerð, sem flýtir fyrir vitsmunalegri hnignun [305]. Auk þess kemur fram hátt magn TNFa í blóðrás í öldruðum lífverum gæti einnig valdið skaða með því að framkalla þjálfað ónæmi í örveru, eins og fjallað er um hér að ofan. Þess vegna er vel jafnvægið meðfædd ónæmi jafn nauðsynlegt fyrir heilbrigt viðhald heilans og aðlögunarónæmi.

Að takast á við ónæmisöldrun frá öllum sjónarhornum

Viðleitni til að hægja á eða afturkalla öldrun er langt frá því að vera af skornum skammti. Hins vegar eru niðurstöður mælingar sem metnar eru af flestum rannsóknum takmarkaðar í þeim skilningi að þær bjóða ekki upp á vélræna innsýn eða einbeita sér að sérstökum ferlum. Samt trufla nokkur spennandi inngrip, þar á meðal kaloríutakmörkun, metformín og líkamsrækt, öldrun á mörgum stigum sem ná yfir ónæmi, efnaskipti, frumuerfðafræði, örveru og taugakerfið (mynd 2). Eftirfarandi kaflar fjalla um

Mynd 2. Efnileg inngrip gegn öldrun sem beinast að mörgum hliðum öldrunarferlisins. Metformín seinkar öldrun stofnfrumna, bætir starfsemi hvatbera, kemur í veg fyrir styttingu telómera, snýr við aldurstengdum breytingum á erfðaefninu og dregur úr leka í þörmum og dysbiosis. Líkamsrækt, jafnvel þótt hún sé hafin seint á ævinni, bætir fjölda og virkni ónæmisfrumna, endurheimtir umbrot í hvatberum, kemur í veg fyrir öldrun frumna, vinnur gegn vitrænni hnignun og dregur úr hættu á taugahrörnunarsjúkdómum. Resveratrol, sem er fáanlegt í þrúgum og rauðvíni, virkar sem andoxunarefni, lengir líftíma ýmissa líkana lífvera, dregur úr almennri bólgu og hægir á erfðafræðilegri öldrun. Hitaeiningatakmörkun um 20-40 prósent eykur líftíma og dregur úr dánartíðni af öllum orsökum hjá prímötum sem ekki eru af mönnum, seinkar öldrunarsjúkdómum, endurheimtir örveru í þörmum og hægir á vitrænni hnignun. Frumukerfi sem þessar meðferðir deila fela í sér takmörkun á mTOR/AKT ásnum og virkjun AMPK og SIRT1 á mismunandi vegu til að takast á við öldrunarvandamálið og ítarlega aðferðirnar við efnilegustu öldrunarmeðferðirnar.

Efnaskipta inngrip

Megnið af þróun mannsins voru næringarefni af skornum skammti og mikil hreyfing þurfti til að fá þau. Þannig þróuðust menn til að laga sig að þessum aðstæðum. Núverandi kyrrsetu lífsstíll okkar með ofgnótt af næringarefnum er lagt til að valda mikilli tíðni efnaskiptasjúkdóma, svo sem offitu, sykursýki og hjarta- og æðasjúkdóma [306]. Ennfremur er aldur áhættuþáttur þessara sjúkdóma, eins og áður sagði, og ónæmisþroska á margt sameiginlegt með efnaskiptasjúkdómasniði. Þess vegna er skynsamleg nálgun að einblína á efnaskiptainngrip til að takast á við öldrun og efnaskiptasjúkdóma samtímis. Kaloríutakmörkun (CR) og hreyfing, sem færir okkur nær forfeðrunum, taka forystuna í þessari rannsókn.

CR vísar til minnkunar á heildar kaloríuinntöku um 20-40 prósent. Allt frá gersveppum til ekki-prímata hefur ítrekað verið sýnt fram á að CR eykur líftíma [307]. Hjá rhesus öpum minnkaði CR frá unga aldri hættu á dánartíðni tengdum aldurstengdum orsökum um þrefalt og dánartíðni af öllum orsökum um 1.{ {6}}falt [308]. Í annarri rannsókn minnkaði CR tíðni sykursýki, krabbameins og hjarta- og æðasjúkdóma á sama tíma og það seinkaði upphaf sjúkdóms [309]. Andstæða rannsókn greindi ekki frá bata á lifun, þó að tíðni krabbameins og sykursýki hafi minnkað [310].

Í slembiraðaðri samanburðarrannsókn á 218 einstaklingum sem ekki voru of feitir, minnkaði 2-árs CR mataræði TNF-magn í blóðrásinni og minnkaði verulega áhættumerki hjartaefnaskipta, eins og kólesteról og þríglýseríð, án nokkurra inngripstengdra aukaverkana [311]. Enn sem komið er er engin rannsókn á mönnum sem hefur greint frá marktækum áhrifum CR á langlífi. Stórar og viðamiklar rannsóknir á erfðafræðilega fjölbreyttum stofnum eru nauðsynlegar til að treysta fyrirheit um CR í mönnum.

Ýmis efnaskiptaáhrif CR fela í sér niðurstýringu mTOR og insúlínboða og virkjun SIRT1, sem öll hafa víðtæk áhrif á starfsemi ónæmisfrumna [312]. Sýnt er að CR seinkar öldrun T-frumna í rhesus öpum [313]. Ennfremur stækkuðu CD4t og CD8 plús óþekktar Tfrumur, og thymic framleiðsla og T frumufjölgun jókst, en IFNy framleiðsla CD8 plús frumna minnkaði eftir CR. Þrátt fyrir að fækkun hitaeininga sem teknar er virðist snúa við efnaskiptabreytingum af völdum aldurs og bæta heilsu og langlífi, þá er mikilvægt að hafa í huga að nokkrar rannsóknir á nagdýrum greindu frá skertri aðlögunarsvörun og aukinni dánartíðni gegn inflúensu A og West Nile veirum hjá öldruðum dýrum. eftir CR [314.315]. Hins vegar sýndi nýleg músarannsókn verndandi áhrif CR gegn M.tuberculosis sýkingu. Þessi áhrif tengdust efnaskiptabreytingu sem einkenndist af mTOR hömlun en aukinni glýkólýsu og minnkaðri FAO, ásamt

aukin sjálfsát [316].mTOR hemill rapamycin virkaði samverkandi við CR og jók enn frekar sjálfsát, sem leiddi til skilvirkari hömlunar á M. tuberculosis.

Líkt og CR lofar æfingu að trufla ónæmissvörun. Reglulega æfa eldri konur höfðu betri NK og T frumu virkni samanborið við aldurssamræmdar kyrrsetu konur [317]. T-frumufjöldi og thymic framleiðsla var hærri hjá líkamlega virkum öldruðum, svipað og hjá ungum fullorðnum, samanborið við kyrrsetu [318]. Þeir höfðu einnig lægri IL-6 í blóðrás og hærri IL-7, sem er nauðsynlegt fyrir þróun T-frumna. Hins vegar var ekki munur á fjölda CD8 plús T-frumna á aldrinum milli hópa. Eftir 8-viku þjálfunaráætlun sýndu ónæmisfrumur aldraðra fullorðinna aukna sjálfsát og minnkað NLRP3 inflammasome [319]. Hreyfing bætti einnig hvatvef og lífmyndun hvatbera í beinagrindarvöðvafrumum jafnt sem ónæmisfrumum, sem endurheimti efnaskiptaástand frumunnar sem er skert af öldrun [320].

Burtséð frá inngripum í lífsstíl eru efnafræðilegir efnaskiptastýringar einnig rannsökuð með tilliti til öldrunarmöguleika þeirra. Metformín, sem hefur verið notað á öruggan hátt hjá mönnum í meira en 60 ár vegna glúkósalækkandi áhrifa þess, dregur úr aldurstengdum einkennum með ofgnótt af aðferðum. Þetta felur í sér virkjun AMPK, hömlun á mTORCl, bættri lífmyndun hvatbera, niðurstjórnun insúlíns/IGF1 merkja og virkjun SIRT1 [321]. Ennfremur seinkar met-formín öldrun stofnfrumna og dregur úr styttingu telómera. Á heildina litið virðist það virka á öll einkenni öldrunar. Nú er verið að skipuleggja stóra klíníska rannsókn á meira en 3000 einstaklingum á aldrinum 65-79 til að meta möguleika metformíns gegn öldrun (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, annar mTOR hemill, dró úr ónæmissvörun og bætti mótefnasvörun við inflúensubólusetningu hjá öldruðum [322]. Jafnvel þó að flestum undirhópum ónæmisfrumna hafi ekki verið breytt í þessari rannsókn, voru T-frumur jákvæðar fyrir forritað frumudauðaprótein 1 (PD-1), merki um þreytu, verulega fækkað. Eftirfylgnirannsókn með 264 öldruðum einstaklingum greindi frá aukinni tjáningu gegn veiru, bættri svörun við inflúensubólusetningu og í heildina færri sýkingar [323]. SIRT1 virkjun er önnur aðferð til að takast á við ónæmissvörun. Það er vitað að það bætir útbreiðslu og virkni B frumna og gæti því hjálpað til við að bæta mótefnasvörun sem minnkar með aldrinum [324]. SIRT1 getur stýrt efnaskiptaferlum í gegnum prótein og histón afasetýleringu [325]. Markmið SIRTl eru meðal annars NF-KB, súrefnisvaldandi þáttur 1-alfa (HIFla) og FOXO umritunarþættir. Þar að auki eykur SIRT1 virkjun BCG-framkallaða þjálfaða ónæmissvörun [326]. Þrátt fyrir músarannsóknir með SIRT1-virkjum sem sýna seinkar aldurstengdar svipgerðir og aukinn líftíma [327, 328], eru engar vísbendingar sem benda til þess að SIRTl tengist langlífi hjá mönnum [329].

Resveratrol, pólýfenól efnasamband sem finnast í rauðvíni, er öflugur virkjari SIRT1 [330]. Það er einnig sýnt fram á að það virkjar AMPK og bælir því mTOR merki [331]. Burtséð frá in vitro rannsóknum og bólgusjúkdómslíkönum sem sýna andoxunar- og bólgueyðandi virkni resveratrols[332], sýna nokkrar músarannsóknir veirueyðandi getu þess [333,334]. Hvað varðar langlífi tókst ekki að tilkynna um marktæka framlengingu á líftíma resveratrols í rannsóknum. heilbrigðar mýs [327.335]. Hins vegar, hjá músum sem fengu kaloríuríkt fæði, breytti resveratrol umritunarsniðinu í átt að staðlaða músum [336]. Það bætti einnig insúlínnæmi og jók lifun. Svipaðar niðurstöður komu fram hjá rhesus öpum á fituríku og sykurríku fæði [337]. Þrjátíu daga viðbót offitu karlmanna með resveratrol olli efnaskiptabreytingum í gegnum AMPK-SIRT1 ásinn og minnkaði almenna bólgu, glúkósa og þríglýseríðmagn [338]. Hins vegar greindi svipuð rannsókn ekki frá neinum jákvæðum áhrifum resveratrols [339].

Á heildina litið eru mjög efnilegar lækningaaðferðir sem miða að efnaskiptaferlum sem liggja að baki ónæmissvörun og aldurstengda efnaskiptasjúkdóma. Hins vegar er þörf á stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum á mönnum til að sjá hvort þessar spennandi athuganir á prímötum sem ekki eru úr mönnum og smærri líkanlífverum séu þýðanlegar til notkunar í mönnum.

Aðferðir sem móta erfðafræði

Epigenetic inngrip hafa verið notuð fyrir nokkra aldurstengda sjúkdóma, td krabbamein, sykursýki og Alzheimerssjúkdóm; Hins vegar miða aðeins nokkrar rannsóknir sérstaklega á aldursháðum breytingum á erfðafræðilegri uppbyggingu [340]. Þess í stað virka efnaskiptaaðgerðir sem notaðar eru til að stöðva ónæmisvaka einnig með því að breyta aldurstengdu epigenetic landslaginu. Resveratrol, CR og metformin eru þrír efnilegir meðferðarmöguleikar til að endurstilla aldurstengda DNA metýleringu og histónbreytingar hjá öldruðum.

Forvitnileg rannsókn leiddi í ljós að endurnýjun á hóstarkirtli leiddi til 2.5-ára yngri æxlunaraldurs [341]. Þátttakendur á aldrinum 51 til 65 ára fengu 1- ára meðferð með raðbrigða vaxtarhormóni úr mönnum, dehýdróepíandrósteróni (DHEA), sem er forveri sterahormóna, og metformíni. Meðferðin leiddi til endurheimts starfræns thymic massa, breytinga á ónæmisfrumum undirhópum, og cýtókína framleiðslu, auk breytts epigenetic prófíl, sem tengdist yngri aldri.

Rhesus öpum, sem voru útsettir fyrir 40 prósent kaloríutakmörkun, voru seint að sýna metýleringarbreytingar sem fundust í eldri öpum [342]. Þrátt fyrir að þessi rannsókn gefi ekki beinar vísbendingar um lengri líftíma í tengslum við seinkað metýlerunarrek, bendir hún til þess að hægt sé að nota CR til að hægja á öldruninni. Í samræmi við þetta leiddi batnandi líftíma músa með resveratrol eða CR til hægari epigenetic öldrun [343]. Lífslangt CR hefur einnig verið sýnt fram á að koma í veg fyrir aldurstengdar DNA metýleringarbreytingar í heilanum, sem veitir taugavernd [344].

Nokkrar rannsóknir útskýra hvernig CR gæti haft áhrif á epigenetics. Þessir aðferðir fela í sér minnkuð histónasetýleringu sem miðlað er af aukinni SIRTI tjáningu, meiri DNA metýltransferasa (DNMT) virkni og ofmetýleringu sértækra stjórnunargena, svo sem Ras [340]. Á sama hátt virkar metformín á epigenetic merki með því að virkja SIRT1 og hamla HDACs [345]. Að því er við vitum eru engar rannsóknir til sem rannsaka áhrif CR á öldrunartengdar breytingar á erfðaefni, hugsanlega vegna takmarkana þess að innleiða slík langtímainngrip á menn.

Hugsanlegar meðferðir sem miða að örveru

Þar sem örvera í þörmum stjórnar umbrotum hýsils, hafa inngrip gegn öldrun sem miða að efnaskiptum óhjákvæmilega áhrif á örveru í þörmum. Sem dæmi, fyrir utan að virka á efnaskiptaferli, stjórnar metformín örveru í þörmum. Rannsókn sem rannsakaði áhrif metformíns á of feitum og eldri músum fann lækkun á IL-1 og IL-6 í epididymal fitu, sem tengdist breytingum á örverum í þörmum [346]. Ennfremur höfðu sjúklingar með sykursýki af tegund 2, sem tóku metformín, meira magn af Akkermansia í þörmum [347], sem var í tengslum við minni bakteríuflutning og hættu á dysbiosis [348]. Í samræmi við þetta minnkaði metformín aldurstengda leka þarma og bólga í músum [349].

Önnur meðferðaraðferð til að stöðva ónæmisvald með því að miða á örveru er notkun pro- og prebiotics. Probiotics eru fæðubótarefni sem innihalda lifandi örverur, en prebiotics eru hvarfefni sem örverur geta nýtt sér til lífsviðurværis [350]. Þrátt fyrir að það séu misvísandi vísbendingar benda rannsóknir til þess að regluleg notkun probiotic geti mótað fjölbreytileika og gnægð þarmaörveranna og dregið úr tíðni dysbiosis [351,352]. Probiotics tengjast bættri ónæmissvörun sem sést af aukinni B og T frumufjölda, aukinni NK frumuvirkni [353] og meiri IgA framleiðslu gegn inflúensuveiru hjá eldri einstaklingum [354]. Ennfremur hjálpaði viðbót við probiotics að draga úr vexti tækifærisbaktería Clostridium dif-file meðal aldraðra [355]. Öfugt við þessar niðurstöður sýndi safngreining á 10 slembiröðuðum samanburðarrannsóknum engin jákvæð áhrif probiotics á minnkandi bólgumyndun cýtókína [356].

Samsetning probiotics og prebiotics, þ.e. synbiotics, hefur einnig jákvæð áhrif, eins og probiotics viðbót. Tveggja mánaða meðferð hjá öldruðum einstaklingum með synbiotic formúlu bætti marktækt efnaskiptaheilkenni í blóðrásinni og minnkaði bólguprótein, svo sem TNF og C-viðbragðsprótein [357]. Tvíblind 4-viku sambýlismeðferðarrannsókn greindi frá aukningu á Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes og umbrotsefninu bútýrati í meðferðarhópnum samanborið við lyfleysu, á meðan Proteobacteria og bólgueyðandi frumudrep voru lægri [358].

Kaloríutakmörkunin gæti verið önnur meðferðaraðferð til að bæta vitræna virkni, efnaskiptabreytur og örveru í þörmum hjá öldruðum. CR hægði á vitrænni hnignun í múslíkani af Alzheimerssjúkdómi, sem tengist auknum bakteríum í þörmum. Aldraðir mýs sem fengu 30 prósent færri kaloríur í 2 mánuði sýndu verulegar breytingar á örveru þeirra í átt að jafnari samsetningu svipað og hjá ungum músum [359]. Ævilangt CR olli víðtækari breytingum á örveru, minnkaði styrk bólgupeptíða og jók líftíma músa [360]. Hins vegar leiddi nýleg rannsókn í ljós að alvarlegt CR, meira en 50 prósent, truflar fjölbreytileika örveru og leiðir til vaxtar sjúkdómsvaldandi baktería C. difficile [361]. Þess vegna er mikilvægt að ákvarða vandlega umfang og lengd CR.

Inngrip fyrir öldrun heilans

Líkamsrækt er frábær leið til að efla heilaheilbrigði. Hreyfing vinnur gegn vitrænni skerðingu, dregur úr hættu á vitglöpum, bætir staðbundið minni og eykur taugateygni [362]. Líkamleg virkni getur dregið úr áhrifum áhættusamsæta fyrir minnisskerðingu [363] og verndað gegn þróun Alzheimerssjúkdóms [364,365]. Kerfisbundin endurskoðun á 16 rannsóknum með samtals 163.797 þátttakendum greindi frá því að regluleg hreyfing leiddi til 28 prósenta og 45 prósenta áhættuminnkunar á vitglöpum og Alzheimers, í sömu röð [366]. Athygli vekur að áreynslutengd áhættuminnkun sást í flestum einstökum rannsóknum, óháð tíðni og ákefð hreyfingarinnar.

Rannsóknir benda til andoxunar- og bólgueyðandi áhrifa hreyfingar sem hugsanlegra leiða á bak við taugavernd [367,368]. Bólgueyðandi afleiðingar hreyfingar eru meðal annars minni IL-6 í blóðrás en aukin IL-10 og IL-1RA, lægri fjöldi Treg, meiri fjöldi bólgueyðandi einstofna í blóðrás og hamlað einfrumastarfsemi [ 369]. Að auki tengist líkamsrækt minni öldrunar T-frumum, aukinni frumueitrun NK-frumna og daufkyrningaátfrumna og lengri telómera í hvítfrumum [370]. Að auki bætti hófleg hjarta- og æðaþjálfun sermisvernd eftir inflúensubólusetningu hjá öldruðum [371]. Að hægja á ónæmisþroska myndi takmarka öldrun heilans og vitræna hnignun með bættu ónæmiseftirliti og viðgerð á miðtaugakerfi.

Þar að auki, jafnvel ein æfingalota eykur BDNF gildi sem er enn aukið með reglulegri hreyfingu [372]. Athyglisvert er að æfingatengd aukning á BDNF er meira áberandi hjá körlum samanborið við konur. Einnig er sýnt fram á að ketónlíkamar örva BDNF tjáningu [373,374], sem hugsanlega stuðlar að taugaverndandi áhrifum ketógenískra mataræðis í taugasjúkdómum [375].

CR er önnur inngrip sem sýnt er að kemur í veg fyrir taugaskemmdir. Það leiðir til aukinnar BDNF tjáningar og aukinnar taugamyndunar [376], veldur orkulegri breytingu frá glýkólýsu yfir í notkun ketónlíkama, verndar heilleika hvíta efnisins og bætir langtímaminni hjá músum [377]. Hjá rottum stuðlar CR meðferð til skiptis í taugafrumum gegn skaða af völdum efna [378]. Einn fyrirkomulag taugaverndar af völdum CR er líklega vegna bælingar á oxunarálagi í heilanum [379,380]. Hins vegar var greint frá því að alvarlegt CR með 50 prósenta minnkun á kaloríuinntöku valdi þunglyndishegðun hjá rottum [381]. Í músalíkönum af Alzheimerssjúkdómi er CR fær um að takmarka útfellingu amyloid plaque [382.383], hugsanlega með kerfi sem felur í sér virkjun SIRT1 [384].

Þrátt fyrir allar jákvæðar niðurstöður hjá nagdýrum eru taugaverndandi áhrif CR ekki mjög skýr hjá prímötum sem ekki eru menn, en stórar rannsóknir á mönnum skortir [385]. Engu að síður leiddi lítil slembiraðað samanburðarrannsókn með mönnum ekki til marktækra bata á vitrænni virkni [386]. Önnur klínísk rannsókn á eldri fullorðnum sýndi bætt minnisstig eftir 3 mánaða CR [387]. Tilkynnt var um bætt minni, ásamt meiri starfrænni tengingu í hippocampus, hjá of feitum konum sem gengust undir 3-mánaðar CR mataræði [388]. Víðtækari rannsóknir á mönnum með CR eru nauðsynlegar til að skilja umfang taugavarnaráhrifanna.

Athyglisvert var að nýlega var sýnt fram á að BCG bólusetning dregur úr hættu á Alzheimer og Parkinsons sjúkdómum hjá sjúklingum með þvagblöðrukrabbamein sem meðhöndlaðir eru með BCG ónæmismeðferð, samanborið við ómeðhöndlaða sjúklinga [389, 390]. Í meðferð með krabbameini í þvagblöðru er BCG borið beint í þvagblöðruna, frekar en venjulega lyfjagjöf í húð. Spennandi framtíðarrannsóknarverkefni væru að meta áhrif BCG í húð á taugahrörnunarsjúkdóma og kanna undirliggjandi aðferðir til að komast að því hvort þjálfað ónæmi gegni hlutverki í taugaverndandi áhrifum. Eins og er er klínísk rannsókn í gangi með BCG inndælingum í húð hjá sjúklingum með Alzheimers sem eru seint komnir (NCT04449926).

Lokaorð

Líffræðileg öldrun er flókið ferli sem tekur til allra kerfa lífverunnar. Ónæmiskerfið er í miðju þess og hefur samskipti við alla hina. Öldrunarónæmiskerfið er sökudólgur fyrir mikið næmi aldraðra fyrir sýkingum og aldurstengdum efnaskipta- og taugahrörnunarsjúkdómum, meðal annarra. Þess vegna er gríðarlega mikilvægt að bæta meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun til að draga úr sýkingatengdum sjúkdómum og dánartíðni og auka svörun bóluefna hjá eldri einstaklingum. Hér kynntum við einnig mikið magn af rannsóknum sem gefa til kynna nýtt hlutverk ónæmisminni í efnaskiptastjórnun og viðhalda heilbrigðu miðtaugakerfi. Það er skynsamleg leið til frekari rannsókna að nálgast öldrun frá öllum sjónarhornum, með ónæmi sem miðlægan hnút, og hanna inngrip gegn öldrun sem miðar að algengum aðferðum sem öldrun hefur alls staðar áhrif á. Hegðunarfræðilegar inngrip eins og takmarkanir á hitaeiningum og líkamsrækt auk lyfjafræðilegra lyfja eins og metformíns og resveratrol geta stjórnað mörgum hliðum öldrunar og hefur skilað vænlegum árangri í dýralíkönum og mönnum. Alhliða stefna er nauðsynleg fyrir manneskjur sem leitast við að lifa langt líf með heilbrigðum þörmum, virkan heila og laus við alvarlegar sýkingar.

Yfirlýsingar

Hagsmunaárekstrar Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunatengslum.

Open Access Þessi grein er með leyfi samkvæmt Creative Commons Attribution 4.0 alþjóðlegu leyfi, sem leyfir notkun, deilingu, aðlögun, dreifingu og fjölföldun á hvaða miðli eða sniði sem er, svo framarlega sem þú gefur upprunalega höfundinum viðeigandi viðurkenningu (s) og uppspretta, gefðu upp hlekk á Creative Commons leyfið og tilgreina hvort breytingar hafi verið gerðar. Myndirnar eða annað efni frá þriðja aðila í þessari grein er innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar nema annað sé tekið fram í lánalínu til efnisins. Ef efni er ekki innifalið í Creative Commons leyfi greinarinnar og fyrirhuguð notkun þín er ekki leyfð samkvæmt lögum eða umfram leyfilega notkun þarftu að fá leyfi beint frá höfundarréttarhafa. Til að skoða afrit af þessu leyfi skaltu fara á http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Þessi grein er dregin út úr Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x