Going Micro í Leptospirosis nýrnasjúkdóm

Ágrip:Leptospirosis er dýrasjúkdómur og vatnsborinn sjúkdómur um allan heim. Það er vanræktSmitsjúkdómurorsakað afLeptospiraspp., auk sjúkdóms og alþjóðlegs lýðheilsuvandamáls sem snýr að sjúkdómum og dánartíðni bæði hjá mönnum og dýrum. Leptospirosis kemur fram sem leiðandiorsök bráða hitaveikiásamtlifraráverkaí mörgum löndum, þar á meðal Tælandi. Þó að flestir einstaklingar sem verða fyrir áhrifum séu með einkenni í bráðum sjúkdómum, sem alltaf er erfitt að greina frá öðrum hitabeltissjúkdómum, eru vaxandi vísbendingar um fíngerð einkenni sem valda óþekktum langvinnum einkennum. Nýrað er eitt af algengum líffærum sem Leptospira hefur áhrif á. Þrátt fyrir að bráður nýrnaskaði í litrófinu millivefsnýrnabólgu sé vel lýst einkenni alvarlegrar leptospirosis,langvinnan nýrnasjúkdómfrá leptospirosis er mikið rætt. Snemma viðurkenning á alvarlegum leptospirosis leiðir tilminnkuð veikindi og dánartíðni. Þannig, í þessari umfjöllun, leggjum við áherslu álitróf eiginleikaflæktur íleptospirosis nýrnasjúkdómurog notkun sermis- ogsameindaaðferðir, sem og meðferðir við alvarlegri leptospirosis.

Leitarorð:bráðum nýrnaskaða;ónæmissvörun; millivefsnýrabólga; leptospirosis

HVERSU LANGAN ÞAÐ ÞAÐ ÞAÐ ÞAÐ ÞAÐ CISTANCHE AÐ VIRKA HJÁ NÝRASJÚKKA Sjúklingum?

1. Inngangur

Leptospirosis er dýrasjúkdómur í suðrænum og subtropískum svæðum. Útbreiðsla leptospirosis sýkingar á sér stað aðallega á faraldurssvæðinu á rigningartímabilum og flóðum. Leptospirosis er enn mikið alþjóðlegt lýðheilsuvandamál með vaxandi algengi vegna hlýnunar og loftslagsbreytinga. Tilkynnt hefur verið um að útivist, svo sem flúðasiglingar, kanósiglingar, þríþraut eða böð í náttúrulegum vatnshlotum, séu áhættuþættir fyrir leptospirosis sýkingu [1,2], á meðan atvinnuáhætta er tengd sumum störfum, þar á meðal bústörfum, dýralækningum, her, rannsóknir á vettvangi og að búa nálægt gúmmítrjáplantekru [2,3]. Sjúkdómsflutningur leptospirosis kemur að mestu fram við beina snertingu (sérstaklega við ósnortna húðþröskuld hýsilsins) við smitandi seyti (þvag) frá sýktum eða burðardýrum sem og umhverfismengun, svo sem vatn og jarðveg, þar sem sjúkdómsvaldandi Leptospira. getur lifað í nokkrar vikur [2]. Tilkynnt hefur verið um nokkur villt dýr sem lónhýsil, en brúnrottan (Rattus norvegicus) er mikilvægasta lónið sem greint hefur verið frá á mörgum svæðum um allan heim [4]. Þrátt fyrir ófullnægjandi meingerð leptospirosis er samspil ónæmissvörunar hýsils og spirochetes (Leptospira stofn) viðurkennt sem mikilvægt fyrir sjúkdóminn í bráðum eða langvinnum fasum.

Nýrað er aðalmarkmið Leptospira bæði í bráðum og langvinnum stigum sýkingar. Klínískt ferli alvarlegrar leptospirosis er tvífasa einkenni [1-4]. Í fyrsta lagi komast leptospirer inn í slímhúðarhindranir hýsilsins sem leiða til ónæmisfasa sem veldur yfirgnæfandi mótefnaframleiðslu sem og þvaglosun. Síðan, í ónæmisfasa, er leptóspírum útrýmt úr almennum líffærum en ekki nýrum [2]. Þess vegna getur dreifing leptospires í nýrum á bráða fasanum haft áhrif á versnandi nýrnastarfsemi meðan á langvarandi fasa stendur. Bráður nýrnaskaði (AKI) eftir leptospirosis einkennist af bráðri millivefsnýrnabólga í píplum, annaðhvort af ónæmissvörun gegn örverusameindum eða öðrum þáttum (svo sem ofbilirubinemiaia eða rákvöðvalýsu af völdum vöðvabólga), ásamt nýrnapíplusmákennslu. Undirbráð og langvinn framsetning leptóspíra í nærpíplum í nýrum í burðarástandi getur þróast yfir í langvinna millivefsnýrabólga (CTIN) og bandvefsbólgu [5]. Þar af leiðandi gæti meðhöndlun ónæmissvörunar hýsils við sýkillinn komið í veg fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) og fjöllíffæraskemmdir af völdum leptospirosis. Af þessum sökum ætti að íhuga einkennalausan leptospirosis nýrnasjúkdóm við mismunagreiningu á bandvefssjúkdómi í nýrum og nýrnasjúkdóm af óþekktum orsökum, sérstaklega hjá sjúklingum sem búa á faraldurssvæðum.

Nýrað er aðalmarkmið Leptospira bæði í bráðum og langvinnum stigum sýkingar. Klínískt ferli alvarlegrar leptospirosis er tvífasa einkenni [1-4]. Í fyrsta lagi komast leptospirer inn í slímhúðarhindranir hýsilsins sem leiða til ónæmisfasa sem veldur yfirgnæfandi mótefnaframleiðslu sem og þvaglosun. Síðan, í ónæmisfasa, er leptóspírum útrýmt úr almennum líffærum en ekki nýrum [2]. Þess vegna getur dreifing leptospires í nýrum á bráða fasanum haft áhrif á versnandi nýrnastarfsemi meðan á langvarandi fasa stendur. Bráður nýrnaskaði (AKI) eftir leptospirosis einkennist af bráðri millivefsnýrnabólgu af völdum ónæmissvörunar gegn örverusameindum eða öðrum þáttum (svo sem ofbilirubinemiaia eða rákvöðvalýsu af völdum vöðvabólga), ásamt nýrnapíplum örstíflu. Undirbráð og langvinn framsetning leptóspíra í nærpíplum í nýrum í burðarástandi getur þróast yfir í langvinna millivefsnýrabólga (CTIN) og bandvefsbólgu [5]. Þar af leiðandi gæti meðhöndlun ónæmissvörunar hýsils við sýkillinn komið í veg fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) og fjöllíffæraskemmdir af völdum leptospirosis. Af þessum sökum ætti að íhuga einkennalausan leptospirosis nýrnasjúkdóm við mismunagreiningu á bandvefssjúkdómi í nýrum og nýrnasjúkdóm af óþekktum orsökum, sérstaklega hjá sjúklingum sem búa á faraldurssvæðum.

Greining á leptospirosis er einnig lykilskref í átt að betri niðurstöðu. Þótt nokkur hröð og endurbætt greiningarpróf fyrir leptospirosis séu nú fáanleg [6] ætti ekki að líta á neikvæðar niðurstöður til að útiloka leptospirosis, sérstaklega í mjög grunsamlegum tilvikum. Hefja skal reynslulyfjameðferð samhliða grun um greiningu á leptospirosis þar sem snemmbúin sýklalyfjameðferð getur komið í veg fyrir að sjúklingar fari yfir í alvarlegri tegund sjúkdómsins.

2. Faraldsfræði

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% af alþjóðlegri kólerubyrði sem matið á 2010 alþjóðlegum sjúkdómsbyrði (GBD) skýrslum [10]. Sem slík virðist leptospirosis vera stærsta dýrasjúkdómstengda heilsusjúkdómsbyrði [7]. Ennfremur, með aukinni tíðni flóða vegna hlýnunar jarðar í bæði þróuðum og þróunarríkjum, er leptospirosis ekki takmörkuð við suðræn lönd. Annar þáttur vandans er merkingarfræðilegt eða þekkingarfræðilegt vandamál vegna þess að yfir 50% sjúklinga með leptospirosis með eða án nýrnaþátttöku eru einkennalausir eða sýna væg einkenni [11]. Þess vegna er mikilvægt að huga að tíðni leptospirosis hjá sjúklingum með sýkingar með AKI þátttöku eða þeim sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm af óvissu um orsök, þar sem leptospirosis gæti stuðlað að óþekktum meingerð. Fylgikvillar leptospirosis geta falið í sér margskonar líffæraskemmdir í 5-10% alls smitaðra tilfella [12]. Þar að auki veldur leptospirosis AKI, á bilinu 10-88% eftir skilgreiningu á AKI [13,14]. Klínískar leiðbeiningar um nýrnasjúkdóma (KDIGO) fyrir AKI árið 2012 skilgreina AKI sem breytingu á annaðhvort sermi kreatíníni (SCr) sem fer yfir 0,3 mg/dL innan 48 klst. eða hækkun á SCr í 1,5 sinnum grunngildi í fyrra eina viku ásamt minnkaðri þvagframleiðslu (Mynd 1). Í afturskyggnri rannsókn Teles o.fl. [14] á 205 leptospirosis sjúklingum með AKI voru 55,1% sjúklinga með AKI flokkaðir sem KDIGO 3, en 16,1% voru flokkaðir sem KDIGO 1 og 17,6% sem KDIGO 2. Hins vegar komu fram gögn virðast gefa til kynna hátt algengi AKI eins og skilgreint er af KDIGO viðmiðunum þrátt fyrir væga tjáningu leptospirosis. Þetta gæti stafað af ofnæmi KDIGO viðmiðanna, eða hárri tíðni AKI í leptospirosis óháð alvarleika. Krafist er traustrar staðfestingar á raunverulegri tíðni AKI í leptospirosis með fjölbreyttum skilgreiningum. Áhættuþættir leptospirosis eru mismunandi eftir landi og fræðasviði og má flokka sem áhættuþætti í starfi, hegðun og umhverfi. Kamath o.fl. [15] gerði þýðismiðaða tilviksviðmiðunarrannsókn í Suður-Indlandi þar sem atvinnuþættir, svo sem útivist (hlutfall [OR] 3,95) eða tilvist skurða eða sára á líkamshlutum meðan á vinnu stendur (OR: 4,88) , og umhverfisþættir, eins og snerting við nagdýr vegna matarmengunar (OR: 4,29) eða snertingu við jarðveg eða vatn mengað af rottuþvagi (OR: 4,58), reyndust tengjast leptospirosis. Á sama tíma leiddi afturskyggn rannsókn frá Taílandi í ljós að það að búa nálægt gúmmítrjáplöntum ásamt því að baða sig í náttúrulegum vatnshlotum tveimur vikum fyrir veikindin tengdist marktækt aukinni hættu á alvarlegri leptospirosis samanborið við ekki alvarlega leptospirosis (OR: 12.{ {45}} og 7.25, í sömu röð). Sérstaklega voru flestir sjúklingar fyrir áhrifum þegar þeir böðuðust í kyrrstöðu vatni (41,9%), hægt rennandi vatni (29,0%) og leðju (29,0%) [2]. Þar að auki fjölgar tilfellum leptospirosis hvað varðar ferðatengda sýkingu. Áætluð árleg tíðni ferðatengdrar leptospirosis á Suðaustur-Asíu svæðinu er um það bil 1,78 af hverjum 100,000 ferðamönnum á ári samanborið við tíðni landlægra tilfella sem er 0,06 af hverjum 100,000 íbúa á ári (áhætta hlutfall [RR] 29,6), sem er aðallega tengt vatnstengdri starfsemi [16].

Aðferðir nálægra píplugalla af völdum Leptospira spp. (A) Skýring á eðlilegri lífeðlisfræði og mikilvægum rásum sem taka þátt í stjórnun á bíkarbónati, fosfati, súlfati, glúkósa og amínósýrum í gegnum akvaporín (AQP)-1 rásina, natríum-vetnisskipti (NHE) 3 ( eða natríum-vetni andporter 3), og natríum/fosfat samflutningsefni (Na/Pi). (B) Leptospira veldur meiðslum meðfram nærpíplum, sem leiðir til breyttrar stjórnun á þessum luminal gate rásum í bæði apical og basolateral himnum, til dæmis minnkun á NHE3, AQP1 rásum og minni tjáningu á -Na+ /K{{7} }ATPasi meðfram apical og basolateral himnu, í sömu röð. Þess vegna er uppsöfnun óbundins vatns (sem veldur fjölþvagi), natríumsóun og einkenni pípulaga truflunar á Fanconi, þar með talið bíkarbónatúría, offosfatúra og glúkósa í ljóshlutanum.

3. Meinalífeðlisfræði

3.1. Bráð nýrnaskaða í Leptospirosis

AKI er algeng birtingarmynd leptospirosis. Nýrnaþátttaka í leptospirosis er breytileg frá einkennalausum þvagfrávikum til alvarlegs AKI sem krefst stuðningsskilunar. Algengasta nýrnasjúkdómurinn í leptospirosis er bráð tubulointerstitial nephritis (ATIN), en blóðkalíumlækkun og natríumsóun eru algengar niðurstöður rannsóknarstofu. Athyglisvert er að AKI af völdum leptospirosis er venjulega ekki oliguric og blóðkalíumlækkun er 45-50% allra AKI tilfella [17]. ATIN frá leptospirosis einkennist af dreifðum millivefsbjúg og einkjarna frumuíferð. Athyglisvert er að gauklaþátttaka í leptospirosis er sjaldgæfari. Æðabólga af völdum Leptospirosis er sjaldgæf, með óhagstæðari nýrnaútkomu sem hægt er að draga úr með barksteragjöf [18-21]. Mismunandi aðferðir hafa verið lagðar fram fyrir ólígurískt, blóðkalemískt AKI í leptospirosis (rætt hér að neðan).

Vanstarfsemi í píplum og tengdar rafsaltatruflanir

Einnig hefur verið greint frá nokkrum píplugöllum, svo sem tíkarbónatúríu, glúkósúríu minnkað endurupptöku natríums í nálægum píplum og miklum útskilnaði fosfats og þvagsýru, einnig þekkt sem Fanconi heilkenni [11,22,23]. Minnkun á natríum-vetni útskipta ísóformi 3 (NHE3), sem er tjáð ásamt aquaporin 1 (AQP1) í apical himnu proximal tubule, og lækkun á -Na+/K+–ATPasa [24] valda nokkrum fylgikvillum. Blóðnatríumlækkun í leptospirosis er rakin til nokkurra orsaka, þar á meðal aukins natríums í þvagi, útflæðis natríums í frumum frá Na+/K+–ATPasa göllum, auknu magni þvagræsilyfshormóns (ADH) og endurstillingu osmóviðtaka [25]. Í samræmi við það er samsetning klínískra vísbendinga um blóðnatríumlækkun, blóðkalíumlækkun og ólígurískt AKI (eða fjölþvagi) einstök einkenni leptospirosis nýrnakvilla.

Að auki getur niðurstýring á natríum-kalíum-2-klóríð-samflutningsefninu (NKCC2) í mergþykkt uppstígandi útlimi (mTAL) í Henle lykkju einnig skýrt tap á natríum og kalíum í þvagi [24, 26,27] (Mynd 2). Fjölþvagi eða ómyndandi AKI sem kemur fram á fyrsta stigi leptospirosis gæti verið annað einkenni sem tengist minni tjáningu aquaporin 2 (AQP2) og galla í þvagþéttni vegna ónæmis innri mergsafnunarrásar fyrir vasópressíni. Á batastigi AKI eykst tjáning AQP2 sem uppbótarbúnaður [24].

Blóðmagnablóðfall er einnig algengt hjá sjúklingum með leptospirosis með AKI frá magnesíumsóun [28]. Ein tilraunarannsókn greindi einnig frá nýrnamagnesíumsóun í kjölfar minnkaðs NKCC2 á apical himnu mTAL [27] (Mynd 2). Í samræmi við það skal fylgjast náið með blóðmagnesíumlækkun og fosfatsmækkun af völdum ofmagnesígúru og offjölgun fosfatúru, í sömu röð, meðan á leptospirosis sýkingu stendur. Blóðmagnablóðfall vegna vanstarfsemi í píplum í leptospirosis getur valdið stórkostlegum breytingum á magnesíumjafnvægi, sem þarfnast umtalsverðs magns af magnesíumuppbót, sérstaklega hjá sjúklingum með vöðvaverki, svefnhöfgi og hjartsláttartruflanir. Á hinn bóginn getur hröð leiðrétting á blóðmagnesíumlækkun óviljandi aukið magnesíummagn í blóðrásinni vegna þess að leptospirosis getur stuðlað að AKI, sem getur dregið úr magnesíumúthreinsun. Sömuleiðis alvarleg blóðfosfatlækkun (skilgreint sem fosfat í sermi<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Athyglisvert er að leptospirosis-tengt AKI þarf stundum stuðningsmeðferð í nýrnastarfsemi í bráða fasa sýkingar. Nýrun geta jafnað sig að fullu eftir að hafa lokið meðferð með snemmbúnum sýklalyfjum. Árangursrík meðferð á leptospirosis endursnúin pípulaga truflun í in vitro rannsókn [27]. Leptospirosis sjúklingar hafa einnig hagstæðari niðurstöður með non-oliguric en með oliguric AKI [17].

Mynd 2. Lýsing á meingerð blóðkalíumlækkunar, blóðmagnesíumlækkunar og blóðkalsíumlækkunar í nýrnasjúkdómi með leptospirosis. (A) Natríum-kalíum-2 klóríð samflutningsefni (nýra-sérhæfð katjón Cl-tengd samflutningsefni, NKCC2) er mikilvægur samflutningsefni sem viðheldur jafnvægi katjóna og anjóna í ljósinu. (B) NKCC2 virkar með kalíumgöngum (ROMK) og Paracelliar sértækum próteingöngum magnesíums (aðal) og kalsíums (minniháttar), sem kallast claudin 16 og 19, til að viðhalda jákvæðri rafhleðslu innan luminal. (C) Svipað og lyfjafræðilega hömlun á NKCC2 með fúrósemíði, tap á NKCC2 stjórnandi vegna pípulaga skaða af völdum Leptospira, leiðir til taps á jákvæðri rafhleðslu innan luminal, sem veldur minni endurupptöku magnesíums og kalsíums. Þannig, lágt magn af bæði magnesíum (blóðmagnablóðfalli) og kalsíum (blóðkalsíumlækkun) í blóðrás gefur aftur á móti jákvæða endurgjöf (græna örin) og eykur útskilnað kalíums inn í holrýmið til að viðhalda jafnvægi. Ca/Mg viðtakinn er staðsettur við basolateral himnuna hingað til kallaður kalsíumskynjunarviðtakinn (CaSR), sem er lykilsameindaþátturinn sem tekur þátt í flutningi natríums, kalíums og klóríðs með þykkum uppstígandi útlimum. Meðan á blóðkalsíumlækkun og/eða blóðmagnesíumlækkun stendur, eykur óvirkjun basolateral CaSR ROMK. Að lokum mun mikið magn af kalíum tapast í þvagi

3.2. Leptospirosis með kerfisbundið bólgusvörunarheilkenni (SIRS)

Alvarleg leptospirosis er flókin af blóðsýkingu og blóðsýkingu losti [29,30]. Í upphafi fasa tengist leptospirosis yfirgnæfandi virkjun bólgueyðandi og bólgueyðandi cýtókína, sem veldur nýrnabólgu og síðari skaða. Leptospira er að finna í nærliggjandi píplufrumum á 10. degi sýkingarinnar og síðan í pípluholinu á 14. degi sýkingarinnar [31]. Mótefnavakar þess finnast einnig í nærliggjandi pípulaga frumum, átfrumum og millivef [32].

Ytri himnuprótein (OMP) Leptospira innihalda mótefnavaka og meinvirk efnasambönd, þar á meðal lípóprótein, lípópólýsykrur (LPS) og peptíðóglýkanar, sem ákvarða svörun hýsilsins. Í dýralíkönum af blóðsýkingu veldur LPS eða endotoxín skaðlegum áhrifum á hýsilinn [33,34]. Leptospira LPS, sem staðsett er á OMP, virðist vera aðal mótefnavakinn sem hefur áhrif á ónæmi fyrir Leptospira og telur að virkni þess skipti máli fyrir milliverkanir hýsils og sýkla sem ákvarða meinvirkni og meingerð. Til að skýra fyrirkomulag píplu-millivefsskaða af völdum Leptospira, voru Leptospiral OMPs dregin út úr ræktuðum nýrnaþekjufrumum músa, sem sýndu tjáningu margs konar gena sem tengjast píplufrumuskemmdum og bólgu [35]. Leptospiral OMPs virkja kjarnaumritunarþátt kappa B (NF-KB), virkjunarprótein -1 og nokkur gena niðurstreymis sem eru tjáð í mergþykkum stígandi útlimafrumum [35]. LipL32, aðal sjúkdómsvaldandi lípóprótein á OMP, framkallar píplu-millivefsnýrnabólgumiðlaða genatjáningu í nærliggjandi píplafrumum músa og er áberandi ónæmisvaldandi við leptospirosis sýkingu í mönnum [36]. Að auki er LipL32 hemólýsín sem veldur blóðrofnu á rauðkornum við Leptospira sýkingu [37], og það hefur bein áhrif á nærliggjandi pípulaga frumur með því að auka gena- og próteintjáningu nokkurra bólgueyðandi frumuefna, þar með talið framkallanlegt nituroxíð (iNOS), einfruma chemoattractant prótein-1 (MCP-1), og æxlisdrep þáttur- (TNF-). Þess vegna ætti auðkenning nýrra OMPs af Leptospira áfram að vera aðaláherslan til að auka þekkingu á meingerð og meðferð leptospirosis.

Toll-like receptors (TLR) eru prótein sem þekkja tiltekið sameindamynstur sýkla og tákna fyrstu línu ónæmisvarnaraðferða í meðfæddu ónæmissvöruninni. Áhrif TLRs voru metin til að ákvarða hvort TLRs gætu miðlað bólgusvörun af völdum Leptospiral OMP í nýrnapíplufrumum. Athyglisvert er að aðeins TLR2 en ekki TLR4 jók tjáningu iNOS og MCP-1. Í samræmi við það benda niðurstöðurnar til þess að örvun iNOS og MCP-1 af völdum sjúkdómsvaldandi Leptospiral OMPs, einkum LipL32, í nærliggjandi píplufrumum krefst TLR2 (venjulega tjáð með TLR1) fyrir snemma bólgusvörun [5].

Síðan er bólgufall virkjað í nýrnapíplufrumum, þar sem leptospirosis veldur seytingu interleukin (IL)-1 og IL-18 frá átfrumum manna í gegnum hvarfgjarnar súrefnistegundir og cathepsin B miðlaða-NLRP3 bólgueyðandi virkjun [38]. Önnur frumufrumuefni í blóðrásinni og efnafræði, þar á meðal IL-6, IL-10, monocyte chemoattractant prótein-1 (MCP-1), og TNF- [39], eru einnig framleidd við leptospirosis sýkingu. Bráð sýtókín- og chemokine hækkun sem kemur fram hjá sjúklingum með leptospirosis getur valdið skaðlegu heilkenni blóðsýkingar og alvarlegri blóðsýkingu vegna ójafnvægis á milli bólgueyðandi og bólgueyðandi viðbragða. Aukið magn MCP-1, IL-11 og lítið framkallanlegt cýtókín A2 kemur fram við leptospirosis með blóðflagnafæð [40]. Þessar niðurstöður gefa til kynna hlutverk cýtókín- og kemokínframleiðslu á bráðum og undirbráðum stigum leptospirosis sýkingar. Aftur á móti getur langvarandi inflammasome virkjun verið leiðin sem leiðir til nýrnaparenchyma fibrosis eða CKD [41].

AKI í kjölfar leptospirosis getur því komið upp vegna bráðs tubular necrosis (ATN) vegna blóðþurrðar og lélegs nýrnavefsflæðis sem afleiðing af blóðsýkingu og blóðsýkingu losti. Að auki er blóðsýkingartengd AKI (sepsis-AKI) við leptospirosis einnig möguleg, sérstaklega hjá sjúklingum með lágan blóðþrýsting. Vísbendingar úr bæði tilrauna- og klínískum rannsóknum sýna að septískt lost þróast í blóðsýkingartengd ónæmisbælingarástand, sem leiðir til dauða hýsilsins vegna meðfæddra og aðlögunarónæmistruflana [42]. Þess vegna geta cýtókín og kemokín í blóðrás truflað ónæmissvörun við alvarlega leptospirosis; til dæmis getur lágt magn daufkyrninga í blóði tengst skertri sýklalyfjavirkni [43-45].

3.3. Langvinn nýrnasjúkdómur í Leptospirosis

Afleiðingar ATIN af völdum leptospirosis sýkingar eru meðal annars píplurýrnun og millivefsnýrabólga ef meðferð er misheppnuð eða ófullkominn bati. Í tilraun til að útskýra orsakatengsl milli Leptospira og nýrnatrefjunar, hafa áhrif OMP frá sjúkdómsvaldandi Leptospira á framleiðslu og uppsöfnun utanfrumufylkis verið könnuð [46]. Binding Leptospiral OMP við nærliggjandi pípulaga frumur, HK-2 frumur, leiddi til aukningar á kollageni af gerð I og IV á skammtaháðan hátt. Sömuleiðis jókst seyting virka umbreytandi vaxtarþáttarins (TGF)- 1 tvisvar eftir að Leptospira OMP var bætt við, en and-TGF- 1-hlutleysandi mótefni drógu úr aukinni framleiðslu á kollageni af tegund I og tegund IV, sem gefur til kynna þátttöku TGF- 1 í hlaupinu. Þetta fyrirbæri var staðfest með aukinni kjarnaflutningi SMAD3 eftir gjöf Leptospiral OMP og oftjáning ríkjandi-neikvæða SMAD3 kom í veg fyrir Leptospiral OMP-framkallaða aukningu á kollagenframleiðslu af gerð I og IV án nokkurra áhrifa á málmpróteinasavirkni [46]. Þetta sýndi fram á áhrif Leptospiral OMP hvað varðar aukningu utanfrumu fylkismyndunar sem miðlað er af TGF- 1/SMAD leiðinni.

Þrátt fyrir að gögn úr bæði in vitro og in vivo rannsóknum bendi til möguleika á langvinnri nýrnasjúkdómi og nýrnatrefjun vegna leptospirosis sýkingar [46-48], niðurstöður úr bæði safngreiningu [49] og langtíma, þriggja ára eftirfylgni. upp rannsóknin er ósamræmi, þar sem ekki var greint frá leptóspírósjúklingum með skilunarfíkn [50]. Krónísk millivefsnýrnabólga (CTIN) er algeng meinsemd sem tengist langvarandi leptospirosis sem getur leitt til langvinnrar nýrnasjúkdóms af óþekktri orsök og nýrnabilun í kjölfarið. Viðvarandi íferð eitilfrumna í tubulointerstitial eitilfrumum gæti verið lykilþáttur sem leiðir til versnunar í langvinnan nýrnasjúkdóm [50]. Kannski geta TLRs tekið þátt í AKI-CKD samfellunni í leptospirosis vegna þess að vitað er að TLRs eru lykilþáttur í aðalviðbrögðum við bæði meðfæddu og aðlögunarónæmi [47] auk blóðþurrðar-endurflæðisskaða, glomerulonephritis og blóðsýkingar-AKI . Þess vegna ættu frekari rannsóknir að leitast við að bera kennsl á sameindaþættina sem geta virkað sem hættumerki með því að koma af stað bólgusvörun við mismunandi utanaðkomandi og innrænum skaðlegum áreiti.