Að kanna kyntengdan mun á örveru getur skipt sköpum í nákvæmnislækningum 3. hluti

Við mat á því hlutverki sem microglia gegnir í AD líkönum hefur áherslan að mestu verið lögð á líkön af amyloidosis. Hins vegar hefur umritunargreining greint svipaðar breytingar á örverum í APP/PS1 músum og tauopathy líkani, AAVTauP301L músum (Kang o.fl., 2018).

Próteinsjúkdómar eru hópur próteintengdra sjúkdóma sem geta haft áhrif á líkamlega heilsu fólks, þar með talið minni. Þetta þýðir þó ekki að próteinsjúkdómur skaði minni fólks. Þvert á móti geta sumar meðferðaraðferðir og fyrirbyggjandi aðgerðir fyrir próteinsjúkdóma hjálpað fólki að viðhalda minni sínu betur.

Í fyrsta lagi skulum við skoða nokkrar af ástæðunum fyrir því að próteinkvilla getur haft neikvæð áhrif á minni. Til dæmis geta sjúkdómar eins og Alzheimerssjúkdómur og Alzheimerssjúkdómur valdið því að minni fólks minnkar smám saman. Þessir sjúkdómar tengjast óeðlilegri samsöfnun próteina, sem veldur því að heilafrumur deyja smám saman og valda vitrænni truflun. Auðvitað munu ekki allir próteinsjúkdómar hafa slík áhrif.

Í öðru lagi ættum við að læra hvernig á að koma í veg fyrir og meðhöndla próteinkvilla. Í dag hafa mörg tækni og lyf verið þróuð til að hægja á eða snúa við framgangi próteinkvilla og varðveita þannig heilsu fólks og minni. Fyrir Alzheimer-sjúkdóm og Alzheimer-sjúkdóm hafa sum lyf, eins og AchE-hemlar og taugafrumnaverndandi lyf, náð góðum árangri, sem gerir sjúklingum kleift að halda minni sínu að vissu marki. Þar að auki eru vísindamenn stöðugt að kanna nýjar meðferðaraðferðir og tækni í von um að dýpka enn frekar skilning okkar og meðferð á þessum sjúkdómum.

Til að draga saman þá er sambandið á milli próteinsjúkdóma og minnis ekki algert og við ættum að horfast í augu við þá á virkan hátt. Með vísindalegum forvörnum og meðferð getum við viðhaldið minni okkar betur, viðhaldið lífsgæðum og skapað okkur og fjölskyldum okkar betri framtíð. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Þó að tau meinafræði hafi verið svipuð hjá 9-mánaða gömlum körlum og konum í þessu líkani, leiddi kyntengdur munur á miRNA-seq í ljós breytingar sem fylgdu tau meinafræði sem voru marktækt fleiri karlar samanborið við konur (Kodama o.fl., 2020).

Áhrif miRNA á umritið í örveru voru umtalsverð þar sem útsláttur af Dicer jók fjölda amöbótta örvera og aukin auðgun gena sem taka þátt í bólgu og átfrumna, þar á meðal Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b og Cst7 og þessar breytingar voru mun djúpstæðari hjá míkróglum frá körlum samanborið við kvendýr. . Gögnin benda til mikilvægs hlutverks fyrir miRNAs við mótun kynsértækra smásjársvipgerða, að minnsta kosti í þessu líkani tauopathy.

Kyntengdur munur á efnaskiptum örvera: sönnunargögn frá dýralíkönum

Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að breyting frá hómóstöðuástandi í örveruræktun frá nýburamúsum (Holland o.fl., 2018; Rubio-Araiz o.fl., 2018) og í einangruðum múslíma úr aldrinum (Mela o.fl., 2020) og APP/ PS1 músum (Hollandet al., 2018; Mcintosh o.fl., 2019) fylgja breytileg umbrot örvera í átt að glýkólýtískri svipgerð.

Þættir sem stuðla að efnaskiptabreytingunni eru ma járnsöfnun í örveru (Mcintosh o.fl., 2019) og IL-1 - og virkjun glýkólýsandi ensímsins, 6-fosfófrúktó-2-kínasa/frúktósa{ {5}}.6-bisfosfatasi 3 (PFKFB3) (Mcintosh o.fl., 2019; Mela o.fl., 2020). Þessar rannsóknir sýndu einnig að örveruvirkni, sérstaklega átfrumna og krabbameinslyfja, var í hættu í glýkólýsandi frumum, ef til vill vegna minni skilvirkni frumanna við að mynda ATP.

Mikilvægt er að kyntengdur munur breyting í átt að glýkólýsu, sem og tjáningu gena sem kóða fyrir glýkólýsandi ensím, sást í örverum frá APP/PS1 músum og breytingarnar voru marktækt meiri í kvenkyns APP/PS1 músum samanborið við karldýr (Guillot-Sestier o.fl. ., 2021).

Áberandi kyntengdur munur á formgerð örvera sást bæði í APP/PS1 músum og í sýnum eftir slátrun frá AD sjúklingum; í báðum tilfellum voru míkróglíur frá karldýrum ameboid, með meiri átfrumugetu, samanborið við yfirgnæfandi staflaga örgrýti frá kvendýrum þar sem átfrumugeta var í hættu (Guillot-Sestier o.fl., 2021).

Athyglisvert er að aldurstengd lækkun á glúkósaupptöku var auðkennd í kvenkyns villigerð og 3xTg AD músum eins og metið var með [18F]flúoródeoxýglúkósemicro-positron emission tomography (FDG micro-PET) sem hélt að þetta væri ekki rakið til umbrots örglíma til minnkunar á upptöku taugafrumna glúkósa flutningsefni 3 (GLUT3) og lækkun á nýtingu glúkósa eins og sýnt er með minni tjáningu og virkni hesókínasa II (Ding o.fl., 2013).

Það er vel staðfest að umbrot glúkósa er breytt í AD, og ​​sérstaklega að það er minnkun á virkni nokkurra hvatberaensíma sem taka þátt í þríkarboxýlsýruhringnum (Gibson o.fl., 2012), þar á meðal -ketoglútaratedehydrogenasa en kynbundinn munur hefur ekki enn verið metinn. .

TREM2 hefur einnig áhrif á efnaskipti örvera; utanfrumu súrnunarhraði (ECAR) minnkaði í örfrumum sem skortir 2-míkróglum á meðan massi hvatbera minnkaði í frumum úr trem2-skorti 5XFAD músum sem bendir til þess að tap þess stýri bæði glýkólýsu og umbrotum hvatbera (Ulland) et al., 2017) en enn og aftur hefur ekki verið greint frá vísbendingum um kynbundinn mun.

Er hægt að breyta aldri/sjúkdómstengdri næmi Microglia?

Næmi microglia fyrir bólguáreiti er háð aldri og kyni. Sala Frigerio o.fl. (2019) greint frá því að örverur frá kvenkyns músum bregðast meira við uppsöfnun A í AppNL−G−F músarlíkani af AD sem sýnir amyloidútfellingu við 3 mánaða aldur á meðan þýði örgljáa sem lýst er sem ARMs jókst á fyrri aldri í kvenkyns músum samanborið við karldýr.

Þessar breytingar benda til þess að vera vakandi fyrir bólguáreiti í örverum frá konum þar sem þær eldast og gefa mögulega skýringu á aukinni hættu á sjúkdómum eins og AD hjá konum. Það er skynsamlegt að draga úr þessari áhættu, sérstaklega hjá konum. Mataræði og hreyfing, sem dregur úr örvun og taugabólgu (Lynch o.fl., 2007; Minogue o.fl., 2007; Kelly, 2018; Koh o.fl., 2020; Mela o.fl., 2020) og virðast hafa meiri áhrif á konur (Barha og LiuAmbrose, 2018; D'AMICO o.fl., 2020) tákna hugsanlega leið til að breyta einhverri áhættu.

Athyglisvert er að fituríkt fæði leiddi til uppstýringar á genum sem kóða ónæmissvörun og bólgu í míkróglum frá 6-mánaðargömlum kvendýrum, en ekki karlkyns, APP/PS1 × APOE4+/+ músum (Nam o.fl. ., 2018) og minnkað taugamyndun einnig í kvenkyns músum, ef til vill vegna breytinga á microglia (Robison o.fl., 2020). Lykilboðin hér eru að að minnsta kosti sumar lífsstílsbreytingar sem geta dregið úr sjúkdómsáhættu, sérstaklega í tengslum við öldrun, eru mótaðar af kynlífi.

Eru vísbendingar um að meðferðir geti virkað á kynbundinn hátt?

Hinn hreinskilni kyntengdi munur á örvun, umbrotum og virkni örvera sem einkennir amyloid meinafræði í líkönum af AD benda til möguleika á kynsértækum meðferðum. Hingað til hefur greining á áhrifum breytingamótara á líkönum af AD sjaldan metið áhrif kynlífs þó að nokkrar nýlegar rannsóknir hafi bent á mikilvægi þess.

Til dæmis minnkaði sýklalyfjameðferð A veggskjöldabyrði og smáglíumsómastærð og jók flækjustig í 7-viku gömlum APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) karlkyns músum en ekki kvenkyns músum (Dodiya o.fl., 2019), og umritagreining benti til þess að sýklalyf jukust örglíumþyrpingar sem innihéldu hómóstatísk gen, eins og Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos en minnkandi klasa sem innihéldu taugahrörnunargenin (td Lgals3, C1qa, C1qb, CD63, sem lýst er af Krasemann, CD63, og Lagmann o.fl.) . (2017).

Ef til vill í samræmi við viðhald á smásjávarmerkinu er niðurstaðan að sýklalyfjameðferð endurheimti TGF boð í heilaberki karlkyns músa (Dodiyaet al., 2019). Sérstök rannsókn greindi frá því að hömlun á mGluR5 hafi eingöngu jákvæð áhrif í karlkyns APP/PS1 músum með því að minnka amyloidosis og bæta vitsmuni, á meðan engar breytingar sáust hjá konum (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Aftur á móti bætti angíótensínviðtakablokkinn, candesartan cilexetil, frammistöðu í greiningarprófinu á nýjum hlutum og minnkaði glial virkjun í kvenkyns 5xFAD músum sem voru krossaðar með músum sem voru arfhreinar fyrir mannlegt APOE4 gen en höfðu engin marktæk áhrif á karldýr (Scheinman o.fl., 2021) .

Frekari rannsókn greindi frá því að fæðubótarefni {{0}}} mánaða gamalla 3xTg-AD músa með flavonoid, diosmin (0,0005%) í 6 mánuði minnkaði A fáliður í heila kvenmúsa en ekki karlkyns (Sawmiller o.fl. ., 2016). Það minnkaði einnig mikla meinafræði með því að hindra GSK-3 / virkni en ekki var greint frá kynbundnum mun, sem bendir til þess að það beinist sérstaklega að samyloidsöfnun hjá konum.

Meðal margra aldurstengdra breytinga á innanfrumuboðaleiðum er aukning á marki spendýra rapamycin(mTOR) boðefna í microglia (Keane o.fl., 2021), sem er í samræmi við þá niðurstöðu að genum sem stjórnað er af TSC2, sem mótar mTOR, minnkaði með aldri og, athyglisvert, í meira mæli hjá konum samanborið við karla (Mangoldet al., 2017).

Aldurstengdri aukningin á mTOR merkjum fylgdi uppstjórnun gena eins og Axl, Tlr2, Cst7 og Spp1 (Keane o.fl., 2021) sem við fundum að var einnig uppstýrt í APP/PS1 músum, sérstaklega kvendýrum (Guillot-Sestier o.fl. , 2021).

Nokkrir mótunartæki mTOR merkja draga úr örveruvirkjun. Metformín og rapamýsín hamla bæði mTOR-merki og draga bæði úr örvun örvökva, til dæmis í kjölfar TBI (Song o.fl., 2015) og með aldri (Kodali o.fl., 2021). Sérstakur áhugaverður er kynbundinn munur sem sýndur er með metformínmeðferð í líkani taugaskaða þar sem áhrifamikill örvera var bundin við karlkyns mús (Inyang o.fl., 2019).

Akarbósi og 17 -estradíól hamla einnig mTOR-boðaleiðinni hjá körlum (Shen o.fl., 2021) en ekki konum og bæði móta örvun á örveru (Sadagurski o.fl., 2017) og báðir höfðu meiri áhrif á útbreiðslu örgalla hjá körlum samanborið við kvendýr. .

Kynjamunur í örveru í kjölfar bráðrar bólgustreitu

Áhrif LPS á Microglia eru undir áhrifum af aldri og kyni

Tilkynnt hefur verið um kynbundinn mun hvað varðar bólgusvipgerð og svörun við bólguáreiti í örveru. LPS kom af stað meiri losun bólgucytokína þar á meðal IL-1 frá örverum sem voru einangraðir úr heila P0/P1 karlkyns rotta samanborið við kvendýr (Loram o.fl., 2012).

Þó að LPS hafi framkallað svipaðar breytingar á mörgum genaafritsfrumum frá báðum kynjum, jók það tjáningu gena sem kóða fyrir prótein sem taka þátt í ónæmissvöruninni og, þegar á heildina er litið, kveikti á breytingum sem flýttu fyrir þroskun örvera sem þegar höfðu átt sér stað hjá konum (Hanamsagar o.fl. ,2017, 2018). Svörun microglia frá P0 til P2 mýs til IFN sýndi einnig kynbundinn mun á frumum frá karlkyns músum sem mynduðu fleiri bólgueyðandi frumur; frumustarfsemi var einnig breytt með auknum flæði sem sást í frumum frá körlum og aukinni átfrumnafrumum í frumum frá konum (Yanguas-Casas o.fl., 2018).

Grundvöllur þessara kynsértæku breytinga af völdum bólguáreita er ekki þekktur en estrógen sem virka í gegnum viðtakana ER og ER , sem eru tjáðir onmicroglia (Johann og Beyer, 2013), eru færir um að móta ákveðin örglíusvörun. Rannsóknir hafa greint frá því að estrógen dragi úr LPS-framkallaðri framleiðslu á súperoxíði og iNOS (Bruce-Keller o.fl., 2000) tjáningu MHCII, CD40 og CD80 og framleiðslu bólgumiðla (Vegetoet al., 2001; Dimayuga o.fl., 2005 ).

Hins vegar er athyglisvert að sumir mótunartæki örvunar örvunar sýna einnig kynsértæk áhrif. Til dæmis, 17 -estradíól dregur úr LPS-örvaða svörun í frumum úr P0/P1 karlkyns rottum og hafði öfug áhrif í frumum frá kvendýrum sem undirstrikar enn frekar kyntengdan mun á míkróglum (Loram o.fl., 2) 012). Varðandi breytingar af völdum IFN, dregur palmitínsýra úr aukningu á IL-1 en þetta var bundið við microglia frá P0 til P2 karlkyns rottum á meðan hún dró úr IFN-völdum aukningu á átfrumum í frumum frá karlkyns og konur (Yanguas-Casas o.fl., 2018).

Þessi áberandi kynjamunur á svörun microgliato bólguáreita er í brennidepli verulegrar athygli vegna hugsanlegra áhrifa þessara mismuna á þroskasjúkdóma.

Þetta hefur verið ítarlega skoðað (Villa o.fl., 2019; Bordt o.fl., 2020; Vanryzin o.fl., 2020). Þrátt fyrir að rannsóknir á áhrifum bólguörvunar á örverur frá eldri músum séu takmarkaðar, hefur verið sýnt fram á að svörun við LPS er stærra í örverum frá 2-mánaðargömlum körlum, samanborið við kvenkyns mýs (Hanamsagar o.fl., 2017,2018). Á sama hátt jók LPS Iba1+ frumufjölda og flatarmál í 3-mánaðargömlum körlum, en ekki kvenkyns músum (Wu o.fl., 2016) þó að gjöf fjöl I: C til barnshafandi kvenna hafi aukið örveruvirkjun á 2. –3-mánaðargömul kvenkyns afkvæmi og höfðu engin áhrif á karldýr (Hui o.fl., 2020).

Aftur á móti jók LPS mRNA tjáningu bólgusýtókína í meira mæli í vefjum frá öldruðum konum samanborið við karldýr, en það er óljóst hvort þessi breyting sé sértæk fyrir örverur þar sem LPS-framkölluð astroglia virkjun var einnig meiri hjá konum (Murtaj o.fl., 2019) .

Þessar upplýsingar staðfesta að það er áberandi aldurs- og kyntengdur munur á svörun microgliato bólguáreita og leggja áherslu á mikilvægi ótvíræðrar skýrslu um báða þættina.

Nánari upplýsingar: 1950477648