Hvernig á að ákvarða nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum?

Tengiliður: emily.li@wecistanche.com

Ben Sprangers o.fl

Ágrip

Nákvæm og skilvirk aðferð til að metanýruvirkahjá krabbameinssjúklingum er mikilvægt til að ákvarða hæfi þeirra til klínískra rannsókna og skurðaðgerða og til að leyfa viðeigandi skammtaaðlögun krabbameinslyfja, sérstaklega eiturlyfja með þröngan lækningalegan stuðul. Þar sem bein mæling á gauklasíunarhraða (GFR) er fyrirferðarmikil, hafa nokkrar formúlur verið þróaðar til að metanýruvirka. Flest þeirra eru byggð á sermisþéttni kreatíníns. Þó að CKD-EPI formúlan sé viðurkennd sem nákvæmust, þá er áframhaldandi umræða um hver sé ákjósanlegasta formúlan fyrir krabbameinssjúklinga. Í þessari endurskoðun gefum við yfirlit yfir mismunandi GFR matsjöfnur fyrirnýruvirkaog kosti og galla hverrar aðferðar og bera saman árangur þeirra hjá krabbameinssjúklingum. Við ræðum mikilvægi vísitölu líkamsyfirborðs og leggjum til ramma fyrir matnýruvirkahjá krabbameinssjúklingum.

LYKILORÐ:Nýravirka; Glomerular síun; GFR formúla; BSA verðtrygging

Smelltu hér til að fá nákvæmar upplýsingar um Cistanche

1. Inngangur

1.1. Mikilvægi þess að meta nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum

Nákvæmt mat ánýruvirkaer mikilvægt í blóðsjúkdómum og krabbameinslækningum til að ákvarða hæfi fyrir klínískar rannsóknir og skurðaðgerðir og til að auðvelda skammtaaðlögun krabbameinslyfja, sýklalyfja, ópíóíðaverkjalyfja og annarra lyfja, sérstaklega fyrir eitruð lyf með þröngan meðferðarstuðul. Þar sem mörg krabbameinslyf eru útrýmt um nýru, eru skammtaaðlögun nauðsynleg fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi til að forðast bæði ofskömmtun og ofskömmtun.Nýravanstarfsemier algengt meðal krabbameinssjúklinga og verulegt tap ánýruvirkakoma oft fram við krabbameinsmeðferð [1]. Í þversniðsrannsókn þar sem krabbameinssjúklingar voru metnir kom fram lækkun á áætluðum gaukulsíunarhraða (eGFR) um 13 ml/mín./1,73 m2 eftir 2 ár og 17,7 prósent sjúklinga breyttust úr langvinnumnýru sjúkdómur(CKD) Stig 2 til CKD stig 3 eða 4 við eftirfylgni [2]. Þar sem það er hvorki raunhæft né framkvæmanlegt að ákvarða styrk lyfja í sermi eða mæla GFR endurtekið beint í daglegri klínískri framkvæmd, er mikilvægt að ákvarða nákvæmustu og mögulegustu aðferðina til að meta nýrnastarfsemi (td áætla GFR).

Nokkrar aðferðir eru tiltækar til að mæla GFR beint (tafla 1). Hins vegar eru allar þessar aðferðir vinnufrekar, flóknar og tímafrekar sem gera það ómögulegt að framkvæma þessar mælingar á öllum krabbameinssjúklingum reglulega. Inúlínúthreinsun er gulls ígildi en það er aðeins sjaldan notað í klínískri starfsemi [3], og aðrar og einfaldari aðferðir hafa verið þróaðar eins og etýlendíamíntetraediksýra, íóhexól, jotalamat og díetýlentríamínpentaasetat úthreinsunaraðferðir [4,5]. Eina aðferðin sem notuð er reglulega í klínískri starfsemi til að mælanýruvirkaer útreikningur á kreatínínúthreinsun, sem byggir á kreatíníni í sermi og kreatínínstyrk í þvagi í 24- klst. þvagsöfnun. Þessi aðferð er erfið þar sem kreatínínúthreinsunarmælingar hafa ekki verið staðfestar hjá krabbameinssjúklingum [5] og vitað er að þvagsöfnun er fyrirferðarmikil og háð mistökum, sérstaklega á göngudeildum. Sem stendur eru engar slembiraðaðar rannsóknir sem styðja nauðsyn þess að framkvæma kerfisbundið beinar mælingar á GFR í krabbameinslækningum. Hins vegar ætti að íhuga beina mælingu á GFR til að leiðbeina aðlögun lyfjaskammta fyrir lyfjameðferð með hugsanlega alvarlegum eiturverkunum á nýru og með þröngan meðferðarstuðul, eins og cis- eða karbóplatín, eða hjá sjúklingum þar sem tiltækar jöfnur sýna litla nákvæmni [6].

Eins og er, er engin samstaða um ákjósanlegasta leiðina til að meta GFR til að leyfa aðlögun krabbameinslyfja (tafla 2) og til að skilgreina hæfi sjúklings fyrir nýjar krabbameinslyfjarannsóknir. Sögulega séð, sjúklingar með skertanýruvirkahafa verið útilokuð frá 1. stigs rannsóknum á krabbameinslyfjum vegna aukinnar hættu á meiriháttar skammtatakmarkandi eiturverkunum. Nýleg rannsókn sýndi fram á að 85 prósent af klínískum lyfjarannsóknum fyrir fimm algengustu illkynja sjúkdómana sem birtar voru í tímaritum með mikla áhrifaþætti útilokuðu mikinn meirihluta sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm [7]. Afturskyggn greining á yfir 10,000 sjúklingum úr 373 klínískum fasa 1 klínískum rannsóknum með einum lyfi, fann engin klínískt þýðingarmikil aukning á 3. eða 4. gráðu óblóðfræðilegum, 4. gráðu blóðfræðilegum eða neinum klínískt mikilvægum eiturverkunum hjá sjúklingum með væg nýru. skerðing (skilgreint samkvæmt FDA sem CrCl 50e79 ml/mín.) samanborið við þá sem eru með eðlileganýru virka[8]. Á undanförnum árum hafa sumir talað fyrir því að klínískar rannsóknir taki meira til sjúklinga með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi [9].

1.2. Mikilvægi prófunar sem notað er til að meta nýrnastarfsemi

Nýravirkaer samsett úr bæði gaukla- og pípluaðgerðum. Mikilvægt er að átta sig á því að allar algengar aðferðir til að meta nýrnastarfsemi meta aðeins GFR. Ritgerðin sem er notuð til að áætla GFR er mikilvæg þar sem það getur verið mikilvægur breytileiki milli prófana. Þessi breytileiki er sýndur með því að nota mismunandi matsformúlur til að ákvarða hæfi sjúklings til að fá cisplatín. Þegar borið er saman við eGFR með því að nota jöfnuna Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) jöfnu, áætlaði CockcrofteGault (CG) formúlan að kreatínínúthreinsun (CrCl) leiði til þess að 20 prósent fleiri sjúklingar séu útilokaðir frá hæfi fyrir cisplatín. Þessi munur er enn áberandi meðal hvítra, aldraðra og kvenkyns sjúklinga [10e15]. Hvort sem CG eða CKD-EPI eGFR formúlan er notuð mun breyta hæfi sjúklings fyrir cisplatín í um það bil 15 prósent tilvika [11,12,14]. Þar að auki, í rannsókn Bennis o.fl., voru aðlögun cisplatínskammta nauðsynlegar fyrir 9,7 prósent með því að nota CG formúluna, en aðeins í 4,8 prósent með því að nota Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) rannsóknarformúluna [16]. Samanborið við beina mælingu á CrCl á grundvelli 24-klst þvagsýna eru fleiri sjúklingar flokkaðir sem óhæfir fyrir cisplatín þegar CrCl eða GFR er metið [15]. Þessi áhrif eru mest áberandi hjá sjúklingum eldri en 65 ára þar sem 24e53 prósent þessara sjúklinga er neitað um cisplatín þegar áætlað CrCl eða GFR er borið saman við mælt CrCl [10]. Þessi munur er augljóslega klínískt mikilvægur. Ennfremur eru vísbendingar um að mælt CrCl tengist getu sjúklings til að ljúka þremur heilum lotum af krabbameinslyfjameðferð en áætlað CrCl og GFR gera það ekki [10]. Fyrir karbóplatín, prófið sem notað var til að ákvarðanýru virkaer einnig mikilvægur skammtastærður. Calvert formúlan er notuð til að ákvarða skammtinn af karbóplatíni (Calvert: heildarskammtur [mg] Z [marksvæði undir ferlinum] [GFR þ 25]). Short o.fl. rannsakað afturvirkt skammtinn af karbóplatíni sem gefinn var sjúklingi með því að nota CG formúluna [17]. Ef MDRD væri notað í staðinn, hefði misvísandi skammtur af karbóplatíni (skilgreint sem munur upp á meira en 20 prósent) komið fram hjá 48 prósentum sjúklinga. Þetta vekur upp þá spurningu hvort viðmiðunarmörkin sem notuð eru við lyfjaval séu viðeigandi og, jafnvel mikilvægara, hver sé gagnlegasta aðferðin til að meta nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með krabbamein. Það eru til nokkrar aðferðir til að mæla eða meta GFR í almennu þýði og hver hefur sínar takmarkanir. Engin samstaða er um hver af þeim aðferðum sem til eru er tilvalin fyrir almenning og enn síður hjá krabbameinssjúklingum [6,18].

1.3. Mat á nýrnastarfsemi með kreatíníni í sermi

Af mörgum ástæðum er styrkur kreatíníns í sermi ófullkomin staðgengill fyrir nýrnastarfsemi. Engu að síður er það algengasta aðferðin til að meta GFR. Kreatínín er framleitt af vöðvum og fjarlægt úr líkamanum með gauklasíun og pípluseytingu (mynd 1). Mikilvægt er að gera sér grein fyrir því að krabbameinssjúklingar eru ólíkir íbúar og að þyngd, næringarástand og vöðvamassi geta verið verulega breytileg innan eins sjúklings meðan á meðferð stendur. Vöðvarýrnun er algeng meðal krabbameinssjúklinga og er oft ágerandi meðan á krabbameinsmeðferð stendur, sérstaklega meðal þeirra sem eru með langt genginn sjúkdóm sem gangast undir krabbameinslyfjameðferð [19]. Mikilvægt er að sambandið á milli kreatíníns í sermi og GFR er ekki línulegt heldur er frekar ofurbóla, sem þýðir að við lágan sermisþéttni kreatíníns samsvarar lítil breyting á sermisþéttni kreatíníns mikillar breytingu á GFR. Aftur á móti, við háa sermisþéttni kreatíníns samsvarar mikil breyting á kreatíníni í sermi tiltölulega lítilli breytingu á GFR.

Það eru líka greiningarvandamál tengd kreatínínmælingum í sermi. Sögulega séð eru tvær aðferðir notaðar til að mæla sermi: klassíska Jaffe viðbrögðin og ensímaðferðin. Í Jaffe aðferðinni framleiðir viðbrögð milli píkrats og kreatíníns í basísku umhverfi rauð-appelsínugula vöru sem hægt er að mæla. Innrænir þættir (glúkósa, prótein, ketónsýrur, askorbínsýra, asetóasetat og pýrúvat) eru einnig teknir upp í þessari greiningu og þessir gervilitningar eru 15e20 prósent af Jaffe hvarfinu ef kreatínín í sermi er innan eðlilegra marka. Mismunandi ensímaðferðum hefur verið lýst en þær hafa allar meiri sértækni fyrir kreatínín í sermi en Jaffe prófin og þykja því nákvæmari og nákvæmari en Jaffe aðferðin. Þar til nýlega var veruleg misleitni meðal mismunandi ensímgreininga [20]. Ísótópa þynningarmassagreiningu (IDMS)-rekjanleg aðferð var kynnt til að bæta stöðlun [21]. Fyrir allar áðurnefndar takmarkanir ætti ekki að nota sermisþéttni kreatíníns eitt sér til að fylgjast með nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum. Athygli vekur að rannsókn Kithclu o.fl. sýndi fram á að af klínískum lyfjarannsóknum sem útilokuðu langflesta sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm, voru kreatínínviðmiðunargildi í sermi útilokunarviðmið hjá 62 prósentum sjúklinga [7].

1.4. Áætluð kreatínínúthreinsun og eGFR

Algengustu formúlurnar til að meta nýrnastarfsemi með því að nota kreatínín í sermi eru CG jöfnan, sem áætlar kreatínínúthreinsun, MDRD formúluna og CKD-EPI jöfnurnar, sem báðar meta GFR [4]. Nokkrar viðbótarformúlur hafa verið þróaðar til að áætla GFR. Almennt munu niðurstöður þessara formúla vera innan 30 prósenta frá niðurstöðum mældra GFR með viðmiðunaraðferð (kjarnorkulæknarannsóknum) hjá 85e90 prósentum einstaklinga [22]. Þar sem allar þessar formúlur nota kreatínín í sermi til að áætla GFR, byggt á fyrri umræðu um takmarkanir kreatínínmælinga og þeirri staðreynd að lystarstol, þyngdartap og vöðvarýrnun eru algengar niðurstöður hjá krabbameinssjúklingum, er ekki víst að þessar formúlur gefi nákvæmt mat á nýrum virka í þessum hópi [23].

1.5. CG formúla

CG formúlan notar sermiskreatínín ásamt aldri, þyngd og kyni til að áætla kreatínínúthreinsun. Formúlan bætir ekki upp virkni kreatíníns í sermi sem ákvarðar ekki nýrnastarfsemi eins og kynþátt, mataræði, pípluseytingu og brotthvarf kreatíníns utan nýrna. Ennfremur var formúlan þróuð með því að nota mælda kreatínínúthreinsun úr 24-h þvagsöfnun sem staðgengill fyrir sanna GFR og á þeim tíma þegar óstöðluð óensímpróf til að mæla kreatínín í sermi voru notuð. Þar af leiðandi er CG formúlan ónákvæmt mat á raunverulegum GFR. Þrátt fyrir þessa umtalsverðu annmarka hefur CGformúlan orðið algengasta prófunin fyrir lyfjaskammta sem byggir á nýrnastarfsemi og til að ákvarða hæfi lyfja síðan hún var tekin upp í leiðbeiningar alríkislyfjastofnunar (FDA) frá 1998 um lyfjahvörf fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

1.6. MDRD og CKD-EPI

Bæði MDRD og CKD-EPI jöfnurnar voru þróaðar með því að nota iothalamate GFR mælingu, stöðluðum ensímkreatínínmælingum í sermi, og þær innihalda aðgengilegar ákvarðanir um kreatínín í sermi sem ekki eru nýrnastarfsemi eins og aldur, kyn og kynþáttur. Í samanburði við CG formúluna leiða MDRD og CKD EPI formúlurnar til þess að GFR mati nær raunverulegum GFR, sérstaklega meðal aldraðra og hjá sjúklingum með stórt líkamsyfirborð (BSA) [24]. Þrátt fyrir að bæði leiðbeiningarnar um nýrnasjúkdóma bæta alþjóðlega útkomu (KDIGO) og National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) mælum með notkun CKD-EPI formúlunnar í klínískri starfsemi, hefur þessi ráðlegging ekki enn verið samþykkt að fullu af læknasamfélagið [25]. Ekki kemur á óvart að krabbameinssjúklingar voru ekki vel fulltrúar í upprunalegu rannsóknunum sem MDRD og CKD-EPI formúlurnar voru þróaðar úr. Það eru fáar rannsóknir sem hafa borið saman frammistöðu mismunandi nýrnastarfsemi til að meta jöfnur meðal krabbameinssjúklinga.

Í rannsókn Redal-Baigorri o.fl. [26] var árangur MDRD og CKD-EPI metinn hjá 185 krabbameinssjúklingum með tiltölulega vel varðveitta nýrnastarfsemi. Aðeins 17 prósent voru með mældan GFR undir 60 mL/mín/1,73 m2. Þegar 51Cr-EDTA var notað til að mæla GFR og IDMS-rekjanlegar kreatínínmælingar í sermi voru fengnar, virkuðu MDRD og CKD-EPI svipað og ásættanlegt, um 89 prósent fyrir báðar jöfnur [26]. Í annarri rannsókn hafa Lauritsen o.fl. [27] var borinn saman árangur CG, MDRD og CKD-EPI formúlanna hjá sjúklingum með kímfrumukrabbamein með varðveitta nýrnastarfsemi sem fengu meðferð með bleómýsíni, etópósíði og cisplatíni. 51Cr-EDTA var notað til að mæla GFR og IDMS-rekjanlegar kreatínínmælingar í sermi voru fengnar fyrir krabbameinslyfjameðferð og á mörgum tímapunktum meðan á meðferð stóð. Frammistaða CG, MDRD og CKD-EPI jöfnur var ásættanleg. Hins vegar, meðal sjúklinga með vaxandi lotu krabbameinslyfjameðferðar, minnkaði nákvæmni (skilgreind sem innan 30 prósent af mældum GFR) hratt úr 85e90 prósent í 76 prósent fyrir CG, 80 prósent fyrir MDRD og 50 prósent fyrir CKD-EPI [27]. Svipaðar niðurstöður voru tilkynntar af Funakoshi o.fl. [28] sem greindi frá minnkandi nákvæmni fyrir allar formúlur eftir gjöf cisplatíns í 60 prósent fyrir CKD-EPI og 56 prósent fyrir CG. Fyrir cisplatínmeðferð og hjá sjúklingum með mældan GFR (mGFR) yfir 50 ml/mín., var árangur CKD-EPI betri en CG formúlan (nákvæmni 92 prósent á móti 78 prósent) [28]. Eftir lyfjameðferð minnkaði nákvæmni CKD-EPI formúlunnar. Fjórðungur sjúklinga með CKD-EPI gildi yfir 60 ml/mín. var í raun með mGFR undir 50 ml/mín. [28]. Hingorani o.fl. [29] bar saman mGFR (með iohexol plasmaúthreinsun) við CG (óverðtryggð fyrir BSA), MDRD og CKD-EPI (bæði verðtryggð fyrir BSA) hjá 50 sjúklingum sem fóru í blóðmyndandi frumuígræðslu fyrir og 100 dögum eftir ígræðslu [29]. Í upphafi vanmatu CKD-EPI og MDRD GFR og CG ofmat það. Nákvæmnin var lítil hjá sjúklingum með eðlileg meðalgildi GFR. Reyndar var nákvæmni innan 30 prósenta við grunnlínu 79 prósent fyrir CKD-EPI, 70 prósent fyrir MDRD og 57 prósent fyrir CG. Eftir 100 daga var nákvæmnin sem sást svipuð fyrir CKD-EPI og MDRD og aðeins betri fyrir CG [29].

1.7. Aðrar formúlur

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 prósent (14,17 prósent á móti 18,62 prósent fyrir BSA-leiðrétt CKD EPI og 25,51 prósent fyrir CG formúluna). Athygli vekur að þessi rannsókn hafði nokkrar mikilvægar takmarkanir, þar á meðal notkun á stöðluðum kreatínínmælingum sem ekki eru IDMS, skortur á raunverulegum mælingum á karbóplatínskammti og nánast eingöngu hvítum þýði. Við leggjum til að þetta nýja líkan verði skoðað frekar, ásamt BSA leiðréttu CKD-EPI, í klínískri nýrnalækningum [33].

1.8. BSA eða ekki-BSA leiðrétt

Oft vanrækt en mikilvægt atriði er hvort nota eigi BSA-tryggt eða óBSA-tryggt mat á nýrnastarfsemi við skömmtun krabbameinslyfja. Þetta er ekki fræðileg eða léttvæg umræða þar sem þetta val mun hafa veruleg áhrif á lyfjaskömmtun og hugsanlega klínískar niðurstöður [34,35]. Markmið BSA vísitölu er að gera GFR niðurstöður sambærilegar á milli einstaklinga með mismunandi líkamsstærð. Til dæmis er munur á skömmtum karbóplatíns háð bæði aðferðinni sem notuð er til að reikna út GFR og hvort BSA-tryggt eða algert eGFR er fellt inn í Calvert formúluna. Þegar eGFR verðtryggt fyrir BSA er reiknað út með CKD EPI jöfnunni, er ólíklegra að það tengist ofskömmtun lyfja en líklegra að það sé ofskömmtun lyfs hjá sjúklingum samanborið við eGFR sem ekki er BSA verðtryggt reiknað með sömu aðferð [35] . BSA vísitölu mun sérstaklega hafa áhrif á GFR hjá krabbameinssjúklingum með mikla þyngd og/eða hæðargildi. Það hefur komið fram að krabbameinssjúklingar með stóran BSA eru oft vanmeðhöndlaðir vegna þess að krabbameinslæknar munu oft minnka skammtinn af krabbameinslyfjameðferð með reynslu á grundvelli þeirrar trúar að það sé æskilegra að nota magan líkamsmassa en heildarlíkamsmassa við skammtaútreikning [36]. Hins vegar, í samhengi við aðlögun lyfjaskammta, er markmiðið að fá nákvæmt mat á getu einstaklingsins til að skilja út tiltekið lyf eða umbrotsefni lyfja.

FDA og Lyfjastofnun Evrópu (EMA) mæla með að aðlögun lyfjaskammta sé byggð á óverðtryggðu GFR. Jafnvel þó að mörg krabbameinslyf séu skömmtuð samkvæmt BSA, er algengasta aðferðin til að áætla GFR í krabbameinslækningum CG formúlan, sem gefur algera nýrnastarfsemi mælikvarða (millilitra á mínútu) sem er ekki verðtryggð fyrir BSA. Með því að nota algert mat á nýrnastarfsemi til að ávísa krabbameinslyfjum sem eru skammtaðir samkvæmt BSA mun líklega breyta skammtinum samanborið við skammtaákvarðanir á grundvelli BSA-tryggðrar nýrnastarfsemi. Þannig að almennt ætti að nota óverðtryggða GFR mat til að reikna út krabbameinslyfjaskammta. Hins vegar, þegar lyf eru gefin algerlega eða byggð á breytum sem ekki eru BSA, ætti að nota mat á nýrnastarfsemi í millilítrum á mínútu.

1.9. Aðrar aðferðir til að meta nýrnastarfsemi

Stórar rannsóknir á almennu þýði hafa sýnt að mæling á cystatíni C ásamt kreatíníni gefur nákvæmari GFR mat [37]. Nýlega hafa Stabuc o.fl. sýndi fram á að GFR mat með því að nota cystatín C með 24-h kreatínín úthreinsun virkaði betur en eGFR formúlur með því að nota kreatínín í sermi hjá sjúklingum með fast æxli sem fengu cisplatín-byggða krabbameinslyfjameðferð [38]. Aftur á móti, Hingorani o.fl. metið einnig formúlur sem byggðar eru á cystatín C og sýndu fram á að sameinaða jöfnan sýndi aðeins betri nákvæmni innan 30 prósenta (við 89 prósent) samanborið við kreatínín-undirstaða jöfnur, aðeins við grunnlínu, en ekki á degi 100 eftir ígræðslu [29]. Þessar misvísandi niðurstöður benda til þess að of snemmt sé að mæla með cystatín C-undirstaða prófum til að meta nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum. Það eru fleiri hugsanlegar takmarkanir á cystatín C-undirstaða prófum. Í fyrsta lagi, eins og er, eru gögn um krabbameinssjúklinga takmörkuð, skortir viðmiðunaraðferð til að mæla GFR og/eða innihalda of fáa sjúklinga [39e41]. Þar að auki gætu fræðilega séð krabbameinsfrumur einnig framleitt cystatín C [42,43]. Að lokum er cystatín C framleiðsla einnig fyrir áhrifum af öðrum GFR-óháðum þáttum sem eru ekki óalgengir meðal krabbameinssjúklinga, eins og útsetning fyrir barksterum, vanstarfsemi skjaldkirtils, bólgu og offitu [44e46].

1.10. Leiðbeiningar í boði

Nokkur vísindafélög, þar á meðal InternationalSociety of Geriatric Oncology (SIOG) og NationalComprehensive Cancer Network (NCCN), mæla með mati á nýrnastarfsemi til að leyfa aðlögun krabbameinslyfjaskammta til að draga úr eiturverkunum fyrir krabbameinslyfjameðferð, jafnvel þegar kreatínínþéttni í sermi er innan eðlilegra svið. Aftur á móti eru fáar leiðbeiningar sem veita sérstakar ráðleggingar varðandi ákjósanlega aðferð til að meta nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum. SIOG bendir til þess að nota MDRD rannsóknarjöfnuna fyrir krabbameinssjúklinga eldri en 65 ára [6,47], á meðan NCCN bendir til þess að nota CrCl hjá öldruðum sjúklingum og „GFR útreikninga“ hjá unglingum og ungum fullorðnum [48,49]. Núverandi leiðbeiningar FDA mæla með CG formúlunni til að ákvarða nýrnastarfsemi. Hins vegar benda drög að endurskoðun á leiðbeiningum um mat á lyfjahvörfum við skerta nýrnastarfsemi til að nota eGFR formúluna til að meta nýrnastarfsemi án þess að tilgreina hvaða formúlu eigi að nota.

2. Niðurstaða

Það er í gangi umræða um hvort nota eigi CG formúluna eða CKD-EPI formúluna til að leiðbeina lyfjaskammtaaðlögun krabbameinslyfja hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (Mynd 2). Rökin sem styðja notkun CKD-EPI jöfnunnar eru sem hér segir. Í fyrsta lagi, hjá almennu þýði, er CKD-EPI betri en CG jöfnunni til að meta GFR [50,51]. Í öðru lagi metur CKD-EPI formúlan GFR, en CG formúlan metur CrCl, sem er lélegt mat á raunverulegum GFR. Í þriðja lagi var CG jöfnan þróuð með því að nota ókvörðuð og ekki IDMS rekjanleg kreatíníngildi í sermi [21]. Á hinni hliðinni, sögulega hefur CG formúlan verið mikið notuð til að ákvarða lyfjaskammtaaðlögun fyrir flest lyf [52,53] og sýnt hefur verið fram á að hún spáir fyrir um hættuna á aukaverkunum af völdum lyfja [54]. Fyrir krabbameinssjúklinginn sem er metinn til að taka þátt í klínískri rannsókn er sú aðferð sem valin er til að meta nýrnastarfsemi sérstaklega mikilvæg. Núverandi flokkun FDA á vægri skerðingu á nýrnastarfsemi er CrCl 50e79 ml/mín og flestar 1. stigs rannsóknir gera sjúklinga óhæfa til að skrá sig við CrCl < 60="" ml/mín.="" þar="" sem="" cg="" formúlan="" vanmetur="" kerfisbundið="" nýrnastarfsemi="" í="" meira="" mæli="" en="" annað="" hvort="" ckd-epi="" eða="" mdrd,="" getur="" hún="" útilokað="" sjúklinga="" með="" væga="" skerta="" nýrnastarfsemi="" að="" óþörfu="" frá="" klínískum="">

Allar endanlegar ráðleggingar varðandi bestu aðferðina til að meta nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum myndi krefjast þess að framkvæma væntanlega slembiraðaða rannsókn þar sem krabbameinslyfjameðferðarskammtur er reiknaður út með því að nota bæði mGFR og eGFR og síðan safnað gögnum um síðari krabbamein og aukaverkanir meðal hinna mismunandi hópa. Af mörgum ástæðum eru litlar líkur á að slík rannsókn yrði gerð. Gögnin sem eru tiltæk sýna almennt mun á krabbameinslyfjaskömmtum þegar mGFR og eGFR útreikningar eru notaðir. Einsleitt hafa þessar rannsóknir sýnt fram á mun á skammtaútreikningum þegar þessar tvær aðferðir eru notaðar. Hvort þessi munur á skömmtum myndi leiða til mismunandi niðurstöður er ekki staðfest. Það eru aðeins takmarkaðar upplýsingar tiltækar um frammistöðu GTR matsformúla hjá krabbameinssjúklingum. Af þessu má draga þá ályktun að formúlurnar séu í besta falli óákjósanlegar til að meta GFR hjá krabbameinssjúklingum og ónákvæmni þeirra verður áberandi á meðan eða eftir lotur krabbameinslyfjameðferðar.

Ein nálgun felur í sér að nota mismunandi eGFR formúlur og reikna út algildan og hlutfallslegan mun á mismunandi formúlum. Ef niðurstöður eru samhljóða (mismunur<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Að okkar mati, auk þess að ákveða hvaða formúlu á að nota, er mikilvægt að íhuga hvort nota eigi BSA-tryggð á móti óBSA-tryggð mat á nýrnastarfsemi til að ákvarða skammta og hæfi fyrir krabbameinslyf. Það er mikilvægt að leggja áherslu á að forsendan um að áætlanir um nýrnastarfsemi séu tölulega jafngildar yfir samræmdar einingar er röng. Í framtíðinni ætti að þróa leiðbeiningar til að bæta samkvæmni og mæla fyrir notkun á algerum eða BSA-tryggðum mælikvarða á nýrnastarfsemi (millilitra á mínútu) fyrir lyf sem gefin eru algerlega eða á grundvelli hvers kyns breytu sem er ekki BSA samanborið við BSA-vísitölu mælikvarði á nýrnastarfsemi (millílítrar á mínútu á 1,73 m2).

Yfirlýsing um hagsmunaárekstra Höfundar hafa enga hagsmunaárekstra í tengslum við innsend handrit.

Viðurkenningar

BS er háttsettur klínískur rannsakandi Rannsóknarstofnunar Flanders (FWO) (1842919N).

Heimildir
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et al. Algengi skertrar nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum og afleiðingar fyrir meðferð krabbameinslyfja: Rannsóknin á skertri nýrnastarfsemi og krabbameinslyfjum (IRMA). Krabbamein 2007;110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF, o.fl. Algengi skertrar nýrna hjá krabbameinssjúklingum: gögn úr IRMA-2 rannsókninni [ágrip]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Regla AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Glomerular síunarhraði metinn af cystatíni C meðal mismunandi klínískra framsetninga. Nýra Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K, o.fl. Skilgreining, flokkun og horfur á langvinnum nýrnasjúkdómum: skýrsla KDIGO Controversies Conference. Nýra Int 2011;80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Björk J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I, et al. Back SE: mæla GFR: kerfisbundin endurskoðun. Am J Kidney Dis 2014;64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Skert nýrnastarfsemi hjá öldruðum krabbameinssjúklingum: Klínískar ráðleggingar frá International Society of Geriatric Oncology. Ann Oncol 2007;18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R, o.fl. Fulltrúi sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm í rannsóknum á krabbameinsmeðferð. J Am Med Assoc 2018;319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I, et al. Áhrif skertrar nýrnastarfsemi á eiturverkanir í þriggja áratuga krabbameinsmeðferðarmatsáætlun sem styrkt er af I. stigs rannsóknum með einum lyfi. J Clin Oncol 2016;34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Bæta krabbameinshjálp fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm. J Clin Oncol 2020;38(3): 188e92. epub á undan prentun.
[10] Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Formúlur sem reikna út kreatínínúthreinsun eru ófullnægjandi til að ákvarða hæfi fyrir krabbameinslyfjameðferð á grundvelli Cisplatíns við krabbameini í þvagblöðru. J Clin Oncol 2006;24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J, o.fl. Áhrif CKD-EPI jöfnunnar til að meta nýrnastarfsemi á hæfi fyrir krabbameinslyfjameðferð sem byggir á cisplatíni hjá sjúklingum með þvagfærakrabbamein. Clin Genitourin Canc 2012;10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE, o.fl. Aðferðin til að ákvarða GFR hefur áhrif á mat á hæfi cisplatíns hjá sjúklingum með langt gengið þvagfærakrabbamein. Heimurinn J Urol 2014;32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G, o.fl. Áhrif skertrar nýrnastarfsemi á hæfi til viðbótar cisplatíns krabbameinslyfjameðferðar hjá sjúklingum með þvagblöðrukrabbamein. Krabbamein 2006;107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F, o.fl. Upphafsstaða nýrnastarfsemi takmarkar hæfi sjúklinga til að fá krabbameinslyfjameðferð við ífarandi þvagblöðrukrabbameini í gegnum aðgerð og hefur lítil áhrif á róttækan blöðrunám. Urology 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A, et al. Eru formúlurnar sem notaðar eru til að meta nýrnastarfsemi fullnægjandi fyrir sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með cisplatín-bundinni krabbameinslyfjameðferð eftir nýrna- og æðanám vegna þvagfærakrabbameins í efri hluta þvagfæra? Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Cisplatin skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, hvaða ráðleggingum ættum við að fylgja? Int J Clin Pharm 2014;36:420e9.

[17] Shord SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Mat á breyttu mataræði í jöfnu nýrnasjúkdóma til útreiknings á karbóplatínskammti. Ann Pharmacother 2009;43: 235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU, o.fl. Íhugun lyfjaskammta hjá sjúklingum með bráðan og langvinnan nýrnasjúkdóm - klínísk uppfærsla frá Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Nýra Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sorhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et al. Breytingar á beinagrindarvöðvamassa við líknandi krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Serum kreatínín: ekki svo einfalt! Nephron 2017;136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V, et al. Fjölmiðja mat á IDMS-rekjanlegum kreatínín ensímprófum. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Galli: ættum við að hætta að nota MDRD jöfnuna í þágu CKD-EPI jöfnunnar? Nephrol Dial Transplant 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. Notkun eGFR jöfnur á mismunandi þýði. Nat Rev Nephrol 2013;9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP, o.fl. Nákvæmni MDRD (breyting á mataræði í nýrnasjúkdómum) rannsókninni og CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) jöfnum fyrir mat á GFR hjá öldruðum. Am J Kidney Dis 2013;61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR mat: frá lífeðlisfræði til lýðheilsu. Am J Kidney Dis 2014;63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Mat á nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Áreiðanleiki áætlaðs gauklasíunarhraða hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með meðferð sem inniheldur platínu. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M, o.fl. Réttmæti nýrra aðferða til að meta nýrnastarfsemi hjá krabbameinssjúklingum sem meðhöndlaðir eru með cisplatíni. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. Mat á GFR hjá fullorðnum sjúklingum með blóðmyndandi frumuígræðslu: samanburður á matsjöfnum með iohexol viðmiðunarstaðli. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:601e10.
[30] Wright JG, Boddy AV, Highley M, Fenwick J, McGill A, Calvert AH. Mat á gaukulsíunarhraða hjá krabbameinssjúklingum. Br J Canc 2001;84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Nákvæm mæling á einstökum gauklasíunarhraða hjá krabbameinssjúklingum: áframhaldandi áskorun. J Canc Res Clin Oncol 2005;131:559e67.
[32] Janowitz T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ, o.fl. Nýtt líkan til að meta gaukulsíunarhraða hjá sjúklingum með krabbamein. J Clin Oncol 2017;35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Bæta skömmtun karbóplatíns miðað við áætlaðan GFR. Am J Kidney Dis 2018;71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J, o.fl. Skammtahækkandi og lyfjafræðileg rannsókn á oxaliplatíni hjá fullorðnum krabbameinssjúklingum með skerta nýrnastarfsemi: National Cancer Institute Organ Disfunction Working Group Study. J Clin Oncol 2003;21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD, et al. Frammistaða formúlumiðaðra mata á gaukulsíunarhraða fyrir skömmtun karbóplatíns í 1. stigs sáðæxli. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Skammtar lyfjameðferðar hjá of þungum og offitu sjúklingum með krabbamein. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, o.fl. Mat gauklasíunarhraða frá kreatíníni og cystatíni í sermi C. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Bætt spá um minnkaða kreatínínúthreinsun með cystatíni C í sermi: notkun hjá krabbameinssjúklingum fyrir og meðan á krabbameinslyfjameðferð stendur. Clin Chem 2000;46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C, et al. Mat á gaukulsíunarhraða hjá krabbameinssjúklingum með óeðlilega líkamssamsetningu og tengsl við karbóplatín eiturverkanir. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC, et al. Fylgni cystatíns C í sermi við gaukulsíunarhraða hjá sjúklingum sem fá platínu-miðaða krabbameinslyfjameðferð. Anal Cell Pathol 2016:4918325. 2016.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, EtienneGrimaldi MC, Boisdron-Celle M, et al. Alhliða formúla byggð á cystatíni C til að framkvæma einstaklingsskammta af karbóplatíni hjá sjúklingum með eðlilega þyngd, undirþyngd og offitu. Clin Canc Res 2009;15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec A, et al. Cystatín C sem mælikvarði á gaukulsíunarhraða hjá sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum. Kidney Blood Press Res 2010;33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Cysteinpróteinasar og hemlar þeirra í utanfrumuvökva: merki um greiningu og horfur í krabbameini. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Áhrif á starfsemi skjaldkirtils á mismunandi nýrnapróf. Nýrna blóðpressa Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC, o.fl. Þættir sem hafa áhrif á þéttni cystatín C í sermi aðrir en nýrnastarfsemi og áhrif á mælingu á nýrnastarfsemi. Nýra Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM, o.fl. Aðrir þættir en gaukulsíunarhraði hafa áhrif á sermisþéttni cystatíns C. Nýra Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. Ráðleggingar International Society of Geriatric Oncology (SIOG) um aðlögun skammta hjá öldruðum krabbameinssjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Eur J Canc 2007;43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Leiðbeiningar um klínískar framkvæmdir í krabbameinslækningum: krabbameinslækningar fyrir eldri fullorðna útgáfa 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Leiðbeiningar um klínískar framkvæmdir í krabbameinslækningum: ungmenni og ungir fullorðnir útgáfa 2. 2017.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Forspár árangur af breytingu á mataræði í nýrnasjúkdómum og Cockcroft-Gault jöfnur til að meta nýrnastarfsemi. J Am Soc Nephrol 2005;16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI, o.fl. Ný jafna til að meta gaukulsíunarhraða. Ann Intern Med 2009;150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Mat á mati á gaukulsíunarhraða með Cockcroft-gault, Jelliffe, Wright og breytingu á mataræði í nýrnasjúkdómum (MDRD) formúlum hjá krabbameinssjúklingum. Ann Oncol 2012;23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Samanburðarmat á Cockcroft-gault jöfnunni og breytingu á mataræði í nýrnasjúkdómum (MDRD) rannsóknarjöfnu fyrir lyfjaskammta: álit nýrnalækninga og rannsóknarnets bandaríska háskólans í klínískri lyfjafræði. Lyfjameðferð 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L, o.fl. Glomerular síunarhraði metinn með Cockcroft-Gault formúlu spáir betur fyrir um and-Xa gildi en breyting á mataræði í nýrnasjúkdómsjöfnu hjá eldri sjúklingum með fyrirbyggjandi enoxaparín. J Nutr Heilsuöldrun 2012;16:647e52.