Vanstarfsemi hvatbera af völdum glúkósa og sem ekki er af völdum glúkósa í nýrnasjúkdómum með sykursýki Ⅱ

3. Vanstarfsemi hvatbera af völdum glúkósa í DKD

Í gauklafrumum er glúkósa tekinn upp afglúkósaflutningsefni(GLUT) í gegnum auðveldan dreifingarflutning. Tjáningarmynstur hvers meðlims GLUTs er frumusértækt. Mesangial frumur tjá GLUT1 og 4, fræfrumur tjá GLUT1, 4 og 8 og æðaþelsfrumur tjá GLUT1 [32]. Aftur á móti endursoga pípulaga frumur glúkósa úr gauklasíuninni aðallega með natríumháðum glúkósasamflutningsefnum (SGLT). Glúkósa, sem endursogaður er af pípulaga frumum, dreifist yfir GLUTs í basolateral plasmahimnu og dreifist inn í millivef. Nærliggjandi pípulaga frumur geta einnig framleitt glúkósa með glúkógenmyndun, sem eykst ísykursýki af tegund 2 [33]. Blóðsykurshækkun er aðal sjúkdómsvaldandi þátturinn og sum millistig umbrotsefnaumbrot glúkósahafa einnig verið bendlaðir við að leggja sitt af mörkum tilfrumuáverka í DKD. Í sameiningartilgátunni sem Brownlee og félagar settu fram árið 2000 var lagt til að offramleiðsla mtROS vegna aukins innstreymis í OXPHOS virkjaðikjarna DNA-viðgerðarensímpólý(ADP-ríbósa) pólýmerasi (PARP), sem leiðir til minnkaðrar virkni glýseraldehýðs3-fosfat dehýdrógenasi(GAPDH) og uppsöfnun eitraðra milliefna í kjölfariðumbrot glúkósa [11]. Hins vegar hafa síðari rannsóknir bent til þess að hvatberar séu óvirkir og að aðrir aðferðir, til viðbótar við aðeins aukningu á hvarfefnum, stuðli að aukinni glýkólýsu og síðari uppsöfnun eitraðra umbrotsefna.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ NÁTTÚRULEGA LÍFFRÆNT CISTANCHE ÚTDRÆT MEÐ 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE FYRIR NÝRAVERKUN

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

3.1. Warburg áhrif

Almennt sýna krabbameinsfrumur aukna glýkólýsu og skerta oxandi fosfórun. Þó að skammtíma og afturkræf breyting þessa efnaskiptaferlis sé kölluð Crabtree áhrif, er langtíma endurforritun efnaskipta kölluð Warburg áhrif [34].

Warburg áhrifin er hugtakið sem upphaflega var notað til að lýsa breytingu frá OXPHOS til loftháðrar glýkólýsu (þar sem laktat er framleitt sem lokaafurð úr glúkósa) í krabbameini [35]. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að þessi breyting á sér einnig stað í nýrum með sykursýki [9,19]. Hvatberar í sykursýkisvef eru óvirkir, eins og fjallað er um hér að ofan. Greining á umbrots-, umbrots- og umbrotsefnaflæðisgreiningu sýndi aukin umbrot glúkósa og minnkuðstarfsemi hvatberaí nýrnaberki db/db músa [9]. Efnaskiptagreining á þvagsýnum sýndi marktæka minnkun á 13 umbrotsefnum hjá sjúklingum með DKD samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa, þar af 12 tengd umbrotum hvatbera [19]. Hvort truflun á starfsemi hvatbera veldur breytingu á glýkólýsu eða ef aukin glýkólýsa veldur truflun á starfsemi hvatbera á eftir að staðfesta [36].

Pyruvate kínasi er ensímið sem hvetur umbreytingu fosfóenólpýrúvats í pyruvat, síðasta og óafturkræfa þrep glýkólýsu. Minnkuð virkni pýrúvatkínasa M2 var auðkennd sem mögulegur gangur Warburg áhrifanna í DKD af Qi og samstarfsmönnum [37]. Þeir gerðu fyrst próteingreiningu á gaukla sem voru einangraðir frá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 sem fengu ekki DKD í meira en 50 ár (verndað) og þeim sem voru með vefjafræðilega staðfestingu á DKD (óvarið). Sum ensím sem taka þátt í efnaskiptum glúkósa og andoxun reyndust aukin í vernduðum glomeruli, og sérstaklega var tjáning og virkni pýrúvatkínasa M2 (PKM2) uppstillt. Í vélrænum rannsóknum með háglúkósameðhöndluðum fræfrumum og STZ-sprautuðum músum, var staðfest að PKM2 virkni var minnkuð í DKD músarlíkani, að PKM lækkun stuðlaði að versnun DKD og að lyfjafræðileg virkjun PKM2 sneri við hækkun á eitruðum umbrotsefnum glúkósa og truflun á starfsemi hvatbera. Á sama hátt veldur lækkun á virkjun pýrúvatkínasa Warburg áhrifum í krabbameini [38].

Aðrir þættir sem talið er að geti framkallað Warburg áhrif í DKD eru sphingomyelin og fúmarat uppsöfnun [39]. Matrix-assistuð leysir afsog/jónunarmassagreining (MALDI-MSI) leiddi í ljós verulega aukningu á ATP/AMP hlutfalli og á tiltekinni sphingomyelin tegund (SM(d18:1/16:0)) í glomeruli DKD músa [40]. In vitro virkjaði glýkólýsu að bæta við SM(d18:1/16:0) í mesangial frumur. Fúmarat var auðkennt sem þáttur sem miðlaði Nox4-völdum meiðslum í DKD [41]. Podocyte-sértæk örvun á Nox4 in vivo endurskapaði gauklaskaða af völdum DKD og efnaskiptagreining sýndi aukið fúmarat, sem var snúið við með Nox1/Nox4 hömlun. Fúmarat gæti þjónað sem súrefnisskortur (HIF) stöðugleiki, sem gæti valdið virkjun á glýkólýsu og bælingu OXPHOS.

3.2. Eitruð umbrot glúkósaefnaskipta

Vitað er að fjórar helstu leiðir sem greinast frá glýkólýsu framleiða eitruð milliefnisumbrotsefni: pólýólferillinn, hexósamínferillinn,háþróaðar glycation lokaafurðir(AGEs) leið og prótein kínasa C (PKC) leið [12] (Mynd 3). Hömlun hverrar þessara leiða batnarskaði af völdum blóðsykursí forklínískum líkönum [42-45]. Athyglisvert er að hægt er að snúa við virkjun einhverra þessara leiða samstundis með endurheimt blóðsykursfalls.

Sérstaklega eykst magn 3-deoxýglúkósóns (3DG) og metýlglýoxals (MGO), sem eru meðlimir hvarfgjarnra karbónýltegunda (RCS) sem myndast við niðurbrot glýseraldehýðs í AGE ferli, við virkjun glýkólýsu. RCS hafa mjög hvarfgjarna karbónýlhópa og geta breytt próteini og DNA. Prótein sem glýkjast af RCS leiða til myndunar AGE. Utanfrumu AGE geta aukið þvertengingu fylkja, sem leiðir til slagæðastífnunar [46]. AGE geta einnig tengst viðtökum fyrir AGE (RAGE) og flutt ýmis merki inn í frumur, þar á meðal virkjun kjarnaþáttar-kB (NF-kB) sem leiðir til ROS-myndunar, bólgu og bandvefs [47].

Mynd 3. Sykursýki og greiningarbrautir. Í háglúkósaumhverfi DKD eykst glýkólýsa og OXPHOS minnkar, sem leiðir til uppsöfnunar eitraðra umbrotsefna sem myndast í greiningarleiðum glýkólýsu. AGE, háþróuð glycation lokaafurð; DAG, díacýlglýseról; GAPDH, glýseraldehýð-3-fosfat dehýdrógenasi; OXPHOS, oxandi fosfórun; PKC, prótein kínasi C; PKM, pýrúvatkínasa M; TCA hringrás, tríkarboxýlsýru hringrás; UDP-GlcNAc, úridín tvífosfat N-asetýlglúkósamín.

4. Vanstarfsemi hvatbera sem ekki er af völdum glúkósa í DKD

Þrátt fyrir að blóðsykurshækkun sé lykilþáttur í þróun DKD geta aðrir þættir sem taka þátt í DKD einnig stuðlað að truflun á starfsemi hvatbera. Blóðfituhækkun og ofhleðsla blóðfitu er algengur fylgikvilli í DKD og súrefnisskortur í meltingarvegi kemur fram óháð orsök langvinns nýrnasjúkdóms (CKD) [48]. Endóþelín-1 (Edn1) var fyrst auðkennt sem niðurstraumsþáttur umbreytandi vaxtarþáttar- (TGF- ) í líkani af focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) og sýnt fram á að það framkallar albúmínmigu með mtROS í gauklaæðaþelsfrumum. Síðar kom í ljós að sama boðleið var einnig uppstillt í DKD [49,50]. Í þessum kafla ræðum við hlutverk þessara þátta í þróun og framvindu DKD í truflun á starfsemi hvatbera.

4.1. Fitueiturhrif

Í nýrnasýnum sjúklinga með DKD sást mikil uppsöfnun fitudropa með rafeindasmásjá í gauklaæðaþelsfrumum, fræfrumum og píplafrumum samanborið við heilbrigða hliðstæða [51,52]. Erfðafræðileg greining á þessum sýnum leiddi í ljós að gena tengdir fitusýruoxun (FAO) lágu, þar með talið peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-, carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), acyl-CoA oxidase og L-FABP; uppstjórnun kólesterólviðtaka, þar með talið lágþéttni lípóprótein (LDL) viðtaka, oxaða LDL viðtaka og asetýleraða LDL viðtaka; og lækkun kólesterólútflæðistengdra gena þar á meðal ATP-bindandi snældaflutningstæki A1 (ABCA1), ATP-bindandi snældaflutningstæki G1 (ABCG1) og apólípóprótein (APOE) [51]. Þó að niðurstýring FAO-tengdra gena bendir til minnkunar á fituumbrotum hvatbera sem orsök fitusöfnunar, getur fitusöfnun sjálft valdið truflun á starfsemi hvatbera. Við sýndum áður að fræfrumur úr mönnum sem voru meðhöndlaðar með sermi sjúklinga með DKD sýna aukna tjáningu æxlisdrepsþáttar (TNF) og að staðbundin frekar en almenn TNF veldur uppsöfnun ókeypis kólesteróls og skaða vegna bælingar á ABCA1 í fræfrumum [53,54]. Athygli vakti að ABCA1 bælingin olli uppsöfnun hjartalípíns og peroxíðun í hvatberum, sem næmdi podocytes fyrir meiðslum [55]. ABCA1 oftjáning eða hömlun á kardíólípínperoxun með elamipretid bjargað podocyte skaða í tilrauna DKD.

Pípulaga frumur þurfa mikið magn af ATP fyrir endurupptöku uppleystra efna og eru háðar FAO vegna þess að fitusýrur gefa meira ATP á hvert gramm en aðrir orkugjafar [56]. Á fyrstu stigum sykursýki eykst FAO með auknu FA flæði og ROS framleiðsla er rakin til FAO, sérstaklega til rafeindaleka við rafeindaflutningsflavópróteinið sem skutlar rafeindum frá acyl-CoA dehýdrógenasa til kóensíms Q [57]. Engu að síður minnkar FAO að lokum í staðfestri sykursýki eins og lýst er fyrr [51,58].

Pípulaga frumur hjá sjúklingum með DKD verða líklega útsettar fyrir fitusýrubundnu albúmíni þar sem blóðfituhækkun og próteinmigu fylgja oft sykursýki. Þar sem albúmín sjálft getur valdið píplufrumuskemmdum við endurupptöku þess, var sýnt fram á að FA-bundið albúmín veldur alvarlegri pípluskemmdum [59,60]. Sýnt hefur verið fram á að frumueiturhrif af völdum FA eða glýkraðs albúmíns séu miðlað af upptöku í gegnum próteinþyrping aðgreiningar 36/FA translocasa (CD36/FAT) í burstamörkum hjá mönnum, öfugt við venjulega albúmín endurupptöku með megalínfléttu, cubilin og amnionless [61]. Auk endurupptöku er nýmyndun FA einnig uppstýrt [62,63]. FA eru esteruð með langkeðju asýl-CoA (LC-CoA) syntetasa (ACSL), sem er uppstillt í bæði mús db/db módelum og DKD nýrnasýnum úr mönnum [64,65]. LC-CoA er flutt til hvatbera um CPT1 og CPT2 til að framleiða ATP í gegnum FAO og óumbrotið LC-CoA er klofið eða geymt í fitudropum til að koma í veg fyrir fitueiturhrif. Þegar stuðpúðargetan er mettuð, þjónar LC-CoA sem hemill á Na+/H+ skipti 1 (NHE1) og fosfatidýlinosítól 4,5-bisfosfat [PI(4,5)P2] bindingu til að valda frumufrumu í nærpíplum frumur [66].

Erfðafræðileg og lyfjafræðileg aukning FAO gæti táknað nýja meðferðaraðferð fyrir sjúklinga með DKD. Erfðabreytt tjáning PCG1 og fenófíbratmeðferðar bætti frumufrumumyndun í píplum með endurheimt CPT og/eða asýl-CoA oxidasa [58,67].

4.2. Blóðsykursfall

Tubulointerstitial súrefnisskortur er þekktur fyrir að vera síðasta algeng leið framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms [48]. Burtséð frá orsökum sjúkdómsins getur súrefnisskortur komið fram vegna minnkaðs súrefnisgjafar í gegnum blóðflæði vegna skertrar æðavíkkunar, taps á æðakerfi, bandvefs, blóðleysis, aukinnar súrefnisþörf vegna aukinnar endurupptöku uppleystra efna og óhagkvæmrar ATP framleiðslu vegna aftengingar hvatbera, sem eru sameiginlegu kerfin í CKD.

Nýlega hefur komið í ljós hvernig bráð súrefnisskortur veldur mtROS framleiðslu í ETC [68]. Bráð súrefnisskortur kallar á breytingabreytingu í Complex I, sem leiðir til virkjunar á Na+/Ca2+ skipti í innri hvatberahimnu. Na+ sem flutt er inn í fylkið hefur síðan samskipti við fosfólípíð til að draga úr vökva himnunnar, sem leiðir til vanhæfni frjálss ubiquinons til að fara á milli Complex II og Complex III. Þannig framleiðir Complex III ROS.

Súrefnisskortur hafði lengi verið talinn bein bæla OXPHOS vegna þess að súrefni er ómissandi sem móttakari rafeinda í ETC. Hins vegar, til að hægja á OXPHOS bráðlega og beint, þarf súrefnisstyrkurinn að vera allt að 0,3% [69]. Í vægari og langvarandi súrefnisskorti virkar HIF1 sem miðill til að bæla OXPHOS og auka glýkólýsu til að koma í veg fyrir ROS framleiðslu. HIF1 breytir ETC fléttum og stuðlar að efnaskiptabreytingum frá loftháðri OXPHOS til loftfirrrar glýkólýsu [69]. Engu að síður, í langvarandi súrefnisskorti, takmarka þessar breytingar getu hvatbera til að framleiða ATP og gætu valdið ATP-skorti, sem gæti leitt til frumueiturhrifa.

4.3. Endóþelín-1 (Edn1)/Edn1 viðtaka tegund A (Endra) merki

Endóþelín-1 (Edn1) var fyrst einkennt sem merkjasameind sem losuð var af fræfrumum í TGF- -framkölluðum FSGS [49]. Það kemur á óvart að Edn1 veldur mtROS, dregur úr forða öndunargetu og veldur mtDNA skemmdum í æðaþelsfrumum með Edn1 viðtaka gerð A (Ednra) virkjun, en þetta sést ekki í fræfrumum. Þessi leið veldur niðurbroti glýkósamínóglýkans í yfirborðslagi æðaþels, sem leiðir til taps á fenestration [70]. Athyglisvert er að EDNRA virkjun í æðaþelsfrumum er einnig nauðsynleg fyrir útrýmingu á fótfótum og frumudauða [49].

Svipuðu hlutverki mtROS og EDNRA í æðaþelsfrumum og Edn1 er einnig lýst í DKD [50]. Edn1 í blóðrás jókst hjá mönnum og músum með sykursýki [50,71]. Sérstaklega var Ednra ekki greinanlegt í gaukla heilbrigðra manna nýra eða DKD-ónæmum C57BL/6J músum en var til staðar í DKD nýrum úr mönnum og DBA/2J músum með sykursýki. Ednra gæti verið framkallað í háglúkósameðhöndluðum fræfrumum, en þessar fræfrumur tjáðu ekki Edn1, sem benti til annarra frumutegunda eða áreitis í þessu merkjafalli [50]. Þannig eru Edn1/Ednra merkingar mikilvægar í gagnkvæmri víxlun milli fræfrumna og æðaþelsfrumna með truflun á starfsemi hvatbera í FSGS og DKD.

Önnur æðavirk leið, renín-angíótensín-aldósterónkerfið (RAAS), er einnig þekkt fyrir að taka þátt í framvindu langvinnrar nýrnasjúkdóms, þar á meðal í DKD. Burtséð frá skaðlegum áhrifum hækkunar á blóðþrýstingi í blóði og blóðþrýstingi í blóði, reyndist angíótensín II meðferð auka mtROS framleiðslu og sundrun hvatbera í fræfrumum bæði in vivo og in vitro, sem hægt er að snúa við með mítókínóni, andoxunarefni sem miðar á hvatbera [72].

5. Ályktanir

Vanstarfsemi hvatbera gegnir lykilhlutverki í þróun og framvindu DKD. Þannig gæti miðun á truflun á starfsemi hvatbera í DKD verið ný lækningaaðferð fyrir sjúklinga með DKD. Hins vegar, eins og hægt er að læra af rannsóknum sem rannsaka jákvæð áhrif kerfisbundinnar andoxunargjafar sem meðferð við DKD, virðist sem inngrip í truflun á starfsemi hvatbera þurfi að vera frumugerð og samhengissértæk. Annað forvitnilegt sjónarhorn er aldurs- og kyntengdur munur á vanstarfsemi hvatbera í DKD. Þrátt fyrir að aldur sé mikilvægur þáttur sem hefur áhrif á starfsemi hvatbera og þróun og framvindu DKD, er ekki mikið vitað um nákvæma fyrirkomulag. Hvað kynlíf varðar er mikill munur á milli karla og kvenna í hvatberum ákveðinna vefja, og estrógen og hugsanlega testósterón geta miðlað líforku hvatbera í nýrum.73]. Frekari rannsókna er þörf til að skýra nákvæmlega aðferðir sem leiða til truflunar á starfsemi hvatbera í DKD, að því marki sem hægt er að beita niðurstöðum klínískt á sjúklinga og breyta horfum þeirra.

Framlög höfunda:Hugmyndafræði, MI, MZG og AF; skrifa-frumleg drög að undirbúningi, MI; ritrýni og klipping, MI, SM og AF. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun:MI er styrkt af Manpei Suzuki sykursýkisstofnuninni. AF og SM eru styrkt af National Institute of Health styrkjum R01DK117599, R01DK104753 og R01CA227493. AF er einnig stutt af U54DK083912, UM1DK100846, U01DK116101 og UL1TR000460 (Miami Clinical Translational Science Institute).

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana:Á ekki við

.Iupplýst samþykkisyfirlýsing:Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna:Á ekki við.