Erythropoietin-örvandi lyf vansvörun hjá sjúklingum sem búa með langvinnan nýrnasjúkdóm

Ágrip

1. Bakgrunnur

Ofsvörun rauðkornavakaörvandi (ESA) er algeng hjá sjúklingum með blóðleysi af völdum langvinns nýrnasjúkdóms (CKD). Vegna þess hve flókið það er, er alþjóðleg samstaða um hvernig við ættum að skilgreina vanhvarf ESA enn ekki tiltæk. Tilkynnt algengi og lýðfræðilegar upplýsingar um ESA vansvörun innan langvinnrar nýrnasjúkdóms eru breytileg án samhljóða skilgreiningar.

2. Samantekt

ESA vansvörun er skilgreind sem engin hækkun á blóðrauðaþéttni frá grunnlínu eftir fyrsta mánuð meðferðar með viðeigandi skömmtum sem miðast við þyngd. Mikilvægir þættir sem tengjast ESA vansvörun eru meðal annars alger eða virkur járnskortur, bólga og þvagleysi. Sýnt hefur verið fram á að hepcidin gegnir mikilvægu hlutverki í þessu ferli. Steinefnabeinsjúkdómur sem fylgir langvinnri nýrnasjúkdómi og vannæringu sem ekki er járn, meðal annarra þátta, eru einnig tengd ESA vansvörun. Það er áframhaldandi umræða um að ákvarða gullstöðluð meðferðarleið til að stjórna ESA vansvörun. Þróun súrefnisskorts-framkallandi þátta stöðugleika hefur í för með sér nýja innsýn og tækifæri í stjórnun ESA ofsvörunar.

3. Lykilboð

Stjórnun á vansvörun ESA felur í sér alhliða þverfaglega teymi til að takast á við áhættuþætti þess. Framfarir grunnrannsókna og klínískra rannsókna á því að greina áhættuþætti og meðhöndla ESA vansvörun vekur meiri von um að finna lausnir til að takast á við eitt af erfiðustu vandamálunum í efni blóðleysis í langvinnri lungnateppu.

Leitarorð

Blóðleysi · Rauðkornavakaörvandi lyf · Vansvörun · Langvinnur nýrnasjúkdómur.

Smelltu hér til að vita hverjir eru Cistanche kostir

Kynning

Blóðleysi kemur oft fram hjá sjúklingum sem búa með langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD) og tengist skaðlegum afleiðingum [1]. Frá því að bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið samþykkti notkun þess árið 1989, eru rauðkornavaki örvandi lyf (ESA) mikilvæg lækningaefni í meðhöndlun blóðleysis fyrir langt gengna nýrnasjúkdómssjúklinga. USRDS 2020 Annual Data Report undirstrikaði að meira en 85 prósent sjúklinga í blóðskilun (HD) fengu ESA meðferð [2].

ESA vansvörun er enn erfitt vandamál í klínískri starfsemi. Eins og er er engin stöðluð alþjóðleg skilgreining til að skilgreina ESA vansvörun. Þar sem engin sameinuð skilgreining er ákvörðuð, er tilkynnt algengi ESA vansvörunar breytilegt eftir skilgreiningunni sem notuð er. ESA vansvörun sýnir versnandi horfur [3]. Stækkandi ESA skammtar til að ná blóðrauðamarkmiðum (HgB) getur aukið hættu á hjarta- og æðasjúkdómum, segamyndun og síðari dánartíðni [4]. Flókið samband á milli ESA skammta og HgB gildi er í auknum mæli metið. Rannsóknir halda áfram að víkka út á þeim fjölmörgu þáttum sem hafa áhrif á þetta kraftmikla og ólínulega samband. Járnskortur, bólga og hlutverk hepcidíns í þessum ferlum er nýlegt áhugaefni í bókmenntum sem tengjast ESA vansvörun [5, 6]. Aðrir þættir eins og þvagleysi, CKD beinsjúkdóm (CKD-MBD) og vannæring án járns eru einnig rannsakaðir í auknum mæli [7, 8].

Til að byrja með ætti að greina þætti og meðhöndla afturkræfar orsakir þegar stjórnað er ESA vansvörun [9]. Ákvörðunin um hvort halda eigi áfram ESA meðferð byggist á einkennum blóðleysis, sjúkdómum, lífsgæði og framtíðarmöguleikum fyrir nýrnaígræðslu [9]. Undanfarinn áratug hefur liðið með nýjungum til að meðhöndla blóðleysi í langvinnri lungnateppu, þar með talið að ná fullnægjandi skilun hjá sjúklingum með háskerpu með háskerpu, E-vítamíntengdri himnunotkun og öðrum aðferðum til að bæta gegndræpi himnunnar [10-12]. Stigvaxandi þróun á súrefnisskorti-framkallanlegum þáttum (HIF) prólýl-hýdroxýlasa hemlum (HIF-stabilizers), nú í III. stigs klínískum rannsóknum, gerir kleift að framleiða innræna framleiðslu rauðkornavaka [13-15]. Gefið til inntöku er hagkvæmur ávinningur af HIF stöðugleika til að meðhöndla blóðleysi við langvinnan nýrnasjúkdóm augljós [16]. Hins vegar eru áhyggjur af krabbameinsvaldandi áhrifum HIF-stöðugleikaefna og það á eftir að koma í ljós hvort þau séu ákjósanlegasta lausnin til lengri tíma litið [17].

Í þessari umfjöllun munum við rifja upp uppfærðar skilgreiningar og algengi ESA vansvörunar í langvinnum lungnateppum og umræðunni í kring. Farið verður yfir nýlegar vísbendingar um klínískar niðurstöður ESA vansvörunar. Fjallað verður um nýjasta skilning okkar á þáttum sem stuðla að vansvörun ESA og aðferðir þessara þátta verða kannaðar. Við munum meta leiðir til að meðhöndla blóðleysi í langvinnum lungnaskemmdum og hvernig hægt væri að lágmarka ESA vansvörun. Byggt á núverandi sönnunargögnum stefnum við að því að tengja hagnýta nálgun til að bregðast við ESA vansvörun við stjórnun nýrnablóðleysis og bera kennsl á eyður sem eftir eru í þekkingargrunni okkar sem gætu veitt framtíðarleiðir rannsókna.

Herba Cistanche

Skilgreining ESA vansvörunar við langvinnri nýrnasjúkdóm

Það er engin samhljóða skilgreining á vansvörun ESA á alþjóðavísu. Í endurskoðuðum evrópskum leiðbeiningum um bestu starfsvenjur (ERBG) 2004 er mælt með mati á ESA vansvörun hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm ef aukning er á rauðkornavaki skammti sem er meira en eða jafnt og 25 prósent til að viðhalda sama HgB gildi eða<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

Einn megindlegur mælikvarði á vansvörun ESA sem hefur þróast á undanförnum 15 árum er ESA ónæmisvísitalan (ERI). ERI er byggt á hlutfalli á milli ESA skammts á hvert kíló og HgB stigs miðað við vikumeðaltöl [24]. Lagt er til að það gegni hlutverki í útkomuspá og ESA skammtaleiðbeiningar [3, 25]. Hins vegar er réttmæti ERI enn umdeilt og ERI er ekki enn mælt fyrir notkun í klínísku umhverfi samkvæmt flestum leiðbeiningum [24].

Algengi ESA vansvörunar við langvinnri nýrnasjúkdóm

Gögn úr þjóðskrá sem tilkynna um algengi ESA vansvörunar eru ekki tiltæk eins og er. Búist er við að blóðleysi komi oftar fram í skilun en hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu sem ekki eru í skilun. Í athugunarrannsókn sem náði til bæði HD og kviðskilunarsjúklinga, sýndu Bae o.fl. [26] skipti ERI í tertile til að tákna hversu ESA svörun var og tók fram að 33 prósent af HD eða kviðskilunarsjúklingum voru flokkaðir í hæsta tertil, þar sem hæsta tertilið táknar sjúklinga með lélegasta ESA svörun. Frá öðrum hóprannsóknum sem fyrst og fremst beindist að HD hópum var ESA vansvörun breytileg á milli 5 og 20 prósent í HD íbúa [27, 28]. Minutolo o.fl. [29] gerði framsýna athugunarrannsókn til að meta ESA vansvörun hjá sjúklingum með langvinna lungnaskilun sem ekki voru í skilun yfir 4 ár með því að skipta ESA svörun í góða, miðlungs- og lélega flokka og sáu að 34 prósent af rannsóknarhópunum voru settir í fátæka ESA svörunarhópinn.

Kynþáttur kom fram sem áhættuþáttur fyrir ESA-svörun í athugunarrannsókn á 20.516 sjúklingum sem fengu HD af Okoro o.fl. [30] þó að þetta samband sé ekki marktækt þegar tekið er tillit til aldurs, kyns og skilunarárgangs í fjölbreytu líkani. Frekari vinnu er þörf til að meta vansvörun ESA í ýmsum heilbrigðiskerfum á alþjóðavettvangi og áhrif félagshagfræðilegra þátta á þetta.

Klínísk þýðing ESA vansvörunar við langvinnri nýrnasjúkdóm

Undanfarinn áratug voru klínískar niðurstöður ESA vansvörunar rannsökuð oftar. Niðurstöður hjá HD-sjúklingum vöktu mesta rannsóknarathygli [3, 31, 32]. Í rannsókn sem metur ESA skömmtun og svörun gegn samsettum atburðum eins og skilgreint er af hjarta- og æðasjúkdómum, sýkingum, sjúkrahúsvist og dánartíðni, Kuragano o.fl. [31] hafa sýnt að hækkaðir ESA skammtar og vansvörun tengist aukinni tíðni aukaverkana klínískra aukaverkana, meðal 1.095 viðhalds HD sjúklinga sem fylgst var með á 2 árum. Rannsóknin „RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis“ (RISCAVID) fylgdi eftir 753 sjúklingum með viðhalds-HD á 36 mánuðum þar sem lýðfræðilegar, klínískar og rannsóknarstofugögn; fylgikvilla; gefin lyf; dánartíðni af öllum orsökum; og banvæn og ekki banvæn hjarta- og æðatilvik voru skráð [33]. Rannsakendur mældu ERI, C-reactive protein (CRP) og interleukin-6 (IL-6) hjá rannsóknarsjúklingum. Með ERI gildi flokkuð í fjórðungum (fjórðungur I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15,4), sýndi ERI marktæka fylgni við dánartíðni af öllum orsökum sem og banvænum og ekki banvænum hjarta- og æðatilvikum (RR 1,97, 95 prósent CI 1,39–2,79 og RR 1,62, 95 prósent CI 1,12–2,33, í sömu röð) í rannsókninni [33RISCAVID ]. Ennfremur var CRP gildi hærra hjá sjúklingum með hæsta fjórðung ESA vansvörunar, þ.e. fjórðungur IV (p < 0.001), og spáði fyrir um dánartíðni af öllum orsökum og hjarta- og æðasjúkdómum [33]. Í RISCAVID rannsókninni var sýnt fram á að IL-6 spáði sterklega fyrir um vansvörun ESA; þetta var þó ekki raunin fyrir CRP [33].

Tengsl milli ESA vansvörunar og segamyndunartilvika í fyrsta skipti eru ítarlega staðfest hjá HD sjúklingum [3, 32, 34]. Nýleg gögn hafa einnig bent á aukinn heilbrigðiskostnað sem tengist lakari klínískum árangri í ESA vansvörun [35].

Athugunarrannsóknir sem fjalla um skaðlegar niðurstöður í ESA vansvörun fyrir hópa sem ekki eru með háskerpu á nýrnasjúkdómum eru enn takmarkaðar [36]. Harðar vísbendingar sem sýna tengsl milli ESA vansvörunar og annarra útkomuþátta, svo sem nýrnastarfsemi, eru af skornum skammti. Framtíðarmarkmið til að bregðast við þessum rannsóknargöllum ætti að fela í sér breiðari hóp langvinnandi nýrnasjúkdóma sem fá mismunandi gerðir nýrnauppbótarmeðferðar.

Þættir sem tengjast ESA vansvörun við langvinnri nýrnasjúkdóm

Samantekt á þekktum þáttum sem tengjast ESA vansvörun við langvinnum langvinnum lungnateppum og meðferðum sem þeir svara er sýnd í töflu 2.

1. Járnskortur

Járnskortur er algengasta orsök ESA vansvörunar við langvinnri nýrnasjúkdóm, þar sem rauðkornamyndun er aðalneytandi járns í mannslíkamanum. Helstu lífvísar járnstöðu eru ferritín og transferrín í sermi. Ferritín endurspeglar járngeymslu líkamans, en er kannski ekki alveg nákvæmt í bólguástandi vegna bráðafasa próteinsniðs þess. Það getur hækkað hjá sjúklingum með járnskortsblóðleysi þegar það er samtímis lifrarsjúkdómur eða illkynja sjúkdómur [37]. Transferrín er plasmaprótein sem flytur járn um blóðrásina til nýtingar og er vísbending um starfhæft járnframboð. Transferrínmagn lækkar í járnskorti [37].

Alger járnskortur er skilgreindur með minni transferrínmettun (TSAT) sem er minna en eða jafnt og 20 prósentum og ferritínþéttni í sermi sem er minna en eða jafnt og 100 ng/ml fyrir sjúklinga í forskilun og kviðskilun eða minna en eða jafnt í 200 ng/ml fyrir HD sjúklinga [37, 38]. Blóðtap, svo sem blæðingar í meltingarvegi og umfram tíðir, leiðir til aukinnar járnþörf [39]. Alger járnskortur stafar af ófullnægjandi frásogi í meltingarvegi sem tengist kvillum eins og þarmabólgu og glútenóþol [39]. Ófullnægjandi fæðuinntaka kemur oft fram við langvinnan nýrnasjúkdóm. Lélegt næringarjafnvægi og langvarandi áfengissýki eru einnig áhrifavaldar í átt að algerum járnskorti [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/mL með TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. Bólga

Bólga er mikilvægur þáttur í ESA vansvörun og tengdum klínískum niðurstöðum [41]. Milli 30 og 50 prósent HD-sjúklinga eru með hækkuð CRP og IL-6 gildi, jafnvel án auðkennanlegra uppspretta bólgu eða sýkingar. Bólga í þvagefnisþvagi gæti verið tilfallandi eða langvinn en tengd hækkuðum dánartíðni af öllum orsökum [42]. Orsakir bólgu hafa tilhneigingu til að vera margþættar. Álag vegna langvarandi skerðingar á nýrnastarfsemi er samsett af fylgisjúkdómum, aukinni oxunarálagi og sýkingarhættu, offitu og erfða- og ónæmisfræðilegum þáttum [6, 42, 43]. Hjá sjúklingum sem fá skilun safnast ófullnægjandi skilun upp bólgusýtókínum [44]. Sýkingar í hollegg og ígræðslu bæta við bólguáhættu [45]. Verkunarháttur þess hvernig bólga á sér stað við langvinna nýrnasjúkdóm tengist líklega minni nýrnaúthreinsun æxlisdrepsþáttar-, interleukin-1 og IL-6, meðal annarra bólgueyðandi frumudrepna [6, 46]. Búist er við aukinni framleiðslu þessara frumuefna [6, 46]. Virkjun bólgueyðandi cýtókína í þvagsýrugigt er aðallega kveikt af minni virkni andoxunarensíma, súperoxíð dismutasa og glútaþíonperoxíðasa [47]. Meinalífeðlisfræðilegur gangur þessa ferlis er ekki að fullu skýr og gefur tilefni til frekari rannsókna. Það sem er vitað er að bólgusýtókín hamla beinlínis rauðkornamyndun og stuðla að frumudauða forvera rauðra blóðkorna [6, 46].

3. Hepcidín

Hepcidin er cystein-ríkt, 25-amínósýrupeptíðhormón [48]. Meginverkun þess er að hindra innkomu járns í plasma úr frumuumhverfi [49, 50]. Hepcidin dregur úr járni í blóðrás í mannslíkamanum með því að bindast ferroportin, frumujárnflutningsefni sem flytur frásogað járn úr skeifugörninnarfrumum, endurunnið járn úr milta og lifrarátfrumum og geymt járn úr lifrarfrumum í plasma [49, 50]. Aukið hepcidin í sermi eykur tíðni hepcidin-ferroportin bindingar og því meiri hömlun á útflæði járns [49, 50]. Bein hepcidin-ferroportin binding kveikir á innfrumumyndun í báðum sameindunum, sem leiðir þar af leiðandi til niðurbrots leysinga [49, 50].

Lifrarfrumur eru aðal staðsetning hepcidin framleiðslu þó aðrar frumugerðir eins og átfrumur og fitufrumur tjá einnig hepcidin mRNA [51]. Áframhaldandi rannsóknir halda áfram að kanna uppsprettur hepcidínframleiðslu utan lifrar. Hepcidin nýmyndun er örvuð af mismunandi plasma transferríni og geymdu járni innan lifrarfrumna [50]. Hepcidin framleiðsla er aðallega stjórnað af endurgjöfarmerkjum sem endurspegla almenna járnstyrk og geymslu í mannslíkamanum, sem og rauðkornavirkni líkamans og varnarstarfsemi hýsilsins [50]. Þegar járnmagn er mikið myndast meira hepcidin en lifrarfrumur framleiða minna hepcidin í járnskorti [50]. Í minna mæli er hepcidin framleiðsla stjórnað af rauðkornavaka eftir járni í líkamanum [50]. Hepcidin framleiðsla er bæld við virka rauðkornamyndun, sem gerir meira járn aðgengi fyrir HgB nýmyndun [50]. Þrátt fyrir að það hafi ekki enn verið útskýrt ítarlega, kemur bæling á hepcidin framleiðslu fram í þessu samhengi í gegnum rauðkornaþáttinn, blóðrásarþátt sem framleitt er af forverum rauðra blóðkorna í beinmerg [52]. Yfirlitsmynd af hepcidin stjórnun og verkun í járnjafnvægi er sýnd á mynd 1 [53].

Í langvinnri lungnateppu stuðla 2 helstu aðferðir - skert nýrnaúthreinsun og aukið bólguástand - að hækkuðum hepcidíngildum í sermi [52]. Fyrir vel starfandi nýru fer hepcidin þægilega í gegnum gauklahimnuna þar sem það er tekið upp og brotið niður í nærpíplum, svipað og önnur prótein af litlum stærð. Lítil brot af síuðu hepcidíni fara ósnortið í þvag þar sem það er auðvelt að greina [54]. Langvinn nýrnasjúkdómur dregur úr hepcidin úthreinsun og leiðir til uppsöfnunar þess í plasma [54]. Þó að það séu ábendingar um að hepcidin í sermi geti dreifst í tengslum við 2-míkróglóbúlín, þá er sækni þess í hepcidin lítil og verulegur hluti hepcidíns í sermi verður ótakmarkaður [55]. Hækkað hepcidin í sermi takmarkar framboð á járni fyrir rauðkornamyndun, sem stuðlar að ESA vansvörun.

Umritunarfas hepcidin nýmyndunar með lifrarfrumum er stjórnað af IL-6 í gegnum STAT-3 merkjaleiðina [56]. Vegna þessa kemur fram aukin hepcidin framleiðslu á bráðum stigum sýkingar og almennrar bólgu. Í samanburði við önnur hepcidin-örvandi aðferðir sem draga úr járnframboði, bráða sýkingu og bólga lækka járnmagn á hraðasta hraða [52]. Varnarkerfi hýsilsins sem felur í sér fjölföldunarferli járnháðra utanfrumu örvera takmarkast af starfhæfum járnbirgðum líkamans [52]. Gallinn við þetta fyrirkomulag er aukin járnbinding sem svar. Virkjun netþekjukerfisins og aukin hepcidin framleiðslu mun takmarka möguleika á rauðkornamyndun [52]. Bólguleysi (langvinn sjúkdómur) leiðir til starfræns járnskorts og ESA vansvörunar við langvinnri lungnateppu.

Margar rannsóknir hafa sýnt fram á greiningarhæfni hepcidin í sermi fyrir ESA vansvörun bæði hjá sjúklingum í skilun og án skilunar með langvinna lungnateppu [5, 6]. Tafarlaus tengsl milli sermisþéttni hepcidin og ESA vansvörunar krefjast enn frekara mats og framtíðarrannsóknir eru nauðsynlegar til að takast á við þetta.

4. CKD-steinefnabeinsjúkdómur

CKD-MBD er algeng birtingarmynd CKD og viðurkenndur þáttur ESA vansvörunar. Tengsl milli D-vítamínskorts, afleiddra kalkvakaóhófs og ESA vansvörunar eru vel þekkt [57].

Vanhæfni til að mynda virkt D-vítamín (1,25(OH2) D3) úr óvirku formi þess 25(OH2)D3 er helsta orsök D-vítamínskorts í langvinnri nýrnahettu [58]. Þetta er aukið af ófullnægjandi fæðuinntöku, lélegri útsetningu fyrir sólarljósi og nýrnaþvagtap [58]. Fæðingarvirkni D-vítamíns felur í sér blóðmyndandi kerfi, sem útskýrir hlutverk D-vítamínskorts í ESA vansvörun [8, 58]. 1,25(OH2)D3 binst D-vítamínviðtakanum til að beita áhrifum þess á rauðkornamyndun [8].

Hækkuð kalskjaldkirtilshormón (PTH) blóðrás vegna efri kalkvakaóhófs er þáttur í ESA vansvörun [57, 59]. PTH hamlar beint snemma rauðkornaforfrumna og dregur úr innrænni rauðkornamyndun og lifun rauðra blóðkorna [59]. Efnaskiptablóðsýring og ofhækkun fosfats í tengslum við afleidd kalkvakaóhóf hvetja til hægri tilfærslu á súrefnissundrunarkúrfunni og niðurstýringu rauðkornavaka viðtaka [59]. Of mikið þvagræsi og bólguálag eykur kalkkirtilsástandið með kalsíumháðum og kalsíumóháðum aðferðum [59]. Lækkun vaxtarþáttar- og insúlínlíks vaxtarþáttar-1 viðtaka versnar með afleiddri kalkvakaóhófi hjá sjúklingum með alvarlegt þvageitrun, og eykur þar með álag á ESA vansvörun [59]. Greint hefur verið frá bandvefsmyndun í beinmerg, fylgikvilla af afleiddri kalkvakaofvirkni, í tengslum við ESA vansvörun [57, 59].

Undanfarin ár hefur bandvefsvaxtarþáttur-23 (FGF-23) og basískur fosfatasi verið talsmaður sem lífmerki til að endurspegla ESA vansvörun; þó er þörf á víðtækara mati [60, 61]. FGF-23 hefur áður verið sýnt fram á að vera neikvæður eftirlitsaðili rauðkornamyndunar í músum [60]. Hvort rauðkornamyndun með takmörkun járns batni stöðugt með lækkun á FGF-23 gildum í langvinnri lungnaskemmdum krefst frekari staðfestingar [62].

5. Vannæring án járns

Ekki skal vanmeta áhrif næringar sem ekki er járn á ESA vansvörun. Fólínsýra er lífsnauðsynleg til að styðja við ferla sem taka þátt í útbreiðslu rauðra blóðkorna, svo sem núkleótíðmyndun, DNA viðgerð og endurmetýleringu hómósýsteins [63]. C-vítamín stuðlar að frásog og nýtingu járns úr vefjabirgðum og lækkar nýmyndun frumuefna úr lifrarfrumum með hlutverki sínu sem andoxunarefni frítt súrefnishreinsiefni [64]. Kopar hvetur til upptöku járns úr meltingarvegi [65]. Bæði -lípósýra og L-karnitín gegna hlutverki við að bæla bólgu [66, 67]. -Lípósýra, sem þarf til að mynda ATP, dregur úr oxunarálagi með því að lækka sermisþéttni samhverfs dímetýlarginíns [66]. L-karnitín örvar hem-oxýgenasa 1, sem hefur andoxunaráhrif, og deilir sömu efnaskiptaferli með rauðkornavaka [67]. Próteinorkusóun og skortur á B12 vítamíni hafa áður sýnt tengsl við blóðleysi og ESA vansvörun [42, 68]. Misvísandi niðurstöður lýsa sambandi B6 vítamíns og ESA vansvörunar [69]. Fyrirkomulag þessara samtaka krefst frekari rannsóknar.

6. Aðrir þættir

Angíótensín-umbreytandi ensímhemlar og angíótensínviðtakablokkar stuðla að ESA vansvörun með nokkrum aðferðum, þar af hömlun á losun rauðkornavaka af völdum angíótensíns-II og aukningu á N-asetýl-serýl-aspartyl-lýsýl-prólíni til að koma í veg fyrir nýliðun fjölvirkra stofnfrumna blóðmyndandi blóðkorna. eru helstu aðferðirnar [70]. Sjúklingar með krabbamein, með eða án langvinnrar nýrnasjúkdóms, sýna oft ESA vansvörun [71]. Þetta kemur oftast fram hjá sjúklingum með illkynja blóðsjúkdóma eins og mergæxli og langvarandi eitilfrumuhvítblæði [71]. Sýnt hefur verið fram á að ESA vansvörun tengist aðal beinmergssjúkdómum og afleidd mergbælandi lyfjum; þó er þetta sjaldgæft [72]. Mótefnamiðlað hreint rauðkornablóðfall frá framleiðslu hlutleysandi and-ESA mótefna við gjöf ESA er sjaldgæft [73]. Sjaldan er greint frá ESA vansvörun sem stafar af ofhleðslu áli vegna röskunar í ferlum sem taka þátt í heme nýmyndun [74].

Cistanche hylki

Meðhöndlun ESA vansvörunar og blóðleysis við langvinnri nýrnasjúkdóm

1. Járnuppbót

Það eru engar skýrar leiðbeiningar um ákjósanlega járnuppbótaráætlun við langvinna lungnateppu. KDIGO 2012 mælir með járnuppfyllingu ef TSAT minna en eða jafnt og 30 prósent og ferritín í sermi minna en eða jafnt og 500 ng/ml [19]. ERBG 2013 mælti aðeins með járnuppfyllingu ef TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

Járnblöndur af járni til inntöku eru oftar notaðar vegna kostnaðar og framboðs [76]. Fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm sem þurfa járn í bláæð, er mælt með minni skömmtum og aukinni tíðni lyfjagjafar til að bæta kostnaðarhagkvæmni járntakmarkaðrar rauðkornamyndunar [76].

Fylgst er vel með ferritínmagni í járnuppbót vegna ótta um of mikið járn [76]. Áhyggjur tengjast skemmdum frá oxunarálagi, aukinni hættu á sýkingu, æðakölkun og útfellingu járns í vefjum [76]. Það eru sífellt fleiri vísbendingar um að styðja frjálslyndari fyrirkomulag járnuppbótar, eins og sýnt er fram á niðurstöður í PIVOTAL slembiraðaðri samanburðarrannsókn þar sem borin voru saman háskammta á móti viðbragðs lágskammta IV járnuppbót hjá HD sjúklingum [77]. Með lofti af ferritíni<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

Hægt er að stjórna algerum járnskorti með járni til inntöku eða í bláæð, en virkur járnskortur mun krefjast járnuppbótar í bláæð vegna lélegrar upptöku í þörmum og nýtingar járnbirgða [37, 38]. Fjölmargar rannsóknir eins og REVOKE og FIND-CKD mátu áhættu-ávinningsjafnvægið fyrir IV járn samanborið við járnnotkun til inntöku, þar sem misjafnar niðurstöður sjást [78, 79].

2. HIF-Stöðugleiki

Frá uppgötvun HIF fyrir EPO genið árið 1992 hefur þróun lyfja, þekkt sem HIF-stabilizers eða prólýl hýdroxýlasa domain (Ph.D.) hemlar, sem verka í gegnum HIF-PHD ferlið, fært ný tækifæri til að meðhöndla nýrnablóðleysi . Rauðkornamyndun í HIF-PHD er háð súrefnisskorti í frumuumhverfinu vegna þess að súrefnisháð niðurbrot HIF stjórnar magni þess [16]. Við langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm kemur minnkuð súrefnisdreifing inn í nýrnafrumur vegna aukinnar bandvefsmyndunar, með aukinni umbreytingu rauðkornavaka-framleiðandi frumna í vöðvavefjafrumur í nýrum [80]. Súrefnisskortur versnar af öðrum þáttum eins og eyðingu háræðaneta í peritubular, aukinni efnaskiptaþörf nýrnapípla og minnkað háræðablóðflæði í peritubular [80].

HIF er heterodimer sem samanstendur af og undireiningum [80]. Það eru 3 ísómyndir undireiningarinnar: HIF-1, HIF-2 og HIF-3 sem allar geta sameinast undireiningunni til að framkalla tjáningu mismunandi markgenasamsetninga [80]. HIF virknistjórnun á sér stað með HIF-undireiningunni, sem er samfellt tilbúin í frumum, gangast undir hýdroxýleringu við sérstakar prólínleifar [80]. Þetta ferli er framkvæmt af Ph.D., og hýdroxýlerað HIF- er síðan komið fyrir með von Hippel Lindau-E3 lígasa flókinu fyrir niðurbrot af próteasóminu [81]. Þegar Ph.D. virkni minnkar í súrefnisskorti, minnkuð hýdroxýlering HIF- gerir það kleift að koma á stöðugleika og flytjast inn í kjarnann, þar sem dimerization á sér stað með HIF- [80, 81]. Virkjun á EPO geninu á sér stað í kjarnanum eftir bindingu við súrefnissvörun (HRE) á markgenastýringarsvæðum meðal annarra gena [80, 81]. Í súrefnisskorti mun aukin stöðugleiki á HIF- hækka rauðkornamyndun í upphafi [80, 81]. Að lokum er HIF virkni og tjáning ófullnægjandi til að stjórna kröfum um rauðkornamyndun í súrefnisskorti umhverfinu, sem versnar af of mikilli oxunarálagi, þvagleysi og bólgumyndun cýtókína.

HIF stöðugleikar hafa vakið von um þetta mál með því að endurheimta rauðkornamyndun á jöfnum hraða og takast á við þætti ESA vansvörunar. Að stjórna járnjafnvægi til að mæta járnþörfum er lykiláhrif. Vélar sem taka þátt í þessu ferli auka þéttni transferríns, transferrínviðtaka, cýtókróm B í skeifugarnar, tvígildur málmflutningsefni-1 og ceruloplasminmagn [82]. Áhrif HIF-stöðugleikara til að bæla hepcidin og aðra bólgueyðandi cýtókínframleiðslu hafa verið vel staðfest [16, 83]. Sambönd með bætta næringarstöðu og beinheilsu koma fram í rannsóknum sem tengjast HIF stöðugleikaefnum [83]. Þróun og samþætting HIF-stöðugleikaefna í klínískri framkvæmd hefur farið vaxandi og meirihlutinn hefur lokið, eða er í yfirstandandi III. stigs rannsóknum eins og er [15, 84-87]. Þeir eru undir nánu eftirliti í eftirlitsstigi eftir markaðssetningu næsta áratuginn, með samþykki fyrir klínískri notkun í Asíu-Kyrrahafslöndum eins og Kína og Japan eins og er [88]. Það á eftir að koma í ljós hvort HIF stabilizers yrðu samþykkt af Matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna, eftir misheppnaða umsókn um roxadustat í júlí 2021.

Þrátt fyrir að það séu margvíslegir kostir við HIF stöðugleika, eru áhyggjur varðandi þessi lyf tengd mögulegri hættu á illkynja sjúkdómum. Umritun VEGF gensins er stjórnað af HIF-1 og HIF-2 bindingu við súrefnissvörunarþætti [17]. Viðurkenna ætti hættuna á æxli og sjónukvilla af völdum HIF-stöðugleikaefna þar sem VEGF stuðlar að æðamyndun, gegndræpi í æðum og æxlisvöxt [17]. II. stigs rannsóknir á vadadustat og daprodustat sýndu ekki fram á breytingu á VEGF-gildum yfir skammtabilið sem skipulagt var fyrir III. stigs klínískar rannsóknir [89, 90]. Tilkynnt var um aðrar aukaverkanir eins og efnaskiptablóðsýringu, blóðkalíumhækkun og sýkingar í efri öndunarvegi í fyrstu klínísku stigs III klínísku rannsókn heims með HIF-stabilizer fyrir roxadustat í meðferðarhópnum [15, 86]. Þegar fram í sækir bíðum við efnislegra niðurstaðna til að ákvarða hvort HIF-stöðugleikaefni séu raunhæf lausn til að takast á við ESA vansvörun við blóðleysi í langvinnum langvinnum langtímasjúkdómum.

Cistanche þykkni

3. Meðhöndlun bólguþátta

Hefðbundin nálgun til að meðhöndla bólgu í langvinnri lungnateppu er að meðhöndla orsakavaldinn, hvort sem það er sýklalyf við bráðri sýkingu eða sterameðferð við langvinnri altækri bólgu. Járnuppbót og nægjanleg skilun takast á við blóðleysi vegna bólgu og draga úr hepcidínmagni. Verið er að meta nýrri meðferðir sem miða að því að hamla framleiðslu hepcidin. Anti-IL-6 og IL-6 einstofna mótefnameðferðir eins og tocilizumab og sultuximab eru taldar mögulegar valkostir [91, 92]. Rætt hefur verið um notkun atorvastatíns við langvinnri nýrnasjúkdóm til að lækka sermisþéttni hepcidin [93]. Nýlegar rannsóknir lögðu einnig til að notkun pentoxifyllíns, metýlxantínafleiðu, gæti haft bólgueyðandi áhrif og bætt ESA svörun hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm með blóðleysi [94]. Innan ákjósanlegs styrkleikasviðs bælir pentoxifyllín framleiðslu ýmissa bólgueyðandi frumukína, eins og interleukin-2 og interferon-gamma [94].

4. Skilun fullnægjandi

Með fjölmörgum aðferðum er hægt að auka styrk skilunar og skilunarflæðis til að draga úr ESA vansvörun. Framboð á konvective HD leyfir skilvirkari úthreinsun miðlungs sameinda, svo sem bólgueyðandi cýtókína og peptíða eins og hepcidin [10]. REDERT rannsóknin er slembiraðað víxlrannsókn þar sem niðurstöður eru bornar saman hjá sjúklingum sem gengust undir mikla blóðsíun á netinu með háflæðis pólýsúlfónhimnum og skiptirúmmáli 20L/lotu samanborið við staðlaða bíkarbónatskilun með lágflæðis pólýsúlfónhimnum [10]. Bætt ESA svörun og minni hepcidinþéttni í sermi sást í blóðsíunarhópnum á netinu í 3- og 6-mánaða eftirfylgni, í sömu röð [10].

Möguleikar til að breyta gegndræpi himnunnar við skilun hafa breikkað að undanförnu. Vegna andoxunaráhrifa E-vítamíns hefur verið íhugað að beita tilbúnum E-vítamíntengdum skilunarhimnum við skilun. Fjölsetra, slembiraðað, stýrð rannsókn eftir Locatelli o.fl. [11] hefur sýnt fram á bætta ESA svörun hjá sjúklingum sem fá HD með E-vítamínhúðuðu pólýsúlfóni samanborið við lágflæðis tilbúið skilunartæki. Sönnunargögn sem meta áhrif himna gegndræpis á ESA svörun eru almennt ótímabær og frekari staðfestingar á þessum ráðstöfunum er nauðsynleg.

5. CKD-MBD Stjórnun

Hagræðing meðferðar við langvinnan nýrnasjúkdóm getur bætt ESA svörun hjá sjúklingum sem búa með langvinnan nýrnasjúkdóm. D-vítamín gefið sem daglega, vikulega eða mánaðarlega bætiefni er mikilvægt sem bólgueyðandi meðferð [95]. Notkun ýmissa D-vítamínhliðstæða og D-vítamínviðtakavirkja hefur sýnt fram á aukningu á ESA svörun, sérstaklega fyrir HD hópa [96]. D-vítamínuppbót hefur bein bælandi áhrif á PTH og hepcidin í sermi [97].

KDIGO 2017 leiðbeiningar um CKD-MBD mæla með læknisfræðilegri meðferð á afleiddri kalkvakaóhófi í upphafi og að íhuga kalkbrotsnám ef læknismeðferð er óþolandi [98]. Birtar sönnunargögn bættu svörun við ESA eftir kalkkirtilsnám eða kalkhermimeðferð [99, 100]. Þrátt fyrir hugsanlegan ávinning þess ætti að viðurkenna aukna hættu á bráðum dánartíðni af völdum fylgikvilla skurðaðgerða fyrir þá sem gangast undir kalkkirtilsnám [99]. Sýnt hefur verið fram á að blóðfosfatlækkun vegna efri kalkvakaóhófs tengist ESA vansvörun; Hins vegar þarf kerfið meira mat [101].

6. Vannæringarstjórnun án járns

Endurbætur til að leiðrétta skort á næringarefnum sem ekki eru járn geta bætt blóðleysi í nýrnasjúkdómi og ESA svörun. Núverandi viðmiðunarreglur mæla ekki með viðbótaruppbót með þessum næringarefnum fyrir sjúklinga sem ekki hafa skort á langvinnri lungnateppu, vegna áhyggjuefna varðandi öryggisstig og jafnvægi milli áhættu og ávinnings. Ákjósanlegt fyrirkomulag fyrir fólínsýru, C-vítamín, kopar, -lípósýru, L-karnitín og vítamín B6 og B12 viðbót er enn æskilegt. Stærri úrtak slembivals, samanburðarrannsóknir ættu að fara fram til að staðfesta þetta.

Cistanche tubulosa

Niðurstaða

Skilningur okkar á vandamálunum í kringum vansvörun ESA og hugsanlegar lausnir hefur vissulega aukist á undanförnum árum. Þrátt fyrir áframhaldandi áhyggjur af sumum skaðlegra áhrifa þess, geta HIF stöðugleikar verið formúlan til að uppræta áhyggjur okkar af ESA vansvörun við meðferð nýrnablóðleysis. Mynd 2 sýnir fyrirhugaða nálgun okkar við mat og stjórnun á vansvörun ESA byggt á núverandi sönnunargögnum. Engu að síður eru enn margar eyður í þekkingargrunni okkar varðandi þetta efni. Nýrnalæknasamfélagið ætti að leitast við að ná víðtækari samstöðu varðandi skilgreiningu, mat og stjórnun á ESA vansvörun með áframhaldandi rannsóknaviðleitni til að ákvarða gullstaðallferil. Spennandi framtíð bíður til að opna þessa gátu.

Heimildir

1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, o.fl. ERA-EDTA ERBP ráðgjafarnefnd. nýrnasjúkdómur: bæta alþjóðlegar niðurstöður leiðbeiningar um stjórnun blóðleysis í langvinnum nýrnasjúkdómum: yfirlýsing um bestu starfsvenjur í Evrópu. Nephrol Dial ígræðsla. 2013 júní;28(6):1346–59.

2 Nýrnagagnakerfi Bandaríkjanna. Árleg gagnaskýrsla: Atlas um langvinnan nýrnasjúkdóm og nýrnasjúkdóm á lokastigi í Bandaríkjunum, National Institute of Health, National Institute of Diabetes og Meltingar- og nýrnasjúkdómar. læknir, Bethesda; 2020.

3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A, o.fl. Ónæmi fyrir rauðkornavaka-örvandi lyfjum í dánartíðni fyrir skilun og eftir skilun hjá japönskum blóðskilunarsjúklingum. Blóðhreinsun. Apríl 2019;47(2):31–7.

4 Pérez-García R, Varas J, Cives A, Martin-Malo A, Aljama P, Ramos R, et al. Aukin dánartíðni hjá blóðskilunarsjúklingum sem fengu stóra skammta af rauðkornavakaörvandi lyfjum: greining á tilhneigingu. Nephrol Dial ígræðsla. Apríl 2018;33(4): 690–9.

5 Lee SW, Kim JM, Lim HJ, Hwang YH, Kim SW, Chung W, o.fl. Hepcidin í sermi getur verið nýtt þvagefnis eiturefni, sem gæti tengst rauðkornavakaónæmi. Sci Rep. 2017 Jun;7(1):1–8.

6 El Sewefy DA, Farweez BA, Behairy MA, Yassin NR. Áhrif hepcidíns og bólgumerkja í sermi á ónæmi gegn rauðkornavakaörvandi meðferð hjá sjúklingum í blóðskilun. Int Urol Nephrol. Febrúar 2019;51(2): 325–34.

7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Að bæta blóðsvörun sem örvandi rauðkornavaka hjá blóðskilunarsjúklingum: hlutverk hepcidin og blóðsíun á netinu. Blóðhreinsun. Apríl 2018;45(1–3):139–46.

8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Nýrnablóðleysi og EPO vansvörun í tengslum við D-vítamínskort: hugsanlegt hlutverk bólgu. Nephrol Dial ígræðsla. júlí 2013;28(7):1672–9.

9 Fishbane S, Spinowitz B. Uppfærsla á blóðleysi í ESRD og fyrri stigum CKD: grunnnámskrá 2018. Am J Kidney Dis. 2018 Mar;71(3): 423–35.

10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E, et al. Blóðsíun í miklu magni á netinu bætir viðnám rauðkornavaka (ESA) í samanburði við lágflæðis bíkarbónatskilun: niðurstöður REDERT rannsóknarinnar. Nephrol Dial ígræðsla. Apríl 2015;30(4):682–9.

11 Locatelli F, Andrulli S, Viganò SM, Concetti M, Urbini S, Giacchino F, et al. Mat á áhrifum nýrrar tilbúins vítamínbundinnar himnu á vansvörun við rauðkornavaki meðferð hjá blóðskilunarsjúklingum: fjölsetra rannsókn. Blóðhreinsun. Apríl 2017;43(4):338–45.

12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Áhrif E-vítamínhúðaðra á móti hefðbundnum himnum í langvinnum blóðskilunarsjúklingum: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Blóðhreinsun. 2017 Mar;43(1– 3):101–22.

13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. Könnunarrannsókn á daprodustati hjá einstaklingum með ofnæmi fyrir rauðkornavaka. Nýra Int Rep. 2018 Júlí;3(4):841–50.

14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z, o.fl. Áhrif vadadustats á blóðrauðaþéttni hjá sjúklingum sem eru í blóðskilun sem áður hafa verið meðhöndlaðir með rauðkornavaka. Nephrol Dial ígræðsla. Janúar 2019; 34(1):90–9.

15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C, o.fl. Roxadustat meðferð við blóðleysi hjá sjúklingum í langtímaskilun. N Engl J Med. 2019 sep;381(11):1011–22.

16 Nair S, Trivedi M. Blóðleysisstjórnun hjá skilunarsjúklingum: PIVOT og ný leið? Curr Opin Nephrol háþrýstingur. maí 2020;29(3): 351–5.

17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S, et al. Þættir sem valda súrefnisskorti stjórna æxlismyndunargetu glioma stofnfrumna. Krabbameinsfruma. 2009 júní;15(6):501–13.

18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU, o.fl. Cameron S fyrir hönd vinnuhóps um evrópska leiðbeiningar um bestu starfsvenjur: endurskoðaðar evrópskar leiðbeiningar um bestu starfsvenjur til að meðhöndla blóðleysi hjá sjúklingum með langvinna nýrnabilun. Nephrol Dial ígræðsla. maí 2004;19(2):47.

19 Nýrnasjúkdómur: Að bæta alþjóðlegan árangur. KDIGO klínísk leiðbeiningar um blóðleysi í langvinnum nýrnasjúkdómum. Nýra Int Suppl. júlí 2012;2(4):279–335.

20 National Kidney Foundation. Blóðleysi. Nýja Jórvík; 2021. Fáanlegt á: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ commentaries/anemia.

21 MacGinley RJ, Walker RG. Alþjóðlegar meðferðarleiðbeiningar fyrir blóðleysi í langvinnum nýrnasjúkdómum: hvað hefur breyst? Med J Aust. júlí 2013;199(2):84–5.

22 Heilbrigðis- og umönnunarstofnun. NICE Leiðbeiningar (NG203) Langvinn nýrnasjúkdómur: stjórna blóðleysi. London; 2021 1. sept. Fáanlegt á: https://www.nice. org. uk/guidance/ng203.

23 Breska nýrnasamtökin. Leiðbeiningar fyrir klínískar framkvæmdir blóðleysi vegna langvinns nýrnasjúkdóms. Leiðbeiningar um klínískar starfshætti nýrnafélagsins: Blóðleysi vegna langvarandi nýrnasjúkdóms. Bristol; 2021 1. sept. Fáanlegt frá: https:// ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Aaemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ, o.fl. Stórlega misskilinn rauðkornavakaviðnámsvísitala og ástæðan fyrir nýrri svörunarmælingu. Hemodial Int. júlí 2016;20(3):392–8.

25 Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M, et al. Áhrif þess að viðhalda háum blóðrauðagildum á langtíma nýrnastarfsemi hjá nýrnaþegum: slembiraðað samanburðarrannsókn. Nephrol Dial ígræðsla. Ágúst 2019;34(8):1409–16.

26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ, o.fl. Tenging við svörun rauðkornavaka og dánartíðni hjá sjúklingum í blóðskilun og kviðskilun. PloS One. 2015 nóvember;10(11):e0143348.

27 Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B, Koroglu M, Covic A. Blóðleysi sem er ónæmt fyrir rauðkornavaka hjá skilunarsjúklingum: endurskoðun á orsökum og meðferð. Blóðhreinsun. 2010 Jan;29(1):1–2.

28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A, o.fl. Samanburðarvirkni líffræðilegra efna, viðmiðunarafurða og annarra rauðkornavakaörvandi efna (ESA) sem enn falla undir einkaleyfi hjá langvinnum nýrnasjúkdómum og krabbameinssjúklingum: Ítalsk þýðisrannsókn. PLoS One. maí 2016;11(5):e0155805.

29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L, et al. Vansvörun fyrir lyfjum sem örvandi rauðkornamyndun og lifun nýrna hjá sjúklingum með langvinna lungnaskemmdir sem ekki eru í skilun. Nephrol Dial ígræðsla. 2012 júlí; 27(7):2880–6.

30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C, o.fl. SP349 Samband kynþáttar/þjóðernis við notkun rauðkornavaka og ónæmis hjá blóðskilunarsjúklingum. Nephrol Dial ígræðsla. júní 2019; 34(1):gfz103–SP349.

31 Kuragano T, Kitamura K, Matsumura O, Matsuda A, Hara T, Kiyomoto H, et al. ESA vansvörun tengist aukaverkunum hjá sjúklingum með viðhaldsblóðskilun (MHD), en ekki járngeymslu. PLoS One. Mars 2016;11(3):e0147328.

32 Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA, et al. Rauðkornaviðbrögð og niðurstöður við nýrnasjúkdóma og sykursýki af tegund 2. Nýtt Engl J Med. 2010 sept; 363(12):1146–55.

33 Panichi V, Rosati A, Bigazzi R, Paoletti S, Mantuano E, Beati S, et al. Blóðleysi og ónæmi fyrir rauðkornavaka sem forspárþáttum hjá sjúklingum í blóðskilun: niðurstöður úr RISCAVID rannsókninni. Nephrol Dial ígræðsla. 2011 ágúst;26(8):2641–8.

34 Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S, o.fl. Verkun og öryggi epóetín alfa hjá alvarlega veikum sjúklingum. Nýtt Engl J Med. 2007 sep;357(10):965–76.

35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F, o.fl. Klínískar og efnahagslegar niðurstöður vansvörunar sem örvandi rauðkornavaka á tímum eftir búnt. Nýra Med. 2020 sep;2(5):589–99.

36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Meðhöndlun á blóðleysi í langvinnum nýrnasjúkdómum sem ekki er í skilun: núverandi ráðleggingar, raunveruleiki og sjónarhorn sjúklinga. Nýra360. 2020 Jan;1(1):855–62.

37 Ósk JB. Mat á járnstöðu: umfram ferritín og transferrínmettun í sermi. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 sep;1(1):S4–8.

38 NKF Blóðleysi Vinnuhópur. Leiðbeiningar um klínískar framkvæmdir fyrir blóðleysi vegna langvinns nýrnasjúkdóms: uppfærsla 2000. Am J Kidney Dis. 2001 Jan;37 (Fylgibréf 1): S182–238.

39 Camaschella C. Járnskortsblóðleysi. N Engl J Med. maí 2015;372(19):1832–43.

40 Lindenbaum J, Roman MJ. Næringarblóðleysi í alkóhólisma. Am J Clin Nutr. 1980 des; 33(12):2727–35.

41 Karaboyas A, Morgenstern H, Fleischer NL, Vanholder RC, Dhalwani NN, Schaeffner E, et al. Bólga og rauðkornavaka-örvandi efnasvörun hjá blóðskilunarsjúklingum: sjálfsamræmd lengdarrannsókn á stjórnun blóðleysis í niðurstöðum skilunar og rannsóknamynstursrannsókn (DOPPS). Nýra Med. maí 2020;2(3):286–96.

42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. Bólguheilkenni hjá sjúklingum í blóðskilun. J Am Soc Nephrol. 2006 Des;17(12):S274–80.

43 Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Vannæringu-bólgufléttuheilkenni hjá skilunarsjúklingum: orsakir og afleiðingar. Am J Kidney Dis. 2003 nóvember;42(5):864–81.

44 Schulman G. Lélegt næringarástand og bólga: skammtur skilunar hjá blóðskilunarsjúklingum: áhrif á næringu. Semin Dial. 2004 nóv;17(6):479–88.

45 Nassar GM, Ayus JC. Smitandi fylgikvillar vegna aðgangs að blóðskilun. Nýra Int. 2001 júlí;60(1):1–13.

46 Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin ónæmi: hlutverk bólgu og bólgueyðandi frumuvaka. Nephrol Dial ígræðsla. 2002 nóv;17(11):39–43.

47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Framfarir bólgu og oxunarálags hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Ren Fail. 2015 Jan;37(1):45–9.

48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, örverueyðandi peptíð í þvagi sem er myndað í lifur. J Biol Chem. 2001 Mar;276(11):7806–10.

49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, o.fl. Hepcidin stjórnar frumuútstreymi járns með því að bindast ferroportin og örva innbyrðis þess. Vísindi. 2004 Des;306(5704):2090–3.

50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin reglugerð: strauja út smáatriðin. J Clin Invest. 2007 júlí;117(7):1755–8.

51 Liu XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Stjórnun á tjáningu hepcidin og ferroportin með lípópólýsykru í átfrumum í milta. Blóðfrumur Mol Dis. 2005 júlí;35(1):47–56.

52 Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012 sept; 1823(9):1434–43.

53 Locatelli F, Fishbane S, Block GA, Macdougall IC. Miða á þætti sem valda súrefnisskorti til að meðhöndla blóðleysi hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm. Am J Nephrol. 2017 mars; 45(3):187–99.

54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Blóð. 2008 nóvember;112(10):4292–7.

55 Peslova G, Petrak J, Kuzelova K, Hrdy I, Halada P, Kuchel PW, et al. Hepcidin, hormón járnefnaskipta, er sérstaklega bundið við -2-makróglóbúlín í blóði. Blóð. 2009 júní;113(24):6225–36.

56 Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 örvar hepcidin tjáningu í gegnum STAT3. Blóð. 2006 nóv;108(9):3204–9.

57 Bamgbola AF. Mynstur ónæmis gegn rauðkornavaki örvandi efnum í langvinnum nýrnasjúkdómum. Nýra Int. 2011 sep;80(5):464–74.

58 Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Ókeypis og alls 1,25-díhýdroxý D-vítamíngildi hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm. Nýra Int. 1992 Jan;41(1): 161–5.

59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Bólga og ónæmi fyrir meðferð með raðbrigða rauðkornavaka úr mönnum. J Ren Nutr. 2005 Jan;15(1):137–41.

60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 er neikvæður stjórnandi á rauðkornamyndun fyrir og eftir fæðingu. J Biol Chem. Apríl 2014;289(14):9795–810.

61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H, et al. Samtök rauðkornavakaónæmis og vefjagigtarvaxtarþáttar

23 hjá skilunarsjúklingum: Niðurstöður úr japönsku skilunarniðurstöðum og rannsókn á iðkunarmynstri. Nýrnalækningar. 2021 Jan;26(1):46–53. 62 Maruyama N, Otsuki T, Yoshida Y, Nagura C, Kitai M, Shibahara N, o.fl. Járnsítrat lækkar vefjagigtarvaxtarþátt 23 og bætir svörun rauðkornavaka hjá blóðskilunarsjúklingum. Am J Nephrol. 2018 júlí; 47(6):406–14.

63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S, et al. Fólatmælingar hjá sjúklingum í reglulegri blóðskilunarmeðferð. Am J Kidney Dis. 1999 mars; 33(3):492–7.

64 Bridges KR, Hoffman KE. Áhrif askorbínsýru á umbrot járns og ferritíns innan frumu. J Biol Chem. 1986 október; 261(30):14273–7.

65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Klínískir þættir sem tengjast koparþéttni í sermi og hugsanleg áhrif sevelamers hjá sjúklingum í blóðskilun. Int Urol Nephrol. 2013 júní;45(3):839–45.

66 Tan BL, Norhaizan ME, Liew WP. Næringarefni og oxunarálag: vinur eða óvinur? Oxid Med Cell Longev. Janúar 2018;2018:9719584.

67 Calò LA, Davis PA, Pagnin E, Bertipaglia L, Naso A, Piccoli A, et al. Karnitín-miðluð bætt svörun við rauðkornavaka felur í sér örvun á hemoxygenasa-1: rannsóknir á mönnum og dýralíkani. Nephrol Dial ígræðsla. 2008 Mar;23(3):890–5.

68 Killen JP, Brenninger VL. Hýdroxókóbalamínuppbót og blóðsvörun sem örvandi rauðkornavaka hjá sjúklingum í blóðskilun. Nýrnalækningar. Mars 2014;19(3): 164–71.

69 Obi Y, Mikami S, Hamano T, Obi Y, Tanaka H, ​​Shimomura A, o.fl. B6 vítamín í bláæð eykur viðnám gegn rauðkornavaka hjá sjúklingum í blóðskilun: slembiraðað samanburðarrannsókn. J Ren Nutr. 2016 nóvember;26(6):380–90.

70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM, o.fl. Bráð hömlun á angíótensínbreytandi ensímum eykur plasmaþéttni náttúrulegs stofnfrumujafnarans N-asetýl-serýl-aspartyl-lýsýl-prólíns. J Clin Invest. 1996 Feb;97(3):839–44.

71 Latcha S. Blóðleysisstjórnun hjá krabbameinssjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Semin Dial. 2019 nóvember;32(6):513–9.

72 Drüeke T. Vansvörun fyrir raðbrigða rauðkornavaka úr mönnum. Nephrol Dial ígræðsla. 2001 okt;16(7):25–8.

73 Del Vecchio L, Locatelli F. Yfirlit yfir öryggisatriði sem tengjast rauðkornavaka-örvandi lyfjum til meðferðar á blóðleysi hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Sérfræðingur Opin Drug Saf. Ágúst 2016;15(8):1021–30.

74 Casadevall N. Frumuviðnám gegn rauðkornavaka. Nephrol Dial ígræðsla. 1995 Jan;10(Fylgibréf 6):27–30.

75 Fuller DS, Pisoni RL, Bieber BA, Port FK, Robinson BM. DOPPS æfingaskjárinn fyrir bandaríska skilunarmeðferð: uppfærsla á þróun í blóðleysisstjórnun 2 ár í pakkann. Am J Kidney Dis. 2013 Des;62(6):1213–6.

76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Öryggisáhyggjur varðandi járnmeðferð í bláæð hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Clin Kidney J. 2016 Apr;9(2):260–7.

77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA, o.fl. Járn í bláæð hjá sjúklingum sem gangast undir viðhaldsblóðskilun. N Engl J Med. Janúar 2019;380(5): 447–58.

78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Slembiröðuð rannsókn á járni í bláæð og inntöku við langvinnum nýrnasjúkdómum. Nýra Int. 2015 október; 88(4):905–14.

79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D, et al. FINDCKD: slembiröðuð rannsókn á járnkarboxýmaltósa í bláæð á móti járni til inntöku hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og járnskortsblóðleysi. Nephrol Dial ígræðsla. 2014 nóvember;29(11):2075–84.

80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, o.fl. Tjáning súrefnisvaldandi þáttar-1 og- 2 í nýrum með súrefnisskort og blóðþurrð. J Am Soc Nephrol. 2002 júlí;13(7):1721–32.

81 Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, o.fl. Miðun HIF- á von Hippel-Lindau ubiquitylation flókið með O2-stýrðri prólýlhýdroxýleringu. Vísindi. Apríl 2001;292(5516):468–72.

82 Kular D, Macdougall IC. HIF stöðugleikar við stjórnun nýrnablóðleysis: frá bekk til rúmstokks til barnalækninga. Barnalæknir Nephrol. Mars 2019;34(3):365–78.

83 Panwar B, Gutiérrez OM. Truflanir á járnefnaskiptum og blóðleysi í langvinnum nýrnasjúkdómum. Semin Nephrol. júlí 2016;36(4):252– 61.

84 Akizawa T, Nangaku M, Yonekawa T, Okuda N, Kawamatsu S, Onoue T, et al. Verkun og öryggi daprodustats samanborið við darbepoetin alfa hjá japönskum blóðskilunarsjúklingum með blóðleysi: slembiröðuð, tvíblind, 3. stigs rannsókn. Clin J Am Soc Nephrol. Ágúst 2020;15(8):1155–65.

85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ, et al. Alþjóðlegt 3. stigs áætlun vadadustat til meðferðar á blóðleysi vegna langvinns nýrnasjúkdóms: rökstuðningur, hönnun rannsóknar og grunnlínueinkenni sjúklinga sem eru háðir skilun í INNO - 2VATE rannsóknunum. Nephrol Dial ígræðsla. 2020.

86 Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, o.fl. Roxadustat við blóðleysi hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm sem ekki eru í skilun. Nýtt Engl J Med. 2019 sep;381(11):1001–10.

87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Áhrif föstu efnis í meðhöndlun á blóðleysi við langvinnan nýrnasjúkdóm. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jan;14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y, o.fl. Ráðleggingar frá Asíu Kyrrahafsfélagi nýrnalækna (APSN) um viðeigandi notkun HIF-PH hemla. Nýrnalækningar. 2021 Feb;26(2):105–18.

89 Yousaf F, Spinowitz B. Hypoxia-inducible factor stabilizers: ný leið til að draga úr BP á meðan að hjálpa blóðrauða? Curr Hypertens Rep. 2016 Mar;18(3):23.

90 Seeley TW, Sternlicht MD, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Örvun rauðkornamyndunar af völdum súrefnisvaldandi þáttar prólýlhýdroxýlasahemla án þess að stuðla að æxlisbyrjun, framgangi eða meinvörpum í VEGF-næmu líkani sjálfkrafa brjóstakrabbameins. Blóðsykursfall. Mars 2017;5:1–9.

91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Niðurstilling á hepcidin sem stafar af langtímameðferð með and-IL-6 viðtaka mótefni (tocilizumab) bætir blóðleysi í bólgu í fjölmiðja Castleman-sjúkdómur. Blóð. 2010 nóv;116(18):3627–34.

92 Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, Wong R, Qi M, Schaffer M, et al. Greining á bólgu- og blóðleysistengdum lífmerkjum í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu á siltuximab (anti-IL6 einstofna mótefni) hjá sjúklingum með fjölmiðja Castleman sjúkdóm. Clin Cancer Res. 2015 okt;21(19):4294–304.

93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Áhrif atorvastatíns á stjórnun járnefnaskipta hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm: slembiraðað tvíblind víxlrannsókn. Ren Fail. 2018 okt;40(1):700–9.

94 Johnson DW, Pascoe EM, Badve SV, Dalziel K, Cass A, Clarke P, o.fl. Slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu á pentoxífyllíni á vansvörun rauðkornavaka hjá blóðleysissjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm: rannsókn á meðhöndlun rauðkornavaka með oxpentifyllíni (HERO). Am J Kidney Dis. 2015 Jan;65(1):49–57.

95 Yin K, Agrawal DK. D-vítamín og bólgusjúkdómar. J Inflamm Res. maí 2014;7: 69–87.

96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Ákjósanleg D-vítamín, kalsítríól og D-vítamín hliðstæða skipti í langvinnum nýrnasjúkdómum: í D eða ekki í D: það er spurningin. Curr Opin Nephrol háþrýstingur. 2011 júlí;20(4):354–9.

97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, o.fl. Bæling á járnstýrandi hepcidíni með D-vítamíni. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;25(3):564–72.

98 Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L, o.fl. Samantekt um 2017 KDIGO langvinnan nýrnasjúkdóm – steinefna- og beinasjúkdóm (CKD-MBD) leiðbeiningaruppfærslu: hvað hefur breyst og hvers vegna það skiptir máli. Nýra Int. júlí 2017;92(1):26–36.

99 Trunzo JA, McHenry CR, Schulak JA, Wilhelm SM. Áhrif kalkkirtilsnáms á blóðleysi og skammta rauðkornavaka hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi með kalkvakaóhóf. Skurðaðgerð. 2008 Des;144(6):915– 9.

100 Tanaka M, Yoshida K, Fukuma S, Ito K, Matsushita K, Fukagawa M, et al. Áhrif efri meðferðar á kalkvakaóhófi á bata á blóðleysi: niðurstöður úr MBD-5D rannsókninni. PLoS One. Okt. 2016; 11(10): e0164865.

101 Kuwahara M, Mandai S, Kasagi Y, Kusaka K, Tanaka T, Shikuma S, et al. Svörun við rauðkornavakaörvandi lyfjum og nýrnalifun hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Clin Exp Nephrol. 2015 ágúst;19(4): 598–605.

Henry HL Wu a, f Rajkumar Chinnadurai f, c

nýrnalækningadeild, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Preston, Bretlandi;

b Líffræði-, læknisfræði- og heilsudeild háskólans í Manchester, Manchester, Bretlandi;

c Nýrnalækningadeild, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salford, Bretlandi