Flavonoids: Goðsögn eða veruleiki fyrir krabbameinsmeðferð?

Fyrir frekari upplýsingar, hafðu sambandtina.xiang@wecistanche.com

Ágrip: Næringarefni eru líffræðilega virkar sameindir sem eru til staðar í matvælum; þau geta haft jákvæð áhrif á heilsuna, en þau eru ekki fáanleg í nógu miklu magni til að geta sinnt þessu hlutverki. Umbrotsefni plantna, eins og pólýfenól, eru víða dreifð í plönturíkinu, þar sem þau gegna grundvallarhlutverki í þróun plantna og samspili við umhverfið. Þar á meðal eru flavonoids sérstaklega áhugaverðir þar sem þeir hafa veruleg áhrif á heilsu manna. In vitro og/eða in vivo rannsóknir lýstu flavonoidum sem nauðsynlegum næringarefnum til að koma í veg fyrir nokkra sjúkdóma. Þeir sýna víðtæka og efnilega lífvirkni til að berjast gegn krabbameini,bólga, bakteríusýkingar, sem og til að draga úr alvarleika taugahrörnunar- og hjarta- og æðasjúkdóma eða sykursýki. Því er ekki að undra að áhugi á flavonoids hafi aukist mikið á undanförnum árum. Meira en 23,000 vísindarit um flavonoids hafa lýst hugsanlegri krabbameinsvirkni þessara náttúrulegu sameinda á síðasta áratug. Rannsóknir, in vitro og in vivo, sýna að flavonoids sýna krabbameinseiginleika og margar faraldsfræðilegar rannsóknir staðfesta að inntaka flavonoids í fæðu leiðir til minni hættu á krabbameini. Þessi umfjöllun gefur innsýn í verkunarmáta flavonoids á krabbameinsfrumur.

Leitarorð: flavonoids; krabbamein; oxunarálag; bólga; apoptosis/autophagy; meinvörp; æðamyndun

1. Inngangur

Thekrabbameindánartíðni hefur lækkað í gegnum árin vegna rannsókna og forvarna, en tíðni hennar hefur aukist. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt fram á hlutverk jurtafæðis við að koma í veg fyrir sjúkdóma sem tengjast upphaf æxla [1]. Ávinningurinn af mataræði sem byggir á jurtum gæti stafað af nærveru ýmissa lífvirkra þátta - eins og fenólsambönd, karótenóíða og sérstaklega flavonoids - í grænmeti. Þeir síðarnefndu eru taldir ómissandi og til staðar í ýmsum næringar-, snyrti-, lyfja-, lækninga- og snyrtivörum. Vegna þessara umsókna hefur rannsóknum á flavonoids aukist verulega á undanförnum árum.

Flavonoids eru undirhópur efri umbrotsefna sem tilheyra stóru safni fenólefnasambanda sem eru mynduð af plöntum. Þeir dreifast víða meðal ljóstillífandi lífvera og eru mikið í matvælum og drykkjum úr jurtaríkinu (tafla 1), þar sem eigindleg og megindleg samsetning getur verið mjög mismunandi. Efnafræðileg uppbygging er samsett úr beinagrind með 15 kolefnisatómum, sem inniheldur tvo bensenhringi (A og B) tengda heteróhringlaga pýraníska hringnum (C)[2]. Hægt er að skipta flavonóíðum í nokkra undirhópa: flavon, flavonól, flavanón, flavanónól, flavanól eða katekín, antósýanín og kalkóna [3]. Þessi greinarmunur er fenginn af grunnbyggingu flavonoidsins (Mynd 1), flavonoidhringnum, sem táknar meginhluta flavonoidsins, og hversu ómettuð og oxun kolefnishringsins er. Ennfremur, í plöntum, er aglýkonið grunn flavonoid uppbyggingin; hins vegar geta metýletrar og asetýlesterar af alkóhólhópnum verið til staðar, sem og glýkósíð sem myndast við tengingu við kolvetni, eins og L-ramnósa, D-glúkósa, glúkósa-ramnósi, galaktósa eða arabínósa [4].

Vel yfir 10,000 sameindir tilheyra stóra hópnum flavonoids [12,13]. Þessi tala eykst umtalsvert ef við lítum ekki aðeins á afurðirnar sem unnar eru úr flavonoidunum og myndast við vinnslu og geymslu matvæla heldur einnig umbrotsefnin og samtengingar sem myndast í líkamanum eftir inntöku þeirra. Þess vegna er styrkur flavonoids, og byggingarflækjustig og eðlisefnafræðilegir eiginleikar, mjög mismunandi eftir uppruna og fylki [14].

Það er mjög erfitt að áætla mataræði flavonoids vegna magns og eigindlegs breytileika þeirra í grænmeti og ávöxtum, sem getur hindrað stofnun faraldsfræðilegra tengsla með tilliti til áhrifa þeirra á heilsu manna og sjúkdóma. í bókmenntum hafa verið skoðaðar af mismunandi höfundum [15-17]. Nokkrir þættir geta haft áhrif á aðgengi flavonoids, svo sem mólmassa, glýkósýleringu og esterun, sem veldur ákveðinni óvissu um raunverulegt magn lífaðgengis þeirra og frásogs í mannslíkamanum [17].

Nákvæm lýsing á umbrotum flavonoids eftir neyslu í mataræði er veitt af Crozier og félögum [16] og Landete [18]. Í stuttu máli getur efnaskiptabreyting flavonoids átt sér stað í smáþörmum með losun aglýkóna sem afleiðing af hýdrólasavirkni. Þessu skrefi er fylgt eftir með umbreytingu í lifur, þar sem samtengd form, þ.e. O-glúkúróníð, súlfat esterar og O-metýl esterar flavonoids eru framleidd. Líkaminn getur meðhöndlað þessi umbrotsefni sem útlendingalyf; þannig að fjarlægja þá úr blóðrásinni [16,18]. Auðveldara er að skilja glúkúróníð og súlfatafleiður út með þvagi og galli [18]. Þar af leiðandi getur greining á plasma ekki veitt mikilvægar upplýsingar um snið þessara umbrotsefna, á meðan útskilnaður í þvagi sýnir mikinn einstaklingsbundinn breytileika eftir flokkum flavonoids og möguleikanum á frásog umbrotsefna í líkamsvefjum. Þar að auki munu efnasamböndin, sem frásogast ekki í þörmum, halda áfram til ristilsins, þar sem þau verða byggingarlega breytt af ristilöruflóru. Afleidd niðurbrotsefni geta frásogast í blóðrásina og að lokum skilin út með þvagi. Þar að auki geta flavonoids stýrt samsetningu örveru í þörmum með því að fjölga íbúum gagnlegra baktería, td Bifidobacterium og Lactobacillus, og hindra vöxt mismunandi sýkla [19]. Slík hæfni flavonoids veitir mikilvægan andpólitískan gang.

1.1.Biosynthetic Pathzoay flavonoids í plöntum

Efnaskipti áflavonoidsfelur í sér gen sem þegar eru til staðar í fyrstu landplöntunum, lifrarmóum og mosum [20]. Lífefnaferillinn einkenndist með rannsóknum á stökkbreyttum með breyttri nýmyndun flavonoids sem eru til staðar í ýmsum plöntutegundum [21]. Helstu undanfarar flavonoid nýmyndunar eru fenýlalanín og malonýl-CoA framleitt með shikimate ferlinu og TCA hringrásinni (tríkarboxýlsýru hringrás). Í gegnum shikimate leiðina eru arómatískar amínósýrur framleiddar í plöntum, bakteríum og sveppum. Þessi leið samanstendur af sjö ensímhvörfum, frá hvarfinu á milli fosfóenólpýrúvats og erýtrósa-4-fosfats, upp að myndun kórismats, lokaafurðar ferilsins, hvatað af kórismatsyntasa. Chorismate mutasinn endurraðar chorismate til prephenate; hið síðarnefnda er hvarfefnið sem notað er til að búa til fenýlalanín [22]. Í plöntum er fenýlalanín undanfari 4-kúmaróýl-CoA, sem fylgir fenýlalanín ammóníak-lyasavirkni (PAL) og 4-kúmarat-CoA lígasa. Til að hefja myndun flavonoids hvarfast 4-kúmaróýl-CoA við malónýl-CoA [23](Mynd2). Þessi ensím staðsetja sig á frumuhliðinni á endoplasmic reticulum (ER), eins og gefið er til kynna með ónæmisstaðsetningartilraunum, og endurheimt í leysanlegu broti frumuútdrátta. Ennfremur eru ensím tengd hvert öðru með prótein-próteinvíxlverkunum á yfirborði endoplasmic reticulum (ER); myndar þannig flókið [21,24,25]. Gögn um samstaðsetningu sumra ensíma við tonoplast og kjarna hafa bent til kraftmikillar hegðunar lífgervisamstæðunnar. Þetta myndi stuðla að bæði rás- og tilfærslu lokaafurðanna til að mæta lífeðlisfræðilegum þörfum frumunnar [24]. Efnasamböndin eru miðuð að lofttæmum sem geymslulíffæri (þ.e. anthocyanín, flavonól og flavon glýkósíð) eða á frumuveggi [21. Hins vegar er nauðsynlegt að benda á að við ákveðnar lífeðlisfræðilegar aðstæður geta plöntufrumur endurhreyfað flavonoids úr vacuole útfellingum, þannig að flutningur yfir tonoplastið er ekki einátta [25]. Til viðbótar við lofttæmi og frumuvegg, finnast flavonoids í umfrymi, ER, grænukornum (þ.e. quercetin og kaempferol glýkósíðum), kjarna (þ.e. isoflavonoids coumestrol og 4',7-díhýdroxýflavon í Medicago truncatula), og litlar blöðrur, sem og apoplastískt rými (þ.e. flavon, flavonol aglýkón og ísóflavón) [25]. Skilvirkt flutningskerfi flavonoids innan frumna virðist vera grundvöllur mikillar dreifingar þeirra í mismunandi frumuhólf. Tvö meginkerfi virðast taka þátt í flutningi flavonoids, annað byggt á himnublöðrum og hitt á himnuflutningsefni, sem virðist ekki útiloka hvert annað [25].

1.2.Hlutverk Flavonoids í plöntum

Varðveisla gena sem taka þátt í umbrotum flavonoids við þróun landplantna er skýr vísbending um grundvallarhlutverk þeirra í lífeðlisfræði plöntunnar [15]. Flavonoids eru ábyrgir fyrir lit og ilm blóma, taka þátt í æxlunaraðferðum, vernda frumur gegn skaðlegri UV geislun (nauðsynleg fyrir líf landplantna) og gegna hlutverki í sjúkdómsþoli, sem og í samlífi (þ.e. sem merkjasameindir í samlífi plantna og örvera). Með því að taka þátt í streituviðbrögðum vernda þeir plöntuna gegn erfiðum umhverfisaðstæðum [26-28]. Útbreidd útbreiðsla flavonoids bendir til þess að andoxunarvirkni þeirra sé öflugur eiginleiki fyrir lifun og hæfni landplantna. Reyndar eykst nýmyndun þeirra eftir að álverið hefur verið útsett fyrir alvarlegu streitu, þar sem öflug andoxunarvirkni þeirra getur unnið gegn skaðlegum áhrifum hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) [29,30].

1.3. Flavonoids og líftækni

Flavonoids hafa verið tengd mörgum hagstæðum landbúnaðareiginleikum og heilsufarslegum ávinningi fyrir menn, svo efnaskiptaverkfræði þeirra er mikilvægt markmið fyrir plöntulíftækni [25]. Magn flavonoids í plöntum er mismunandi eftir tegundum, vaxtarskilyrðum og þroskastigi. Reyndar, jafnvel þótt lyfja- og arómatísk plöntur séu nokkuð duglegar við að framleiða þessar sameindir, geta plöntur sem eru ræktaðar á akri ekki alltaf verið góð uppspretta þessara umbrotsefna. Þetta er vegna erfiðleika í ræktun plantna, árstíðabundinna breytinga í framleiðni, vefja/líffærasértækrar framleiðslu og vandamála sem tengjast hreinsun. Af þessum ástæðum væri erfitt að halda uppi iðnaðarframleiðslu pólýfenóla ef plönturnar sem ræktaðar eru á akrinum væru eina hráefnið. Á hinn bóginn gerir mjög flókin uppbygging og steríósérhæfni flavonoids oft efnafræðilega nýmyndun ekki efnahagslega framkvæmanlega [31]. In vitro tækni getur verið tæki til að bæta flavonoid lífmyndun og aðgengi allt árið til að vinna bug á þessum vandamálum. Mismunandi in vitro ræktun plantna (þ.e. callus, frumusvöðvaræktun, líffæra- og loðrótarræktun) og umbreytingaraðferðir hafa verið notaðar til að rannsaka og bæta myndun þessara mikilvægu sameinda [31-35]. Nokkrar aðferðir hafa verið teknar með í reikninginn, svo sem að velja afkastamiklar línur, undanfara fóðrun og notkun elicitors [36]. Hið síðarnefnda felur í sér að sameindum úr líffræðilegri eða efnafræðilegri myndun er bætt við ræktunarmiðla, sem geta örvað uppsöfnun afleiddra umbrotsefna í plöntunni sem varnarviðbrögð við streituskilyrðum [28], kveikt og virkjuð af elicitors[{{8} },36]. Jákvæðar niðurstöður hafa náðst í mismunandi tegundum [37], og í þessu sjónarhorni má íhuga notkun á elicitors fyrir framtíðarþróun á iðnaðarkvarða.

Ennfremur mun aukin þekking á hlutverki miRNAs í stjórnun á lífmyndunarferli flavonoids leyfa framförum í efnaskiptum þessara sameinda. Stöðun miRNA-gilda gæti verið öflugt tæki bæði til að fá betri ávöxtun og til að mynda æskilegar samsetningar umbrotsefna [38].

2. Krabbameinsfyrirbyggjandi starfsemi flavonoids

Hið breiða svið líffræðilegra aðgerða sem flavonoids framkvæma veltur að miklu leyti á eiginleikum þeirra að vera öflug bólgueyðandi og andoxunarefni sem vinna gegn sindurefnum, tengd á mikilvægan hátt fyrir marga langvinna hrörnunarsjúkdóma (Mynd 3). Við meinafræðilegar aðstæður skaðar fjölgun sindurefna mismunandi gerðir sameinda, svo sem kjarnsýrur, próteina og lípíða, og leiðir til öldrunar og dauða frumna, en einnig til að efla krabbameinsvaldandi áhrif [39].

2.1. Flavonoids og langvarandi bólga

Krabbameiner talinn sjúkdómur sem tengist langvarandibólga[41]. Í ýmsum bólgusjúkdómum leiðir niðurstaðan til krabbameinsvaldandi áhrifa. Í gallvegum framleiðir cholangiocarcinoma langvarandi bólguíferð, vegna sýkingar með Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori táknar ein helsta orsök kirtilkrabbameins og eitilfrumukrabbameins í eitilvef sem tengist magaslímhúðinni [43]. Langvinn lifrarbólgu B og C veirusýking getur leitt til lifrarfrumukrabbameins, þriðja algengasta orsök krabbameinsdauða [44]. Að lokum, papillomavirus sýking er leiðandi orsök getnaðarlims og angenitalkrabbameins hjá mönnum. Að auki getur hættan á að fá krabbamein í þvagblöðru aukið eftirfarandi sýkingu, eins og hættan á að fá Kaposis sarkmein eftir herpesveiru af tegund 8 sýkingu. Frekari gerðir langvinnrar bólgu, fyrir utan þær sem myndast af örverusýkingum, geta stuðlað að krabbameinsmyndun. Aukinni hættu á krabbameini í brisi, vélinda og gallblöðru hefur verið lýst sem afleiðingu af bólgusjúkdómum eins og Barrett's metaplasia, vélindabólgu og langvinnri brisbólgu [45, A46]. Hugsanleg tengsl hafa einnig fundist á milli Marjolin sárs og húðkrabbameins [47], asbests og mesóþelíóma [48], sígarettureyks og berkjukrabbameins [48], langvinns astma og lungnakrabbameins [49], sárfléttu og flöguþekjukrabbameins [49] 50], forhúðarbólga/pímósu og getnaðarlimskrabbameini [51 og á milli grindarhols/eggjastokkabólgu og eggjastokkakrabbameins [52]. Krabbamein í blöðruhálskirtli hefur verið tengt við langvarandi blöðruhálskirtilsbólgu af völdum viðvarandi bakteríusýkingar eða af ósmitandi aðferðum [53]. Þess vegna virðast tengsl langvinnrar bólgu og þróunar krabbameins vera studd af auknum sönnunargögnum.

Í þessu sambandi hafa flavonoids sýnt fram á tvíþættan hæfileika til að draga úr bólgu og fjölgun æxlisfrumna. Taxifolin, flavanonol sem finnast í barrtrjám, hefur annað hvort bólgueyðandi eða fjölgunarhemjandi áhrif. Hjá svissneskum albínóamúsum þjáðst af bensópýreni, stökkbreytivaldi sem er oft til staðar í sígarettureyk og útblæstri bíla. það beitti bældri bólgu með því að örva Nrf2 (kjarnaþætti erythroid 2-tengdur þáttur 2) merkjaleiðina, sem gegnir lykilhlutverki í að veita mótstöðu gegn oxunarálagi og bólgu með því að hindra NF-kB [54,55]. Chrysin er aglycone flavonoid með bólgueyðandi virkni. Gjöf krýsíns í músum sem þjáðst hafa af LPS (lípópólýsykra) dró úr þróun lungnaskaða með því að bæla inósítól-þarf ensím l /þíoredoxín víxlverkunarprótein / núkleótíðbindandi fáliðunarsvæði eins viðtakaprótein 3 ferli [56]. Hjá rottum kom það í veg fyrir hjartavöðva fylgikvilla oxunarálags af völdum kólesterólhækkunar með því að virkja æðaþels köfnunarefnisoxíðsyntasa og Nrf2 markgena eins og SOD (superoxíð dismutasa) og katalasa [57]. Ennfremur hamlaði chrysin marktækt útbreiðslu og framkallaði frumudauða á leghálskrabbameinsfrumum úr mönnum [58] og krabbameinsfrumum í ristli [59] með því að móta ýmis apoptotic gen og AKT / MAPK ferli gen. Þessar niðurstöður varpa ljósi á tvo mismunandi aðferðir þar sem flavonoids ákvarða áhrif á bólgu og frumufjölgun: annars vegar virkja þeir Nrf2 leiðina til að hamla NF-kB og koma af stað bólgueyðandi áhrifum; á hinn bóginn hafa þeir áhrif á frumufjölgun með því að móta genin sem taka þátt í frumudauða og AKT/MAPK (próteinkínasa B/mítógenvirkjaðan próteinkínasa) ferli.

2.2. Flavonoids og oxunarálag

Innanfrumuumhverfi í krabbameinsfrumum hefur hátt magn af ROS en venjuleg fruma, aðallega vetnisperoxíð, vegna andoxunarkerfis sem er ekki lengur skilvirkt. Í venjulegum frumum breytir fullnægjandi glútaþíon (GSH/GSSG) hlutfall vetnisperoxíðinu í vatn. Þegar glútaþíonhlutfallið lækkar breytist vetnisperoxíðið í hýdroxýlrót (OH'), sem er mjög hvarfgjarnt stakeindi sem leiðir til DNA skemmda og stökkbreytinga í æxlisbælandi genum, upphaflega mikilvægur atburður sem kallar fram krabbameinsmyndun [60]. Að minnsta kosti þrjú stig einkenna þróun krabbameins: upphaf, kynning og framgangur.Oxunarálagtekur þátt í öllum stigum þessa ferlis (mynd 4). Á upphafsfasanum getur ROS skaðað DNA með því að kynna genabreytingar og byggingarbreytingar í DNA. Í kynningarfasanum hefur ROS grundvallarhlutverk í að auka frumufjölgun eða draga úr frumudreifingu sem afleiðing af breytingu á genatjáningu, samskiptum milli frumna og innanfrumuboðaleiða [61]. Að lokum stuðlar oxunarálag að framgangi æxlisferlisins með frekari stökkbreytingum í frumuhópnum sem byrjað er á [62]. Meðferðarmarkmið margra krabbameinslyfja er að ýta upp þegar háu magni af ROS sem er til staðar í æxlisfrumum til að koma af stað apoptosis fossinum [63]. Jafnvel flavonoids, þótt viðurkennt er fyrir andoxunarvirkni þeirra, geta haft for-oxunarvirkni og þar af leiðandi framkallað frumufrumur í krabbameinsfrumum.

Naringenin er flavanón sem er algengast í greipaldin, mandarínu, appelsínu, hráan sítrónuberki og hrár limeberki. Það stöðvaði frumuhringinn og framkallaði frumudauða í nokkrum æxlisfrumum úr mönnum [64,65] og bældi einnig árásargetu og meinvörpunargetu magakrabbameinsfrumna og lifrarfrumukrabbameinsfrumna [66,67]. Naringenin hafði foroxunaráhrif þar sem það minnkaði glútaþíon redúktasa, glútaþíon S-transferasa og glýoxalasa virkni í æxlisfrumum, sem aftur dró úr afeitrun vetnisperoxíðs sem samþykkti uppsöfnun og aukningu á fituperoxun með tilheyrandi skemmdum á frumuhimnu. [68]. Athyglisvert er að nýlokið 1. stigs klínísk rannsókn hefur lagt áherslu á öryggi og lyfjahvörf naringenins [69]. Naringenin, 4 klst. eftir gjöf staks skammts af Citrus sinensis þykkni (sæt appelsínu), var greinanlegt í plasma í styrkleikanum 43 μuM.

2.3. Flavonoids og apoptosis/autophagy

Leitin að krabbameinslyfjum beinist eins og er að framkalla frumuddreifingu krabbameinsfrumna [70]. Því miður eru krabbameinsfrumur færar um að forðast virkjun apoptotic cascade, og verjast frumudauða. Ennfremur er æxlisþróun studd af örvun lyfjaónæmis [71]. Mótun Bcl-2 og annarra próteina, gerir flavonoidum, eins og steypu, einangruðum úr Vitex agnus-castus tegundinni, sem er mikið notað í hefðbundinni kínverskri læknisfræði sem bólgueyðandi efni, kleift að koma af stað frumudauða með því að móta Bcl{{ 5}} og annað sem stuðlar að því að lifa af. Þessi sameind kveikir á innri ferli apoptosis með því að lækka Bcl-2, Bcl-xL, survivin og hækka Bax, eins og sést á fjölmörgum æxlislínum gallblöðrukrabbameins, vélindakrabbameins, ristilkrabbameins, hvítblæðis og glioblastoma [72] . Á sama hátt er vitexín náttúrulegt flavonoid efnasamband unnið úr kínversku jurtinni Crataegus pinnatifida sem sýnt hefur verið fram á að dregur úr Bcl-2/Bax hlutfalli, losun cýtókróm c úr hvatberum og í lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð í mönnum A549 frumur, kaspasa-3 klofning [73].

Niðurstýring tjáningar á and-apoptótískum sameindum eins og Bcl-2 og Bcl-xL og uppstjórnun á tjáningu for-apoptótískra sameinda, eins og kaspasa-3 og kaspasa-9, kom fram í hömlun á útbreiðslu línu af eggjastokkakrabbameini með meinvörpum í mönnum (PA-1) sem beitt er af quercetin [74] einu af algengustu flavonoidum í lauk og spergilkáli.

Autophagy er mjög varðveitt niðurbrotsferli af völdum streitu sem stjórnar frumudauðaferlinu á jákvæðan hátt. Nokkur krabbameinslyf kveiktu á sjálfsát og því táknar framköllun þess hugsanlega stefnu fyrir krabbameinsmeðferð J751. Vatnsþykkni Allspice er ríkur í mismunandi tegundum flavonoids. Í brjóstakrabbameinsfrumum virkjaði það sjálfsát, in vitro og in vivo, og olli frumudauða með því að bæla Akt/spendýramarkmið rapamycin (mTOR) leiðarinnar [76]. Á sama hátt, í SK-HEP-1 lifrarkrabbameinsfrumum úr mönnum, olli kaempferól sjálfsát í gegnum Akt boð og adenósín mónófosfat-virkjaðan prótein kínasa (AMPK), og í gegnum niðurstýringu CDK1/sýklíns B leiddi til G2/M stöðvunar [77 ]. Ennfremur virðist genistein framkalla sjálfsát í mörgum tegundum krabbameins, svo sem brjósta-, blöðruhálskirtils- og legkrabbameins, liggja til grundvallar æxlishemjandi áhrifum þess [78].

2.4. Flavonoids sem miða á krabbameinsstofnfrumur

Krabbameinsstofnfrumur (CSCs) eru lítill undirhópur frumna í æxli sem endurnýjast sjálfir og geta komið af stað og viðhaldið æxlisvexti. Ennfremur gegna CSCs í krabbameini mikilvægu hlutverki í upphafi, viðhaldi, framgangi, lyfjaónæmi og endurkomu eða meinvörpum [79]. Uppsöfnuð sönnunargögn benda til þess að jurtaefnaefni í mataræði, þar á meðal flavonoids, séu efnileg efni til að vinna gegn CSCs [80]. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að naringenin hamlar brjóstakrabbameinsstofnfrumum með aukningu á p53 og estrógenviðtaka á svipaðan hátt og finnst fyrir hesperidín [81].

Apigenin er algengt flavon sem finnst aðallega í kamille, sellerí og steinselju. Krabbameinsvirkni apigenins hefur sést við glioblastoma (algengasta frum- og árásargjarna heilaæxlið). Reyndar sýndu Kim og félagar [82] fram á að apigenin (og quercetin) getur truflað sjálfsendurnýjunargetu og innrásargetu stofnfrumna sem líkjast glioblastoma með niðurstýringu á c-Met boðleiðinni. Apigenin eykur æxlishemjandi virkni cisplatíns í CD44 plús stofnfrumum í blöðruhálskirtli [83] og bælir stofnfrumulíka eiginleika og æxlismyndandi möguleika þrefaldra neikvæðra brjóstakrabbameinsfrumna [84]. Sýnt hefur verið fram á hömlun á sjálfsendurnýjunargetu og endurheimt geislanæmis í stofnfrumum krabbameins í munni fyrir lúteólíni [85], flavoni sem finnast í fjölmörgum fæðugjöfum, þar á meðal sellerí, gulrótum, papriku, ólífuolíu, rósmaríni, og oregano. Flavonol quercetin er sameind sem hefur læknisfræðilega áhuga, þar sem það hefur krabbameinsvaldandi möguleika [86]. Reyndar miðar quercetin á nokkrar tegundir af CSC, þar á meðal brisi [87], brjóst [88] og maga [89] stofnfrumum.

2.5. Eiginleikar Flavonoids gegn æðasjúkdómum og meinvörpum

Flavonoids gegna áhugaverðu hlutverki sem hemlar æðamyndun. Æxlismyndun felst í þróun nýrra æða, sem er grundvallaratriði fyrir vefjavöxt, sárheilun og fósturþroska, en það táknar neikvæðan eiginleika þegar æxli er til staðar þar sem fleiri æðar flytja meira næringarefni til krabbameinsfrumanna þeim að lifa betur og fjölga sér. Það er ferli sem er þétt stjórnað af fjölmörgum örvum, svo sem æðaæðaþelsvaxtarþætti (VEGF) og viðloðunsameindum, svo og af ýmsum hemlum, þar á meðal angíóstatíni og trombospondíni, og örvað af mörgum þáttum sem stuðla að bólgu og krabbameini, sem gefur því til kynna að æðamyndun, bólga og krabbamein eru náskyld ferli [90]. Undanfarin ár hefur þróun æðamyndunarhemla verið heitur reitur í krabbameinsrannsóknum þar sem þetta stjórnlausa ferli er grundvallarskref í krabbameinsvexti, innrás og meinvörpum. Í kjölfar þessa átaks samþykkti FDA notkun fjölda lyfja gegn æðamyndun til krabbameinsmeðferðar [91]. Verið er að prófa nýjar sameindir sem geta hamlað æxlismyndun. Wogonin, O-metýlerað flavon, flavonoid-líkt efnasamband framleitt af Scutellaria baicalensis, hindrar LPS-framkallaða æðamyndun bæði in vitro og in vivo [92]. Genistein hamlar æðamyndun með því að stilla tjáningu VEGF, málmpróteasa (MMP) og epidermal growth factor receptor (EGFR) [93]. Í æðaþelsfrumum naflaæðar manna, örvuð af VEGF(HUVECs), hamlar Kaempferol æðamyndun með því að virka á VEGF viðtaka 2. Þetta ferli er einnig framkvæmt þökk sé niðurstýringu P13kt/Akt ásamt mítógenvirkjaðri prótein kínasa (MEK) og ERK ferlar [94].

Lúteólín (8-C- -D-glúkópýranósíð), glýkósýlfæða flavonoid, dregur úr æxlisinnrás, í 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetat (TPA)-meðhöndlað MCF{{ 7}} brjóstakrabbameinsfrumur, hindra tjáningu MMP-9 metallopróteinasa og interleukin-8(IL-8)[95]. Í magakrabbameinsfrumum sýndi quercetin áhrif gegn meinvörpum með niðurbroti á urokinase plasminogen activator (uPA)/uPA viðtaka(uPAR) virkni, með því að móta NF-kB, PKC-6, ERK1/2 og AMPK [96]. Nýlega, Yao o.fl. greint frá því að í A375 sortuæxlisfrumum úr mönnum hamli lúteólín fjölgun, fólksflutninga og innrás með því að framkalla skammtaháða frumudauða. Í sama frumulíkani kom einnig fram hömlun á Akt og PI3K fosfórun. Sömu höfundar hafa safnað tilraunagögnum um að lúteólín leyfir oftjáningu vefjahemla málmópróteinasa (TIMP)-1 og TIMP-2 og dragi úr tjáningu MMP-2 og MMP{{23} }]. Frekari tilraunaniðurstöður bentu til þess að lúteólín dró verulega úr æxlisvexti A375 frumna í músum xenograft líkani, sem staðfestir að æxlishemjandi virkni er fengin af niðurstjórnun á MMP-2 og MMP-9 tjáningu í gegnum PI3K/Akt leið [97].

2.6. Flavonoids og krabbameinsfrumuaðgreining

Aðgreiningarmeðferð miðar að því að framkalla sérhæfingu krabbameinsfrumna; þannig að draga úr útbreiðslu þeirra [68]. Aðgreiningarmeðferð samanborið við hefðbundna krabbameinslyfjameðferð hefur þann kost að vera minna eitrað og veldur því færri aukaverkunum fyrir sjúklinginn [98]. Quercetin og pelargonidin örva aðgreiningu á mjög meinvörpuðum B16-F10 sortuæxli músafrumum með aðferð sem felur í sér transglútaminasa tegund 2 [99]. All-trans retínósýra (ATRA) hefur víðtæka klíníska notkun í aðgreiningarmeðferð hjá sjúklingum með bráða frumufrumuhvítblæði (APL). Hins vegar leiðir langvarandi meðferð til lyfjaónæmis og krefst sífellt stærri skammta [100]. Tilkoma lyfjaónæmisfyrirbæra þarfnast þróunar nýrra lyfja með meiri aðgreiningarvirkni. Flavonoids hafa áhugaverða eiginleika í þessum skilningi. Reyndar geta þeir framkallað frumuaðgreiningu APL frumna. Hins vegar gæti flavonbygging skipt sköpum fyrir framköllun frumuaðgreiningar. Reyndar, í APL frumum framkallar quercetin aðgreining þeirra í einfrumur og apigenin og luteolin örva aðgreining þeirra í kyrninga. Þvert á móti ollu galangín, kaempferól og naringenín enga aðgreiningu í APL frumum [100].

Nýlega hafa Moradzadeh o.fl. [101] greindi frá því að epigallocatechin gallate (EGCG), grænt te pólýfenól, í granulocyte aðgreiningu APL HL-60 og NB4 frumna, hefur svipuð áhrif og ATRA. Í báðum þessum frumulínum minnkaði EGCG tjáningu histón deasetýlasa 1. Ennfremur, í NB4 frumum, dró EGCG einnig úr tjáningu viðeigandi klínísks merkis PML-RARo. Frumuaðgreining var framkölluð með wogonin, í K562 frumulínunni, frumulíkani með langvarandi mergfrumuhvítblæði (CML). Sama niðurstaða kom fram í frumkominni CML af sjúklingum sem var viðkvæmt og ónæmt fyrir imatinibi. Uppstilling á umritunarstuðlinum GATA-1 og aukin binding milli GATA-1 og umritunarvirkjarans FOG-1 kom einnig fram í þessum frumum [102]. Nokkrar athuganir gefa sönnunargögn til að styðja hugsanlega notkun flavonoids við meðferð sjúklinga með mismunandi tegundir krabbameins. Í æxlisfrumum einangruðum úr ýmsum föstu æxlum, svo sem illkynja sortuæxlum, brjóstakrabbameini, glioma og lifraræxlum, hefur verið sýnt fram á aðgreining af völdum flavonoidmeðferðar [103]. Sérstaklega, í brjóstakrabbameinsstofnfrumum, hefur frumuaðgreining framkallað af genisteini [78,93] og flavonoid einangraðan úr lakkrís (Glycyrrhiza sp.), isoliquiritigenin, sést [104].

Við meðhöndlun á APL NB4 frumum, með díhýdrómýrísetíni (DMY), díhýdróflavonóli sem unnið er úr Ampelopsis sp., sást að þetta var samverkandi með ATRA, til að stuðla að frumuaðgreiningu [105]. ATRA-framkölluð fosfórun á p38 MAPKs virkjar STAT1 og STAT1 gegnir lykilhlutverki í endanlega aðgreiningu mergfruma með stjórnun frumuhringspróteina og sérstakra mergefnaumritunarþátta. DMY-aukin aðgreining, þegar hún var sameinuð ATRA, var háð aukinni virkjun p38MAPK/STAT1 merkjaleiðarinnar. Athyglisvert er að DMY eitt og sér gat ekki virkjað aðgreiningu og minnkaði fosfórun p38 MAPK með tilheyrandi lækkun á STAT1 virkni [105]. Þessi óvænt ólíka hegðun, við virkjun ferilsins, bendir til þess að ekki sé hægt að spá fyrir um líffræðileg áhrif sem stafa af samsetningu almenns flavonoids og hefðbundins lyfs einfaldlega byggt á þekkingu á verkunarmáta þeirra sem rannsakað er í stakri meðferð, þar sem það er kannski ekki það sama. Þess vegna gætu allir flavonoids verið mögulegir aðgreiningaraukarar ásamt hefðbundnum lyfjum.

2.7. Flavonoids til að bæta næmi fyrir krabbameinslyfjameðferð

Samsettar meðferðir með mörgum sameindum geta bætt heildar klíníska virkni núverandi krabbameinslyfja [68,106]. Vegna fjöllyfjaónæmis og endurkomu æxla er enn brýnt að þróa nýjar aðferðir til að bæta næmi fyrir krabbameinslyfjameðferð og lágmarka aukaverkanir. Í þessu sambandi hafa flavonoids verið talin efnilegir frambjóðendur í krafti krabbameinsvirkni þeirra (mynd 5). Yuan o.fl. [107] fram vísbendingar um andfjölgunarvirkni samsetningar arseníts og delphinidins (hið síðarnefnda er eitt af anthocyanin efnasamböndunum) á NB4 og HL-60 APL frumur úr mönnum. Delphinidin næmdi arsenít-ónæmar hvítblæðisfrumur fyrir frumudauða sem mótar magn glútaþíons og dregur úr virkni NF-kB. Þeir sýndu einnig að samsett meðferð var sértæk þar sem hún jók frumueiturhrif arseníts gegn krabbameinsfrumum en ekki á einkjarna frumum úr útlægum blóði manna [107].

Ennfremur hafði samsett meðferð með flavonoidum jákvæð áhrif á ýmsar frumugerðir sem voru stöðugar úr föstum æxlum. Sýnt hefur verið fram á að quercetin næmi U87 og U251 frumum úr glioblastoma úr mönnum fyrir temozolomide, alkýlerandi krabbameinslyf til inntöku, in vitro með hömlun á hitalostapróteini 27 [108]. Flavonoids geta farið inn í heilann [109]. Krabbameinseyðandi möguleikar samsetningar af isoflavone biochanin A

og temozolomide gegn glioblastoma U87 og T98G frumum tengdust aukinni tjáningu p-p53, hömlun á frumulífi og tjáningu frumulifunarpróteina EGFR, p-Akt, p-ERK, himnugerð-MMP1 og c-myc[ 110]. Samsett meðferð í krabbameinsfrumum olli stöðvun frumuhrings í G1 fasa og verulegri breytingu á orkuefnaskiptum úr loftfirrtri í loftháð [95]. Í ristilkrabbameinsfrumum efldi steypa frumudauða sem orsakast af TNF-tengdum frumudapósu-örvandi bindli (TRAIL) með uppstjórnun dauðaviðtaka 5 og niðurstjórnun á lifunspróteinum, svo sem survivin, Bdl-xL, Bcl-2, frumu FLICE -eins og hamlandi prótein (cFLIP), og X-tengdur hemill á frumudauðapróteini (XIAP) [95]. Í LoVo frumum í kirtilkrabbameini í mönnum, Palko-Labuzet al. sýndi nýlega fram á að flavonoid baicalein eykur fjölgunar- og pro-apoptótísk áhrif statína, sem gerir doxórúbicín meðferð árangursríka í annars ónæmri frumulínu [111]. Að auki bælir grænt te EGCG katekin æxlisvöxt og eykur meðferðarvirkni lyfja við ýmsum krabbameinum, svo sem 5-flúoróúracíls (5-FU) á ristilkrabbameinsfrumum með því að hindra glúkósastýrt prótein 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 leið [112].

Það hefur verið gefið til kynna að EGCG pólýfenól í tei geti verið lækningalegt hjálparefni gegn brjóstakrabbameini með meinvörpum í mönnum [113]. Klínísk rannsókn sýndi að brjóstakrabbameinssjúklingar sem fengu geislameðferð og inntöku EGCG sýndu minni virkjun MMP-9/MMP-2 ásamt lágu sermiþéttni VEGF og lifrarfrumuvaxtarþáttar (HGF)[113]. Í MDA-MB-231 brjóstakrabbameinsfrumulínu úr mönnum, eykur lúteólín verkun doxórúbicíns og paklítaxels með því að bæla Nrf2-miðlaða merkjasendingu og hindra STAT3 [95,114]. Svipuð virkni kom fram fyrir flavonoid glabridin í brjóstakrabbameinsfrumulínum, MDA-MB-231/MDR1 ónæmum (með oftjáningu P-GP) og í MCF-7/ADR frumum (með oftjáningu á P -GP og MRP2). Næmandi áhrif glabridins geta stafað af getu þess til að auka uppsöfnun doxórúbicíns í MDA-MB-231/MDR1 frumum með því að bæla P-GP tjáningu og samkeppnishamla P-GP útflæðisdæluna og auka þar með apoptotic virkni doxórúbicíns. [115]. Kundur o.fl. hafa sýnt að quercetin og curcumin gefin saman hafa samverkandi æxlishemjandi áhrif á þrefalda neikvæða brjóstakrabbameinsfrumur (TNBC), þar á meðal MDA-MB-231 línuna, sem eykur tjáningu brjóstakrabbameins af tegund 1 næmni próteina [116].

Nýlega greindu Moon og félagar frá því að meðferð með nóbiletíni jók uppsöfnun innanfrumu adríamýsíns (ADR) í NSCLC A549/ADR frumulínu úr mönnum með því að stuðla að virkni meðferðar með aðferð sem fylgir niðurstýringu á tjáningu Akt, taugakímfrumnaafleiddu MYC(MYCN) ), GSK-3, MRP1 og -catenin [117]. Þar að auki, í EGFR stökkbreyttum ónæmum NSCLC frumum, hamlaði apigenin ásamt EGFR týrósín kínasa hemlinum gefitinib mikilvægum krabbameinsvaldandi þáttum eins og c-Myc, súrefnisskorti-framkallanlegum þáttur 1 alfa (HIF-1a) og EGFR, og einnig minnkaði notkun glúkósa með því að bæla tjáningu flutningsefnis hans, sem bendir til mögulegrar notkunar á samsetningu þessara tveggja sameinda í klínískri framkvæmd [118]. Virkjun innri frumudauðaferilsins með G1 fasastoppi og fosfatasatjáningu jók frumueiturhrif paklítaxels í krabbameinsfrumum í blöðruhálskirtli sem voru meðhöndlaðir með sítrusafleiddum polyphenolic flavonoid, naringenin. Einn af helstu neikvæðu eftirlitsaðilum PI3K/Akt boðferilsins, tensín homologið sem er eytt á litningi 10 (PTEN), tekur einnig þátt í þessu kerfi, ásamt niðurstýringu NF-kB, Snail, Twist og c-Myc mRNA tjáning og bæling á frumuflutningi [119]. Þessar niðurstöður um samsetta notkun sameindanna tveggja in vitro varpa ljósi á lækningamöguleika þeirra við krabbameini í blöðruhálskirtli, þó að ítarlegt mat á verkuninni sem liggur að baki samsettu verkunarinnar in vivo sé augljóslega einnig nauðsynlegt.

3. Ályktanir

Flavonoids hafa sýnt sérstaklega áhrifaríka eiginleika til að vinna gegn æxlisvexti og gera krabbameinsfrumur ónæmar fyrir hefðbundnum meðferðum. Með núverandi samantekt á upplýsingum úr núverandi bókmenntum hefur verið reynt að varpa ljósi á möguleika flavonoids í krabbameinsmeðferð, hvort sem þau eru notuð eitt sér eða í samsettri meðferð með krabbameinslyfjum. Þótt hugsanleg virkni flavonoids til að vinna gegn æxlisvexti hafi verið lögð áhersla á, mun leitin að verkunarháttum samt taka langan tíma.

Framlög höfunda: CFand SB fékk hugmyndina um að skrifa þessa umsögn. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM og SB lögðu sitt af mörkum til bókmenntaleitar og ritunar. CF, SB, CM og CT endurskoðuðu blaðið. CT ritstýrði blaðinu. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Þessi rannsókn fékk enga utanaðkomandi styrki.

Viðurkenningar: MRog GPeru viðtakendur Ph.D. Nám í þróunarlíffræði og vistfræði, líffræðideild, Rómarháskóla Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Róm, Ítalíu).CTvar stutt af Fondazione Umberto Veronesi, sem er þakklátur.

Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Steck, SE; Murphy, EA Mataræði og krabbameinshætta. Nat. Séra Krabbamein. 2020, 20, 125–138. [Krossvísun]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. The Stereochemistry of Flavonoids. Í Vísindi Flavonoids; Springer: New York, NY, Bandaríkin, 2007; bls. 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoids: Yfirlit. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [Krossvísun]

4. Middleton, E. The flavonoids. Trends Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Deoxýanthocyanidin litarefni: náttúra, heilsa, nýmyndun og matvælanotkun. Samgr. Séra Food Sci. Matur Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Anthocyanidins og anthocyanins: lituð litarefni sem matvæli, lyfjaefni og hugsanleg heilsufarsleg ávinningur. Matur Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [Krossvísun]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Fæðuuppsprettur, aðgengi, efnaskipti og lífvirkni. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [Krossvísun]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Mataræði flavonól: efnafræði, fæðuinnihald og efnaskipti. Næring 2002, 18, 75–81. [Krossvísun]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Ísoflflavonoids og lignans í belgjurtum: Næringar- og heilsuþættir í mönnum. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193–200. [Krossvísun]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Procyanidin innihald og breytileiki í sumum algengum matvælum. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [Krossvísun]