Að kanna sameindamarkmið í nýrnasjúkdómum með sykursýki Ⅱ

Ný sameindamarkmið og meðferðarmöguleikar

Mörg ný væntanleg lækningalyf hafa verið þróuð og sum þeirra hafa verið gerð í klínískum rannsóknum.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ GÆÐA 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE FYRIR NÝRAVERKUN

Bardoxólón metýl

Meðferð við DKDhefur lagt áherslu á að bæla niður skerðingu á nýrnastarfsemi. Bardoxólón metýl var fyrsta lyfið til að sýna framfarir á GFR í klínískum rannsóknum, sem hefur vakið athygli.

Bardoxolone metýl er tilbúið tríterpenóíð sem virkjar umritunarþáttinn kjarnaþátt erythroid 2-tengdan þáttur 2 (Nrf2), sem hefur bólgueyðandi og andoxunaráhrif. Kelch-eins ECH-tengt prótein 1 (Keap1) myndar ubiquitin E3 lígasa flókið með Cul lin3 og polyubiquitinates Nrf2 í umfryminu. Við venjulegar aðstæður er Nrf2 stöðugt niðurbrotið. Hins vegar, undir oxunarálagi, eru hvarfgjörnu cystein leifar Keap1 beint breytt og ubiquitin E3 lígasavirkni minnkar, sem leiðir til stöðugleika á Nrf2. Nrf2 færist síðan yfir í kjarnann og binst andoxunarefnissvörunarþáttinum með litlum vöðvavefssarkmeini og framkallar tjáningu markgena þess [41]. Nrf2 stjórnar tjáningu meira en 250 gena, þar á meðal þeirra sem kóða andoxunarefni og fasa 2 afeitrandi ensím og skyld prótein, svo sem katalasa, súperoxíð dismutasa, úridín 5'-dífosfóglúkú rónósýltransferasa, NAD(P)H: kínónoxídóredúktasi{{23 }}, hem súrefnisasi-1, glútamat sýstein lígasi, glútaþíon S-transferasi, glútaþíon peroxidasi og þíóredoxín [42]. Bardoxólón metýl framkallar sköpulagsbreytingar á Keap1 sem gera Nrf2 kleift að flytjast inn í kjarnann og hafa bólgueyðandi og andoxunaráhrif. Greint var frá því að Nrf2 bæli niður bólgusvörun átfrumna með því að hindra umritun bólgueyðandi frumudrepna [43]. Bardoxólón metýl hindrar einnig NF-KB leiðina með því að bæla hemlann á NF-KB kínasa undireiningunni [44].

Bardoxólón metýl var fyrst þróað sem æxlishemjandi lyf. Hins vegar, í klínískri rannsókn á illkynja sjúkdómi, kom í ljós að það eykur eGFR, svo rannsóknin á því stækkaði til nýrnasvæðisins. Bardoxólón metýl tengist bólgueyðandi og andoxunarþáttum; því var litið til virkni þess við DKD vegna þess að báðir þættir hafa áhrif á framvindu DKD. Í fasa 2 BEAM (52-viku Bardoxol einn metýl meðferð: nýrnastarfsemi í langvinnri nýrnasjúkdóm/sykursýki af tegund 2) klínískri rannsókninni, jók bardoxólón metýl marktækt eGFR sjúklinga með sykursýki af tegund 2 og langvinna nýrnastarfsemi með eGFR var 20 til 45 ml á mínútu á 1,73 m2 líkamsyfirborðs [45]. Hins vegar var 3. stigs BEACON (Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with CKD and Type 2 Diabetes Mellitus: the Occurrence of Renal Events) klínískri rannsókn sem tók þátt í sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og stigi 4 CKD hætt ótímabært vegna mikillar tíðni hjarta- og æðasjúkdóma í sjúklingar sem fá bar doxolon metýl [46]. Síðari greiningar leiddu í ljós að hækkuð grunnlína B-gerð natriuretic peptíð og fyrri sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar voru áhættuþættir fyrir hjarta- og æðasjúkdóma í tengslum við bardoxólón metýl meðferð [47]. Í Japan var hafin önnur 2. stigs klínísk rannsókn, TSUBAKI (The Phase 2 Study of Bardoxolone Methyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes) rannsókn, sem aðeins tók þátt í sykursýki af tegund 2 og CKD stig 3-4 sjúklinga án fyrri áhættuþátta í hjarta og æðakerfi. [48]. Bardoxólón metýlhópurinn í þeirri rannsókn sá marktæka aukningu á GFR mæld með inúlínúthreinsun án hjarta- og æðadauða eða hjartabilunar. Sú rannsókn benti til þess að bardoxólón metýl gæti verið öruggt og áhrifaríkt lyf fyrir DKD sjúklinga án viðeigandi áhættuþátta. Til að kanna öryggi þess og verkun til lengri tíma litið, 3. stigs rannsókn, AYAME (3. stigs rannsókn á bardoxólónmetýli hjá sjúklingum meðSykursýki nýrnasjúkdómur) prufa, stendur nú yfir.

Sumar klínískar rannsóknir hafa greint frá því að bardoxólón metýl eykur albúmínmigu [49], hugsanlega vegna hækkunar á GFR [50]. Minnkun á endurupptöku albúmíns í nærpíplum léttir á bólgu í nærpíplum, sem gæti tengst framförum á GFR [49,50]. Hins vegar er enn ekki vel skilið hvort aukning á GFR og albúmínmigu hafi verndandi áhrif á DKD yfir langan tíma. Búist er við að AYAME réttarhöldin skýri þessi atriði.

Endóþelín-1 viðtaka A mótlyf

ET-1 er æðaþrengjandi peptíð sem er aðallega seytt úr æðaþelsfrumum og verkar í gegnum tvær tegundir viðtaka: ET-A og ET-B viðtaka. Greint var frá því að ET-1 þrengdi aðlægar slagæðar saman kröftugri en útvíkkandi slagæðar í gegnum ET-A viðtaka í músamódeli [51]. Virkjun ET-A viðtaka stuðlar einnig að frumudauðaferlum, sem leiðir til taps á fræfrumum, albúmínmigu og eyðingu gauklaháræða in vivo [52]. ET-1 skemmir æðakerfið framkallar bandvefsmyndun og stuðlar að íferð bólgufrumna, og í mesangial frumum veldur ET-1 fjölgun og uppsöfnun utanfrumufylkis [53]. Þess vegna er tilgátan að ET-A viðtakablokkar gætu verið lækningaefni fyrir DKD. Hins vegar, ASCEND (slembiröðuð, tvíblind, lyfleysustýrð, samhliða hóprannsókn til að meta áhrif endóþelínviðtaka mótlyfsins Avosentan á tíma til tvöföldunar kreatíníns í sermi, nýrnasjúkdóm á lokastigi eða dauða hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 3. stigs klínískri rannsókn á mellitus og sykursýkisnýrnasjúkdómum var hætt ótímabært vegna aukinnar tíðni hjarta- og æðasjúkdóma í avosentan hópnum, aðallega hjartabilun og vökvaofhleðslu [54]. Stór skammtur af avosentan gæti verið ófullnægjandi sértækur fyrir ET-A viðtaka og hindrað ET-B viðtaka sem hindra endurupptöku natríums í nærpíplum og safnrásum. Byggt á þeirri niðurstöðu var mótlyf með meiri verkun og sértækni fyrir ET-A viðtakann, atrasentan, skoðaður til skamms tíma og fannst draga úr albúmínmigu án þess að valda marktækri vökvasöfnun [55]. Eftir það var SONAR 3. stigs klínísk rannsókn á atrasentan hafin [56]. Í SONAR (Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan) rannsókninni voru þeir sem svöruðu atrasentan sem sáu minnkaða albu minuria án vökvasöfnunar á fyrstu 6-viku opnu tímabilinu skráðir og slembiraðað. Í miðgildi eftirfylgni í 2,2 ár minnkaði atrasentan verulega hættuna á tvöföldun íkreatínín í sermiogESKDsamanborið við lyfleysu. Jafnvel með þeirri varúðaraðferð var innlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar hærri í atrasentan hópnum, sem gefur til kynna að nauðsynlegt sé að fylgjast vel með. ET-1 viðtaka A mótlyf krefjast stefnu til að stjórna vökvasöfnun til að tryggja örugga notkun.

Eins og er er spartan, tvíverkandi angíótensín- og endóþelínviðtakablokki sem getur hamlað bæði ET-A viðtaka og angíótensín II tegund 1 viðtaka RAS, rannsakaður í 3. stigs klínískum rannsóknum gegn focal segmental glomerulosclerosis (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Tvíblind, samhliða, virka eftirlitsrannsókn á áhrifum sparsentans, tvíþætts endóþelínviðtaka og angíótensínviðtakablokka, á nýrnaárangur hjá sjúklingum með aðal brennidepli glomerulosclero sis rannsókn) og immúnóglóbúlín A nýrnabólgu (PROTECT [Rannsókninni] Áhrif og öryggi Sparsentans við meðferð sjúklinga með IgA nýrnakvilla] rannsókn). Þegar þær verða tiltækar gætu þessar niðurstöður veitt innsýn í aðferðir til að stjórna vökvasöfnun.

Pentoxifyllín

Pentoxifylline er ósértækur fosfódíesterasa (PDE) hemill sem notaður er klínískt til að meðhöndla útlæga æðasjúkdóma. Að hindra PDE-virkni eykur hringlaga adenósín-3,5-mónófosfatmagn og virkjar próteinkínasa A, sem leiðir til minnkunar á bólgueyðandi frumumyndun. Pentoxifyllín stjórnar magni TNF- og annarra bólgueyðandi frumuefna, þar á meðal IL-1, IL-6, interferón og aðrar sameindir eins og ICAM1, æðafrumuviðloðunarsameind 1 (VCAM1) og C-viðbragðsprótein [ 57]. Bólgueyðandi áhrif þess gætu verndað gegn DKD og margar klínískar rannsóknir hafa sýnt að það hefur lækningaáhrif við DKD. PREDIAN (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) rannsókn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og CKD G3-4 sem tóku venjulega RAS hemla greindi frá því að 2 ára meðferð með pentoxifyllíni hægði verulega á lækkun eGFR og minnkaði albúmínmigu og útskilnað TNF- [58] ]. Nýlega var greint frá því að bólgueyðandi cýtókínin TNF- og æxlisdrepsþáttur-líkur veikur örvun frumudauða minnkaði Klotho nýrnatjáningu sem miðlað er af NF-KB í músum og frumurækt [59]. Nýleg post hoc greining á PREDIAN rannsókninni sýndi einnig marktæka aukningu á þéttni Klotho í sermi og þvagi [60]. Þetta gæti einnig tengst nýrnaáhrifum pentoxifyllíns. Stærri slembiröðuð klínísk rannsókn (ríkiskenni: NCT03625648) er í gangi til að kanna tímann fram að ESKD eða dauða.

Apoptosis merkjastýrandi kínasa-1 hemlar

Apoptosis signal-regulating kínasi (ASK)-1, serín/þreónín kínasi, er andstreymis merki kínasi p38 MAPK og c-Jun N-enda kínasa (JNK). ASK-1 er venjulega bundið og bælt af thioredoxíni, andoxunarpróteini. Hins vegar, við oxunarálag, losnar oxað þíóredoxín frá ASK-1 og virkjar það. Niðurstraums p38 MAPK og JNK leiðin framkalla apoptotic, bólgueyðandi og fibrotic boð. Sýnt hefur verið fram á aukna virkjun p38 MAPK í DKD í greiningum á nýrnavefjasýni úr mönnum [61]. Í eNOS knockout músarlíkani af DKD stöðvaði lyfjafræðileg ASK-1 hömlun versnandi lækkun á GFR og minnkaði albúmínmigu með því að draga úr frumudauða og bandvefsmyndun í gaukla- og millifrumnahólfunum og varðveita þéttleika fræfrumna [61]. Í 2. stigs klínískri rannsókn á selonsertib, sértækum ASK-1 hemli, fannst enginn munur á aðalniðurstöðu, breytingu frá grunnlínu í eGFR eftir 48 vikur, á milli selonsertib og lyfleysuhópanna [62]. Hins vegar sást óvænt bráð lækkun á eGFR á fyrstu 4 vikunum hjá 18-mg selonsertib hópnum, sem gæti hafa ruglað aðalniðurstöðuna. Bráð áhrif selonsertibs á kreatínínþéttni eru talin stafa af hömlun fjöllyfja og eiturefnaútdráttarpróteina 1 og 2 K. Post hoc greining leiddi í ljós að hlutfall eGFR lækkunar á milli 4 og 48 vikna minnkaði um 71% fyrir { {23}}mg selonsertib hópur miðað við lyfleysuhópinn. Áhrifin á hlutfall albúmíns og kreatíníns í þvagi voru ekki staðfest. MOSAIC (rannsókn sem metur verkun og öryggi Selonsertibs hjá þátttakendum með miðlungs til háþróaðan sykursýkis nýrnasjúkdóm) 2b klínísk fasarannsókn er í gangi hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með miðlungs til langt gengið DKD til að meta hvort selonsertib geti hægt á hnignun á nýrnastarfsemi.

CC chemokine receptor 2 hemlar

Chemokine CC mótíf bindill 2 (CCL2), einnig þekktur sem monocyte chemoattractant protein -1, er chemoattractant fyrir einfrumur, minni T frumur og náttúrulegar drápsfrumur sem virkar með því að virkja CC chemokine viðtaka 2 (CCR2) og CCR4. Stungið hefur verið upp á CCL2 sem hugsanlegt merki fyrir DKD [63]. Að hindra CCL2 og CCR2 með ýmsum aðferðum, svo sem hlutleysandi mótefnum, viðtakamótlyfjum, hemlum, DNA bóluefnum, stökkbreyttum genum og handhverfum RNA fákjörnum, dregur úr albúmínmigu, nýrnaskemmdum og bólgu í nýrnasjúkdómslíkönum, þar á meðal DKD [64]. Sumar af prófuðu aðferðunum hafa þróast yfir í klínískar rannsóknir.

Tilkynnt var að CCX140-B, sértækur hemill CCR2, minnkaði hlutfall albúmíns og kreatíníns í þvagi eftir 52 vikna meðferð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 á RAS hemlum. Í 2. stigs klínískri rannsókn lækkuðu 5 mg af CCX140-B hlutfall albúmíns og kreatíníns í þvagi um 16% samanborið við lyfleysu án meiriháttar aukaverkana. Breytingin á eGFR var ekki marktæk samanborið við lyfleysuhópinn [65].

Hömlun á CCL2/CCR2 ferli gæti verið efnileg meðferðaraðferð fyrir DKD. Hins vegar er þörf á fleiri rannsóknum til að meta hvort það geti seinkað eða stöðvað framvindu DKD.

Janus kínasa-1/2 hemlar

JAK-merki transducer og activator of transcription (STAT) ferillinn tekur þátt í flutningi merkja eins og frumuefna og kemokína frá utanfrumubindlum beint til kjarnans og framkallar margvísleg frumuviðbrögð. Tjáning margra JAK-STAT fjölskyldumeðlima er aukin í nýrum DKD sjúklinga [66]. Þar að auki hafa forklínískar tilraunir sýnt að oftjáning JAK2 frumufrumnasértækrar versnar nýrnaskaða [67] og Stat3 knockdown líkan minnkaði albúmínmigu og nýrnabólgu hjá sykursýkismúsum [68]. Byggt á þeim vísbendingum um JAK-STAT virkjun í DKD, var gerð 2. stigs klínísk rannsókn með JAK1/2 hemlinum baricitinib og 24 vikna baricitinib meðferð dró verulega úr albúmínmigu [69]. Með baricitinib meðferð lækkuðu bólgueyðandi lífmerki eins og þvag CXC mótíf chemokine 10, þvag CCL2, plasma leysanleg æxlisdrep þáttur viðtakar 1 og 2, sermi amyloid A, VCAM1 og ICAM1 skammtaháð frá grunnlínu. Minnkun á staðbundinni bólgu gæti aukið framvindu DKD. Hins vegar var ekki hægt að mæla neina breytingu á nýrnastarfsemi með kreatíníni í sermi, 24-klst. þvagkreatínínúthreinsun eða eGFR sem byggir á cystatíni C. Ennfremur, eftir 6 mánuði, hafði háskammta baricitinib hópurinn tölfræðilega marktæka lækkun á blóðrauða samanborið við lyfleysuhópinn, sem mikilvæg aukaverkun. Blóðleysi gæti verið rekjað til frekari minnkunar á verkun rauðkornavaka vegna JAK2 hömlunar hjá þeim sem þegar eru með lágt rauðkornavaka.

Aðrir mikilvægir eftirlitsaðilar JAK-STAT boðefna eru bælir cýtókínboða (SOCS). Aukning á SOCS tjáningu hamlar JAK-STAT merkjum og gæti hjálpað til við að koma í veg fyrir framvindu DKD [70].

Leysanleg gúanýlat sýklasa örvandi og virkja

Leysanlegur gúanýlatsýklasi (sGC) myndar heteródímer sem samanstendur af tveimur undireiningum og . Nituroxíð (NO) virkjar sGC með því að bindast heme hópnum sem er til staðar á -sub einingunni, sem leiðir til aukins hringlaga gúanósínmónófosfats (cGMP). Aukið cGMP stuðlar að æðavíkkun og hindrar fjölgun sléttra vöðva, nýliðun hvítkorna, samloðun blóðflagna og endurgerð æða [71]. NO/cGMP stjórnar nýrnablóðflæði og aukið cGMP víkkar út æðaræðar, sem virðist vera gagnlegt til að koma í veg fyrir gauklaskemmdir og gauklakölkun. Aukin NO/sGC/cGMP merkjasending gæti hamlað nýrnabólgu og bandvefsmyndun [72], hugsanlega komið í veg fyrir eða hægt á framgangi DKD.

sGC örvandi og virkjar eru mismunandi eftir markmiðinu. Hemið í sGC er viðkvæmt fyrir oxun undir oxunarálagi, sem framleiðir hem-frítt form af sGC. sGC örvandi og sGC virkjar örva heme-innihaldandi sGC og heme-frjáls sGC, í sömu röð, á NO-óháðan hátt. Virkjun sGC merkja með cinaciguat, sGC virkjari, bætti verulega GFR, kreatínín í sermi, mesangial stækkun og nýrnatrefjun í streptozocin-völdum sykursýkis eNOS knockout músum [73]. sGC virkjun með cinaciguat endurheimti gaukla cGMP innihald og minnkaði TGF- 1 tjáningu og ERK1/2 fosfórun, dregur úr skaða á fræfrumum, próteinmigu, gauklafrumufjölgun og frumudauða í rottulíkani af sykursýki af tegund -1 [74 ]. Í 2. stigs rannsókn dró sGC örvandi lyfið praliciguat ekki marktækt úr albúmínmigu samanborið við lyfleysu. Á hinn bóginn var praliciguat tengt hóflegri lækkun á blóðþrýstingi, blóðrauða A1c og kólesteróli, sem gæti stutt frekari rannsókn á praliciguat í DKD [75].

Önnur lyf í forklínískum rannsóknum

Mörg önnur lyf sem miða á sameindir tengdar DKD meinafræði eru í þróun og sum þeirra hafa sýnt vænleg áhrif í dýratilraunum.

Til dæmis snúa súrefnis-framkallanlegir þáttur prólýl hýdroxýlasa (HIF-PH) hemlar við breytingum á orkuumbrotum sem eiga sér stað á fyrstu stigum DKD í rottum og músum og bæta uppsöfnun glýkólýsu og umbrotsefna í tríkarboxýlsýruhringnum í nýrnabarkarvef með sykursýki, sem er talið hafa áhrif á framvindu DKD [76]. Í músalíkani af offitu tegund 2 sykursýki, bættu HIF-PH hemlar insúlínnæmi, minnkuðu albúmínmigu og bættu gauklaþekju- og æðaþekjuskemmdir [77].

AGE-RAGE hömlunaraðferðir hafa meðferðarmöguleika, en klínísk virkni þeirra bíður staðfestingar. Að sama skapi eru aðferðir sem miða að erfðafræði, eins og histón demetýlasa hemlum, DNA metýltransferasa hemlum og lyfjafræðilegri þöggun á ör-RNA, í rannsókn, og sumir þeirra hafa sýnt endurverndandi eiginleika í dýratilraunum.

Niðurstaða

RAS hemlar hafa verið miðpunktur DKD meðferðar í langan tíma. Nýlegar rannsóknir á niðurstöðum hjarta- og æðasjúkdóma á glúkósalækkandi lyfjum, eins og SGLT2 hemlum og GLP-1 viðtakaörvum, hafa sýnt fram á endurverndarhlutverk þessara lyfja. Verið er að prófa öryggi og verkun MRA sem ekki eru sterar í stórum klínískum rannsóknum. Að afhjúpa meinalífeðlisfræði DKD gæti gert kleift að bera kennsl á ný lækningaleg markmið til að koma í veg fyrir eða hægja á framvindu DKD.

Heimildir

1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, o.fl. Nýrnasjúkdómur með sykursýki:skýrslu frá ADA Consensus Conference.Umönnun sykursýki2014;37:2864–2883. 

2. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. Stigin ínýrnasjúkdómur með sykursýki: með áherslu á upphafsstigsykursýkis nýrnakvilla.Sykursýki1983;32 Fylgi 2:64–78.

3. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Meinafræðileg flokkunaf sykursýki nýrnakvilla.J Am Soc Nephrol 2010;21:556–563.

4. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, o.fl. Klínískar birtingarmyndirnýrnasjúkdóms meðal fullorðinna í Bandaríkjunum með sykursýki, 1988-2014.JAMA 2016;316:602–610.

5. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomerular offiltrationí sykursýki: aðferðir, klínísk þýðing og meðferð. J Am Soc Nephrol2017;28:1023–1039.

6. Chagnac A, Zingerman B, Rozen-Zvi B, Herman-Edelstein M.Afleiðingar gauklaofsíunar: hlutverk líkamlegrarkraftar í meingerð langvinns nýrnasjúkdóms í sykursýkiog offita.Nephron 2019;143:38–42.

7. Brownlee M. Lífefnafræði og sameindafrumulíffræði sykursýkiic fylgikvillar.Náttúran 2001;414:813–820. 

8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L, et al.Sjúkdómsvaldandi leiðir og meðferðaraðferðir sem miða að bólguvið nýrnakvilla með sykursýki.Int J Mol Sci2020;21:3798.

9. Jha JC, Banal C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Sykursýkiog nýrnasjúkdómur: hlutverk oxunarálags.Andoxun RedoxMerki2016;25:657–684. 10. Garrido AM, Griendling KK. NADPH oxidasar og angíótensín IImerkjaboð viðtaka.Mol Cell Endocrinol2009;302:148–158.

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop