Húmors- og frumuónæmi hjá COVID--19 fólki með heila- og mænusigg sem er meðhöndlað með ofatumumab

Til að fá frekari upplýsingar vinsamlegast hafðu sambanddavid.wan@wecistanche.com

A B S T R A C T   Objectives: To report clinical outcome, development of humoral and T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 people with multiple sclerosis (pwMS) treated with ofatumumab in the ALITHIOS study from a single center. Methods: Testing for SARS-Cov2 IgG antibodies was performed on two occasions with at least three months apart between the two testings. During the second antibody testing, interferon-γ ELISpot was used to assess cellular immunity. Results: All four subjects had mild COVID-19 infection without any sequelae. In all subjects except subject 2, COVID-19 was confirmed with PCR. Subjects 1, 2, and 4 had normal levels of IgM and IgG without measurable counts of CD19 cells before COVID-19. Subject 3 administered the last dose of ofatumumab 24 days before COVID-19 symptoms, but had a gap of 28 weeks of ofatumumab application beforehand due to low IgM levels. Subject 4 received COVID-19 vaccinations before the second testing, so second testing and T-cell immunity testing were not performed. Subjects who were CD19 depleted did not have measurable levels of SARS-Cov2 IgG anti-bodies. Subject 3 had first and second SARS-COV2 titer of 118 U/ml and > 250 U/ml, respectively. All three pwMS showed T cell immunity against SARS-CoV-2. The quotient of basal spots divided by interferon-γ secreting spot forming units were 4, 8, and 14.7 SI in subjects 1, 2, and 3, respectively (>3 taldar hvarfgjarnar). Ályktun: Þó að engin mótefnasvörun hafi sést í pwMS sem voru tæmd á CD19 plús eitilfrumum, sást T frumuónæmi gegn SARS-CoV-2 í öllum þremur pwMS sem voru meðhöndlaðir með ofatumumabi.

Smelltu hér til að læra meira um Cistanche

1. Introduction Ofatumumab is a fully human anti-CD20 monoclonal antibody approved for the treatment of active relapsing multiple sclerosis (MS). It is administered as a monthly subcutaneous injection and its efficacy and safety have been demonstrated in two phases III randomized controlled trials (Hauser et al., 2020). The current global pandemic has caused great concern regarding the use of lymphocyte-depleting agents in MS and the risk of COVID-19. Reports regarding the use of other anti-CD20 therapies in persons with multiple sclerosis (pwMS), such as ocrelizumab and rituximab are conflicting. While three studies did not show an association between B-cell depleting DMTs and a higher probability of a more serious clinical course of COVID-19 (Hughes et al., 2020; Louapre et al., 2020; Salter et al., 2021), two studies indicated that treatment with ocrelizumab or rituximab was associated with increased risk of severe COVID-19 (Sormani et al., 2021a; Stastna et al., 2021). Whether this is also true for ofatumumab-treated pwMS is not known. Another important question is how do the B-cell depleting agents affect the development of humoral and cellular immunity after the infection and whether there is an impact on the vaccine response. The present study aims to report clinical outcomes, development of anti-SARS-Cov2 antibodies, and development of T-cell mediated immunity in convalescent COVID-19 pwMS treated with ofatumumab in ALITHIOS study from a single center. 2. Materials and methods Four pwMS with COVID-19 who were treated with 20 mg of daratumumab subcutaneously every four weeks were identified. The subjects were previously enrolled in phase III ASCLEPIOS trial and continued with the open-label extension study (Hauser et al., 2020). Testing for humoral immunity was performed in the Clinical Institute for Laboratory Diagnostics, University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croatia. Blood samples were drawn during the next two study visits after the recovery of COVID-19, at least three months apart from the two tests. Testing for SARS-CoV2 antibodies was performed per the manu- facturer's instructions, using Cobas e 801 analytical unit for immuno- assay tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) (https://diagnostics.roche.com/ global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html, n.d.). Antibody titer of 0.8 U/mL was considered positive, as recommended by the manufacturer. During the second antibody testing, ELISpot was used to assess cellular immunity. This testing was performed in SGS Analytics Labo- ratory, Germany GmbH, München, Germany. For ELISpot analysis, the CoV-iSpot Interferon-g + Interleukin 2 kit (AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Straßberg, Germany) was used according to the manufacturer's instructions. Shortly, isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were stimulated with two peptide mixes (Pan Corona peptide mix (covers multiple different corona subtypes) and SARS-CoV-2 specific peptide mix) and negative control. 200.000 cells (freshly isolated PBMCs) per well were seeded and incubated with SARS-CoV-2 peptide mix for 20 h. Pokeweed mitogen was used as a positive control. SARS-CoV-2 peptide mix consists of two antigen-specific peptide pools. The first peptide pool consists of 26 peptides with a length of 15 to 22 amino acids from the spike protein (Seq ID YP_009724390.1) and is referred to as the SARS- CoV-2 S peptide pool. The second pool consists of 10 highly specific sequences of the nucleocapsid protein (Seq ID YP_009724397.2), the matrix glycoprotein (Seq ID YP_009724393.1), and the coat protein (Seq ID YP_009724392.1) with a length of 10 to 20 amino acids, and is referred to as the SARS-CoV-2 NME peptide pool. The two pools were combined and are available as a SARS-CoV-2 peptide mix. Most of the SARS-CoV-2 specific peptides contained in the AID SARS-CoV-2 peptide mix are located in the N-terminal area of the spike protein, while that in the AID PAN-Corona conserved regions contained in the peptide mix represent the C-terminal area. Section of two cytokines was measured: interferon γ (IFNg) and interleukin-2 (IL-2). Several spots/spot forming units were counted and depending on the number of spots after stimulation compared to the basal spots, the response was classified as reactive, non-reactive, or equivocal. The thresholds for classification are as follows: if basal spots 0–1 SI: qualitative ≤5 – nonreactive, qualitative between 5 and 7 – equivocal and qualitative ≥7 – reactive; if basal spots 2–20: qualitative ≤2 – nonreactive, qualitative between 2 and ≤ 3 – equivocal and qualitative >3 - hvarfgjarnt. Til að ákvarða bakgrunnsgildi í mælingunum sem notaðar voru, voru notuð fræðileg gögn frá rannsóknarstofunni um frumuónæmi frá heilbrigðum viðmiðunarhópum og sjúklingum sem ekki voru með MS.

1. Niðurstöður Lýðfræðileg og klínísk einkenni einstaklinganna ásamt niðurstöðum rannsóknarstofu eru teknar saman í töflu 1. Viðfangsefni 1 fékk hita og vöðva- og liðverkir stóðu yfir í þrjá daga. Kokþurrkupróf fyrir SARS-CoV-2 veiru-RNA var jákvætt. Einstaklingur 2 var með hita, anosmia, aldursleysi, höfuðverk og þreytu sem stóð í tólf daga. Próf fyrir SARS-CoV-2 var ekki framkvæmt en tveir heimilismenn hennar reyndust jákvæðir fyrir SARS-CoV-2 veiru-RNA. Viðfangsefni 3 upplifði hita og vöðvaverki í tólf daga og prófun á koki fyrir SARS-CoV-2 veiru-RNA var jákvæð. Viðfangsefni 4 upplifði hita og vöðvaverki sem stóðu í fimm daga með jákvæðri prófun á koki fyrir SARS-CoV-2 veiru-RNA. Enginn einstaklinganna var lagður inn á sjúkrahús vegna COVID-19. Þeir fengu hitalækkandi lyf og verkjalyf eftir þörfum, þar á meðal asetamínófen, íbúprófen og díklófenak. Einstaklingur 3 fékk þrjá daga af 500 mg af azitrómýcíni á dag. Allir sjúklingarnir náðu sér án fylgikvilla. Allir einstaklingar höfðu eðlileg gildi IgM og IgG fyrir sýkingu. Hjá einstaklingum 1,2 og 4 voru CD19 B frumur tæmdar og þetta voru sjúklingarnir sem voru með mánaðarlega ofatumumab inndælingu. Að auki reyndust þessir þrír einstaklingar neikvæðir fyrir SARS-Cov2 mótefnum í kjölfar sýkingarinnar við fyrstu prófun. Viðfangsefni 4 fékk COVID-19 bólusetningar fyrir seinni prófunina, þannig að bæði önnur próf og T-frumu ónæmispróf voru ekki framkvæmd. Einstaklingur 3 gaf síðasta skammtinn af ofatumumabi 24 dögum fyrir COVID-19 einkenni en var með ofatumumab í 28 vikna tímabil áður vegna lágs IgM gildi. Sá einstaklingur prófaði jákvætt fyrir SARS-COV-2 IgG mótefnum í báðum mælingum, með vaxandi titrum með tímanum. Með því að nota interferon-ELISpot sáum við að einstaklingar 1, 2 og 3 sýndu T frumuónæmi gegn SARS-CoV -2 (tafla 2). Stuðull grunnbletta deilt með interferónseytandi blettamyndandi einingum var 4, 8 og 14,7 SI hjá einstaklingum 1, 2 og 3, í sömu röð. ELISpot gögn frá heilbrigðum viðmiðunarhópum og sjúklingum sem ekki eru með MS eru sýndir í töflu 2.

2. Umræða Þessi skýrsla veitir klínísk gögn og rannsóknarstofugögn um COVID-19 í pwMS sem er meðhöndlað með ofatumumabi. Eftir því sem við best vitum er aðeins ein fyrri skýrsla til um COVID-19 og ofatumumab. Flores-Gonzalez o.fl. kynnti sjúkling sem var meðhöndlaður með ofatumumabi sem var með algjöra B-frumueyðingu með eðlilegum IgM- og IgG-gildum í sermi (Flores-Gonzalez o.fl., 2021). Sjúklingurinn var með einkennalausan COVID-19 með fullnægjandi húmorsvörun og tilvist anti-SARS-CoV-2 IgG þremur mánuðum eftir sýkinguna. Aftur á móti komu þrír sjúklingar sem sýndir voru í þessari rannsókn sem höfðu algjöra CD19 B-frumueyðingu ekki upp mótefnasvörun. Á hinn bóginn hafði sjúklingur 3, þar sem B-frumur náðu sér vegna truflunar á skömmtun ofatumumabs, and-SARS-Cov2 mótefni. Þessar niðurstöður vekja upp nokkur mikilvæg atriði. Þrír einstaklingar sem greint var frá sem voru tæmdir af CD19 eitilfrumum mynduðu ekki mótefnasvörun, sem staðfestir niðurstöður frá sjúklingum sem fengu ocrelizumab þar sem meðferð með einstofna mótefnum gegn CD20 var marktækt tengd minni líkur á að mótefni mynduðust eftir COVID{{21} } (Sormani o.fl., 2021b; Bigaut o.fl., 2021). Þetta vekur upp þá spurningu hvort sjúklingar sem náðu sér af COVID-19 og mynduðu ekki mótefnasvörun muni hafa fullnægjandi ónæmi fyrir síðari SARS-Cov-2 sýkingum. Rannsóknir á heilbrigðu fólki og einstaklingum sem taka rituximab við iktsýki hafa sýnt að T-frumumiðluð svörun getur stuðlað að vernd gegn SARS-CoV-2 (Sekine o.fl., 2020; DiPiazza o.fl., 2021; Bonelli o.fl. al., 2021; Benucci o.fl., 2021). SARS-CoV-2-sérhæfð minni Eitilfrumur sýna eiginleika sem tengjast öflugri veirueyðandi virkni: T-minni frumur leyna frumur og stækka við mótefnavaka aftur (Rodda o.fl., 2021). Kannski er besta dæmið um mikilvægi T-frumna í ónæmi manna gegn SARS-CoV-2 tilviksrannsóknir á COVID-19 sjúklingum með agammaglobulinemia. COVID-19 sjúklingar með X-tengda eða sjálfhverfa víkjandi agammaglobulinemia gátu jafnað sig eftir sýkingu án súrefnisloftræstingar eða gjörgæslu, sem bendir til þess að þó B-frumur og mótefni séu mikilvæg til að koma í veg fyrir sýkingu eða minnka stærð sáðfrumna, gætu T-frumuviðbrögð verið nægjanlegt til að hreinsa sýkinguna með lágmarks sjúkdómi (Soresina o.fl., 2020). Gögn um T-frumuónæmi hjá fólki með MS sem tekur aðra B-frumueyðandi meðferð, Ocrelizumab, eru að koma fram, sem leggur áherslu á T-frumuónæmi sem mikilvægan þátt í vörn gegn SARS-CoV-2. Fyrsta rannsóknin bar saman svörun B-frumna og T-frumna langsum í 20 pwMS á einlyfjameðferð gegn CD20 mótefnum með 10 HC eftir BNT162b2 eða mRNA- 1273 mRNA bólusetningu. Í þessari rannsókn voru allir meðhöndlaðir með aCD20 meðferð sem myndaði mótefnavaka-sértæk CD4 og CD8 T frumu svörun eftir bólusetningu (Apostolidis o.fl., 2021). Ennfremur staðfestu nokkrar síðari rannsóknir, sumar þeirra hafa enn ekki verið ritrýndar, að pwMS sem fengu meðferð með ocrelizumab myndaði sambærileg SARS-CoV-2-sértæk T-frumu svörun með heilbrigðum viðmiðunarhópum og/eða pwMS á öðrum MS. meðferðir (Brill o.fl., 2021; Sabatino o.fl., 2021; Gadani o.fl., 2021). Hins vegar er ekki enn ljóst að hve miklu leyti T-frumu svörun og hversu lengi hún er fullnægjandi til að vernda sjúklinga gegn veirusýkingu eftir bata frá COVID-19 eða bólusetningu. Að lokum sýndi þátttakandinn, sem náði sér í gildi CD19 eitilfrumna, fullnægjandi mótefnasvörun við SARS-Cov-2. Þetta hefur ekki aðeins þýðingu fyrir langtíma COVID-19 ónæmi heldur sem og fyrir viðbúnað við COVID-19 bóluefni. Sýnt hefur verið fram á að pwMS sem er meðhöndlað með ocrelizumab hefur veiklaða svörun við bóluefnum (Bar-Or o.fl., 2020). Ofatumumab, ólíkt ocrelizumab, hefur tiltölulega hraða endurfjölgun CD20 eitilfrumna eftir hlé á meðferð (Baker o.fl., 2020). Þannig væri hægt að mynda meðferðarbil fyrir COVID- 19 bólusetningu til að gera viðeigandi mótefnasvörun kleift. Gögnin um ocrelizumab benda til þess að seinkun á skammtinum í allt að níu mánuði frá því að sá fyrri tengist endurfjölgun B-frumna en án klínískra einkenna um MS-virkni (Barun o.fl., 2021). Hins vegar er ekki enn vitað hversu lengi ofatumumabi ætti að halda áfram og hvaða áhrif það myndi hafa á hugsanlega endurvirkjun sjúkdómsins.Að lokum greinum við frá fjórum sem voru meðhöndlaðir með ofatumumab með vægum COVID-19. Þó að engin mótefnasvörun hafi sést í pwMS sem voru með CD19 eitilfrumna tæma, sást T frumuónæmi gegn SARS-CoV-2 í öllum þremur pwMS sem voru meðhöndlaðir með ofatumumabi. COVID-19 undirrannsókn í ALITHIOS rannsókninni stendur nú yfir til að rannsaka og sannreyna þessar niðurstöður frekar.

Framlag höfunda Rannsóknarhugmynd og hönnun: Adamec, Habeck. Gagnaöflun: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Greining og túlkun gagna: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habek. Handritsgerð: Habeck. Gagnrýnin endurskoðun handritsins fyrir mikilvægu vitsmunalegu efni: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. Stjórnunarlegur, tæknilegur og efnislegur stuðningur: Adamec, Rogi´c, Penz, Braun, Habeck. FjármögnunÞessi rannsókn var fjármögnuð af Novartis Pharma AG, Basel, Sviss. Fjárhagsleg og keppt um birtingu vaxtaIA: Tók þátt sem klínískur rannsakandi og/eða fékk ráðgjöf og/eða hátalaragjöld frá Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.DR: Segir ekki um hagsmunaárekstra.MH: Tók þátt sem klínískur rannsakandi og/eða eða fengið ráðgjafar- og/eða fyrirlesaragjöld frá Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

Heimildir

Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, ETL, Prak, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., Bar-Or, A., 2021. september. Frumu- og húmors ónæmissvörun eftir SARS-CoV-2 mRNA bólusetningu hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm á and-CD20 meðferð. Nat. Med. 14 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2.Baker, D., Roberts, CAK, Pryce, G., Kang, AS, Marta, M., Reyes, S., Schmierer, K. , Giovannoni, G., Amor, S., 2020. COVID-19 bóluefni tilbúið fyrir and-CD20- eyðandi meðferð við sjálfsofnæmissjúkdómum. Clin. Exp. Immunol. 202, 149–161. Bar-Or, A., Calkwood, JC, Chognot, C., Evershed, J., Fox, EJ, Herman, A., Manfrini, M., McNamara, J., Robertson, DS, Stokmaier, D., Wendt, JK, Winthrop, KL, Traboulsee, A., 2020. Áhrif ocrelizumab á bóluefnasvörun hjá sjúklingum með MS: VELOCE rannsóknin. Neurology 95, e1999–e2008.Barun, B., Gabeli´c, T., Adamec, I., Babi´c, A., Lali´c, H., Batini´c, D., Krbot Skori´c, M., Habek, M., 2021. Áhrif seinkun á skömmtum ocrelizumabs við MS vegna COVID-19 heimsfaraldurs á klíníska virkni og árangur á rannsóknarstofu. Mult. Scler. Relat. Disord 48, 102704.Benucci, M., Damiani, A., Infantino, M., Manfredi, M., Grossi, V., Lari, B., Gobbi, FL, Sarzi-Puttini, P., 2021. Viðvera af sértæk T frumusvörun eftir SARS-CoV-2 bólusetningu hjá iktsýkisjúklingum sem fá rituximab. Immunol. Res. 1–3.Bigaut, K., Kremer, L., Fabacher, T., Lanotte, L., Fleury, MC, Collongues, N., de Seze, J., 2021. Áhrif sjúkdómsbreytandi meðferða við MS á and-SARS-CoV-2 mótefni: athugunarrannsókn. Neurol. Neuroimmunol. Taugabólga. 8, e1055.Bonelli, MM, Mrak, D., Perkmann, T., Haslacher, H., Aletaha, D., 2021. SARS-CoV-2 bólusetning hjá sjúklingum sem fengu rituximab: vísbendingar um skerta húmor en framkallanleg frumuónæmissvörun. Ann. Rheum. Dis. https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2021-220408 annrheumdis-2021-220408.Brill, L., Rechtman, A., Zveik, O., Haham, N., Oiknine-Djian, E., Wolf, DG, Levin, N., Raposo, C., Vaknin-Dembinsky, A., 2021 1. des. Húmor og T-frumuviðbrögð við SARS-CoV-2 bólusetningu hjá sjúklingum með MS sem fengu meðferð með ocrelizumab. JAMA Neurol. 78 (12), 1510–1514. https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2021.3599 e213599.DiPiazza, AT, Graham, BS, Ruckwardt, TJ, 2021. T frumuónæmi gegn SARS-CoV-2 eftir náttúrulega sýkingu og bólusetningu. Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Commun. 538, 211–217. Flores-Gonzalez, RE, Hernandez, J., Tornes, L., Rammohan, K., Delgado, S., 2021. Þróun SARS-CoV-2 IgM og IgG mótefna við bakslag MS-sjúklingar á ofatumumabi. Mult. Scler. Relat. Disord 49, 102777. Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P. ., 16. október 2021. Ósamræmi í húmor og T-frumu ónæmissvörun við SARS-CoV-2 bólusetningu hjá fólki með MS-sjúkdóm á and-CD20 meðferð. EBioMedicine. 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.Hauser, SL, Bar-Or, A., Cohen, JA, Comi, G., Correale, J., Coyle, PK, Cross , AH, de Seze, J., Leppert, D., Montalban, X., Selmaj, K., Wiendl, H., Kerloeguen, C., Willi, R., Li, B., Kakarieka, A., Tomic. , D., Goodyear, A., Pingili, R., Ha¨ring, DA, Ramanathan, K., Merschhemke, M., Kappos, L., ASCLEPIOS I og ASCLEPIOS II prufuhópar, 2020. Ofatumumab á móti teriflúnómíði í mörgum sclerosis. N. Engl. J. Med. 383, 546–557.https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html skoðað 27. maí 2020.Hughes, R., Pedotti , R., Koendgen, H., 2020. COVID-19 hjá einstaklingum með MS sem eru meðhöndlaðir með ocrelizumabi - Tilviksröð lyfjagátar. Mult. Scler. Relat.Disord 42, 102192. Louapre, C., Collongues, N., Stankoff, B., Giannesini, C., Papeix, C., Bensa, C., Deschamps, R., Cr´eange, A., Wahab , A., Pelletier, J., Heinzlef, O., Labauge, P., Guilloton, L., Ahle, G., Goudot, M., Bigaut, K., Laplaud, DA, Vukusic, S., Lubetzki, C., De S`eze, J., Covisep rannsakendur, Derouiche, F., Tourbah, A., Mathey, G., Th´eaudin, M., Sellal, F., Dugay, MH, Z'ephir, H. ., Vermersch, P., Durand-Dubief, F., Françoise, R., Androdias-Condemine, G., Pique, J., Codjia, P., Tilikete, C., Marcaud, V., Lebrun-Frenay, C., Cohen, M., Ungureanu, A., Maillart, E., Beigneux, Y., Roux, T., Corvol, JC, Bordet, A., Mathieu, Y., Le Breton, F., Boulos, DD, Gout, O., Gu´eguen, A., Moulignier, A., Boudot, M., Chardain, A., Coulette, S., Manchon, E., Ayache, SS, Moreau, T., Garcia, PY, Kumaran, D., Castelnovo, G., Thouvenot, E., Taithe, F., Poupart, J., Kwiatkowski, A., Defer, G., Derache, N., Branger, P., Biotti, D. ., Ciron, J., Clerc, C., Vaillant, M., Magy, L., Montcuquet, A., Kerschen, P., Coustans, M., Guennoc, AM, Brochet, B., Ouallet, JC, Ruet, A., Dulau, C., Wiertlewski, S., Berger, E., Buch, D., Bourre, B., Pallix-Guiot, M., Maurousset, A., Audoin, B., Rico, A., Maarouf, A., Edan, G., Papassin, J., Videt, D., 2020. Klínísk einkenni og niðurstöður hjá sjúklingum með kransæðaveirusjúkdóm 2019 og MS. JAMA Neurol. 77, 1079–1088.Rodda, LB, Netland, J., Shehata, L., Pruner, KB, Morawski, PA, Thouvenel, CD, Takehara, KK, Eggenberger, J., Hemann, EA, Waterman, HR, Fahning , ML, Chen, Y., Hale, M., Rathe, J., Stokes, C., Wrenn, S., Fiala, B., Carter, L., Hamerman, JA, King, NP, Gale Jr., M., Campbell, DJ, Rawlings, DJ, Pepper, M., 2021. Virkt SARS-CoV-2-sérstakt ónæmisminni heldur áfram eftir vægt COVID-19. Cell 184, 169–183.e17.Sabatino, JJ, Mittl, K., Rowles, W., Mcpolin, K., Rajan, JV, Zamecnik, CR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan , C., Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, J., Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 2021 20. sep. Áhrif MS-sjúkdómsbreytandi meðferða á SARS-CoV-2 mótefnis- og T-frumuónæmi af völdum bóluefnis. medRxiv [Forprentun]. https://doi.org/10.1101/2021.09.10.21262933, 2021.09.10.21262933.Salter, A., Fox, RJ, Newsome, SD, Halper, J., Li, DKB, Kanellis, P., Costello, K. Bebo, B., Rammohan, K., Cutter, GR, Cross, AH, 2021. Niðurstöður og áhættuþættir tengdir SARS-CoV-2 sýkingu í Norður-Ameríku skrá yfir sjúklinga með MS. JAMA Neurol., e210688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33739362/#:~:text JAMA percent 20Neurol,10.1001/jamaneurol.2021.0688.Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, JB, Olsson, A ., Llewellyn-Lacey, S., Kamal, H., Bogdanovic, G., Muschiol, S., Wullimann, DJ, Kammann, T., Emgård, J., Parrot, T., Folkesson, E., Karolinska COVID -19 Study Group, Rooyackers, O., Eriksson, LI, Henter, JI, So¨nnerborg, A., Allander, T., Albert, J., Nielsen, M., Klingstro¨m, J., Gredmark-Russ, S., Bjo¨rkstro¨m, NK, Sandberg, JK, Price, DA, Ljunggren, HG, Aleman, S., Buggert, M., 2020. Öflugt T frumuónæmi hjá einstaklingum á batavegi með einkennalausa eða væga COVID-19. Cell 183, 158–168.e14. Soresina, A., Moratto, D., Chiarini, M., Paolillo, C., Baresi, G., Foca`, E., Bezzi, M., Baronio, B., Giacomelli, M., Badolato, R., 2020. Tveir X-tengdir agammaglobulinemia sjúklingar fá lungnabólgu sem COVID{161}} birtingarmynd en batna. Pediatr.Allergy Immunol. 31, 565–569.Sormani, MP, De Rossi, N., Schiavetti, I., Carmisciano, L., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli, P., Capobianco, M. , Trojano, M., Zaratin, P., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Salvetti, M., Musc-19 Study Group, 2021 Apr. Sjúkdómsbreytandi meðferðir og kransæðaveirusjúkdómur 2019 alvarleiki í MS. Ann. Neurol. 89 (4), 780–789.Sormani, MP, Schiavetti, I., Landi, D., Carmisciano, L., De Rossi, N., Cordioli, C., Moiola, L., Radaelli, M., Immovilli , P., Capobianco, M., Brescia Morra, V., Trojano, M., Tedeschi, G., Comi, G., Battaglia, MA, Patti, F., Fragoso, YD, Sen, S., Siva, A., Furlan, R., Salvetti, M., 2021b. SARS-CoV-2 sermi eftir COVID-19 við MS: alþjóðleg hóprannsókn. Mult. Scler. 13524585211035318 https://doi.org/10.1177/13524585211035318.Stastna, D., Menkyova, I., Drahota, J., Mazouchova, A., Adamkova, J., Ampapa, R., M., Petermelova M., Recmanova, E., Rockova, P., Rous, M., Stetkarova, I., Valis, M., Vachova, M., Woznicova, I., Horakova, D., 2021. Multiple sclerosis, neuromyelitis optica litrófsröskun og COVID-19: Heimsfaraldursár í Tékklandi. Mult. Scler. Relat. Disord 54, 103104. https://doi.org/10.1016/j. msard.2021.103104.