Erfðafræðilegar breytingar af völdum ólífuolíu og fenólefna hennar: Kerfisbundin endurskoðun

Vinsamlegast hafðu sambandoscar.xiao@wecistanche.comfyrir meiri upplýsingar

Ágrip:Margar rannsóknir sýndu fram á að ólífuolía (sérstaklega extra virgin ólífuolía: EVOO) fenólsambönd eru lífvirkar sameindir með krabbameins-, bólgueyðandi, öldrunar- og taugaverndandi virkni. Þessi áhrif hafa nýlega verið rakin til getu þessara efnasambanda til að framkalla erfðafræðilegar breytingar eins og miRNA tjáningu, DNA metýleringu og histónbreytingar. Í þessari rannsókn förum við kerfisbundið yfir og ræðum, í kjölfar PRISMA yfirlýsinganna, þær erfðafræðilegu breytingar sem EVOO og þess valda. fenól í mismunandi tilraunakerfum. Í lok bókmenntaleitar í gegnum „PubMed“, „Web of Science“ og „Scopus“ voru valdar 43 rannsóknir. Þar á meðal greindu 22 rannsóknir frá gögnum um miRNA, 15 um DNA metýleringu og 13 um breytingu á históni. Flestar „eðlisfræðilegu“ breytingar sem sáust sem svar við útsetningu fyrir ólífuolíufenóli voru vélrænt tengdar krabbameinsfyrirbyggjandi og bólgueyðandi áhrifum. Í mörgum tilfellum var sýnt fram á epigenetic áhrif varðandi DNA metýleringu fyrir ólífuolíu en án nokkurra vísbendinga um tilvist fenóla eða ekki. Á heildina litið geta niðurstöður þessarar kerfisbundnu endurskoðunar haft mikilvægar afleiðingar fyrir skilning á epigenetic aðferðum á bak við heilsufarsáhrif ólífuolíu. Hins vegar voru almennt engar beinar vísbendingar lagðar fram um orsakasamhengi milli breytinga á erfðafræðilegum breytingum og EVOO heilsutengdum áhrifum. Frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að sýna fram á raunverulegar lífeðlisfræðilegar afleiðingar breytinga á epigenetics sem EVOO og fenólsambönd þess valda.

Leitarorð:extra virgin ólífuolía; secoiridoids; fenólsambönd; epigenetics; DNA metýlering;histónbreyting; míRNA; gegn krabbameini; bólgueyðandi

Vinsamlegast smelltu hér til að vita meira

1. Inngangur

Frá fyrstu sönnunargögnum frá því snemma á sjöunda áratugnum sem benda til tengsla milli matarvenja fólks sem býr í kringum Miðjarðarhafssvæðið og lágs dánartíðni vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hefur Miðjarðarhafsmataræðið (MD) verið viðfangsefni óteljandi rannsókna sem miða að því að kanna hugsanlega fyrirbyggjandi eiginleika þess gegn mismunandi langvinnum sjúkdómum. -hrörnunarsjúkdómar [1]. Flestar faraldsfræðilegu framsýnu hóprannsóknirnar hafa greint frá öfugu sambandi milli fylgis við MD og hættu á hjarta- og æðasjúkdómum, sykursýki af tegund 2, krabbameini og vitsmunatengdum röskunum [2].cistanche bæturEnnfremur var MD-fylgni öfugt tengt hættu á dánartíðni af öllum orsökum, sérstaklega á Miðjarðarhafssvæðum [3]. Í samræmi við það, árið 2013, skráði UNESCO MD á fulltrúalista yfir óefnislega menningararfleifð mannkyns (https://ich.unesco.org/en/RL/mediterranean-diet-00884). Meðal annarra fæðueiginleika er helsta sérkenni læknisins að ólífuolía er uppspretta aðallípíðsins. Eins og margir rannsakendur hafa lagt til, má rekja flest heilsufarsáhrif læknisins til ólífuolíu, sérstaklega „extra virgin ólífuolíu“ (EVOO). Undanfarin ár hafa heilsueiginleikar EVOO verið rannsakaðir djúpt og teknir saman á skilvirkan hátt í mörgum frábærum umsögnum[4-6].

Heilsueflandi eiginleikar EVOO hafa verið í tengslum við sérkennilega efnasamsetningu þess [7]. EVOO inniheldur bæði stóra (meira en 98 prósent af heildarþyngd olíu) og minni hluti. Helstu efnisþættirnir eru þríglýseríð og aðrar fitusýruafleiður sem innihalda aðallega einómettaðar fitusýrur, einkum olíusýru (allt að 83 prósent af heildarfitusýruinnihaldi). Minniháttar efnisþættir eru táknaðir með meira en 230 mismunandi efnum, þar á meðal alifatísk og tríterpenalkóhól, fytósteról, kolvetni, tókóferól, rokgjörn efnasambönd og pólýfenól [8]. Þrátt fyrir að heilsufarsáhrif EVOO hafi áður verið aðallega rakin til olíusýru, hefur nýlega verið hugað að fenólsamböndum [9]. Þessi flokkur lífvirkra efnasambanda inniheldur fenólsýrur, fenólalkóhól, flavonoids, secoiridoids og lignans. Meðal fenólalkóhólanna eru hýdroxýtýrósól (3,4-díhýdroxýfenýletanól: 3,4-DHPEA) og týrósól (p-hýdroxýfenýletanól: p-HPEA) sérstaklega áhugaverðar þar sem þau eru mikið og eingöngu til staðar í EVOO. Þau geta bæði verið til staðar sem frjáls efnasambönd og tengd annað hvort elenólsýru (EA) eða díaldehýðformi hennar (EDA), sem veldur eftirfarandi secoiridoid afleiðum: 3,4-DHPEA-EA (oleuropein aglycon), p-HPEA-EA (ligstroside aglycon),3.4-DHPEA-EDA (oleacein),p-HPEA-EDA (oleocanthal) og oleuropein [10,1]Auk öflugra andoxunareiginleika þeirra, efnasambönd hafa sýnt marga viðbótarlíffræðilega virkni bæði in vitro og in vivo kerfi. Reyndar hafa nokkrar stýrðar íhlutunarrannsóknir á mönnum nú staðfest að ríkur fjölfenól EVOO getur bætt suma áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma og komið í veg fyrir hjarta- og æðasjúkdóma [12].cistanche kólesterólEngu að síður hafa margar rannsóknir greinilega sýnt fram á að EVOO fenól efnasambönd búa yfir mörgum öðrum líffræðilegum virkni sem hægt er að tengja við krabbameinslyf þeirra [11,13], bólgueyðandi, öldrun og taugaverndandi virkni [14,15]. Flest þessara áhrifa hafa tengst getu fenóla til að stjórna boðferlum frumna, móta virkni umritunarþátta og hafa áhrif á genatjáningu. Næringarfræðilegir eiginleikar EVOO og fenólsambönd þess hafa nýlega verið endurskoðuð [16].

Cistanche getur gegn öldrun

Epigenetics er skilgreint sem afturkræfar arfgengar breytingar, sem eiga sér stað án breytinga á DNA röð, sem geta stjórnað genatjáningu. Þremur helstu tengdum epige-netic aðferðum hefur verið lýst hingað til: DNA metýleringu, histónbreytingum (asetýlering og metýleringu) og eftir umritunargenastjórnun með ókóðandi míkróRNA (miRNA) [17]. Nákvæm stjórnun á "eiginóminu" ákvarðar hvort, hvenær og hvar gen er annaðhvort þaggað niður eða tjáð. Truflun á epigenetic aðferðum hefur verið í tengslum við langvinna sjúkdóma í uppnámi, sérstaklega krabbamein [18]. Til dæmis geta miRNA virkað bæði sem krabbameinsgen og æxlisbælingar, allt eftir hömlun á markgenum [19]. Mjög áhugavert, þar sem þessi ferli geta verið afturkræf, geta verið undir áhrifum frá mataræði og umhverfisþáttum. Reyndar getur breytileiki af völdum næringar komið fram á lífsleiðinni [20].

Á undanförnum árum hafa margar rannsóknir rannsakað hvort lífvirkni EVOO og fenóla þess gæti verið miðlað með epigenetic aðferðum. Hins vegar, hingað til, hefur engin kerfisbundin endurskoðun verið gefin út með áherslu á hugsanleg áhrif þessara efnasambanda á tjáningu miRNA, mótun DNA metýleringar og histónbreytingar. Þess vegna var markmið þessarar rannsóknar að endurskoða og ræða kerfisbundið öll bókmenntagögn þar sem sýnt hefur verið fram á að áhrif erfðafræðilegra áhrifa séu framkölluð af bæði EVOO og fenólsamböndum þess. Niðurstöður okkar kunna að hafa mikilvægar afleiðingar fyrir skilning á epigenetic aðferðum á bak við heilsufarsáhrif ólífuolíu. 2.Niðurstöður og umræður

Frá frumbókmenntarannsóknum í gegnum PubMed (n=88), Web of Science(n=69) og Scopus(n=93) gagnagrunna og eftir að afrit(n=10 hefur verið fjarlægt) ,140 færslur voru auðkenndar fyrir titil og útdráttarendurskoðun (Mynd 1). Frá þeim voru 66 hlutir útilokaðir af eftirfarandi ástæðum: 48 voru yfirlitsgreinar, 15 atriði töldu önnur iridoid efnasambönd eins og Genipin, Catalpol og Geniposide ekki til í ólífuolíu, ein grein greindi aðeins frá „in silico“ gögnum, ein var bók , og einn var ekki rakinn. Fulltexti endurskoðunar á 74 greinum sem eftir voru leiddi til þess að 33 atriði til viðbótar voru útilokuð sem hér segir: 17 notuðu ólífuolíu sem annaðhvort leysi eða viðmiðunarefni og 16 atriði sýndu ekki upplýsingar um hvorki ólífuolíu né erfðafræðileg áhrif. Að auki voru tvær greinar í viðbót, sem finnast í heimildaskrá yfir fyrri atriði, með. Því í lok valferlisins voru 43 rannsóknir teknar með í kerfisbundið yfirlit (mynd 1). Meðal þeirra tilkynntu 18 gögn um miRNA [21-38],10 um DNA metýleringu [39-48],9 um histónbreytingu [49-57],2 um histónbreytingar/DNA metýleringu [58, 59],2 um miRNA/DNA metýleringu [60,61]eitt hvor um miRNA/histónbreytingu [62] og um miRNA/histónbreytingu/DNA metýleringu [63](Mynd 1).

2.1.miRNA

Eiginleikar 22 völdum rannsókna sem rannsaka áhrif ólífuolíu og fenólefna hennar á tjáningu miRNA eru sýnd í töflu S1. Sextán rannsóknir greindu frá gögnum in vitro um mismunandi frumukerfi[21,22,24,26-28,30-32,34-38,60,63],9 rannsóknir sýndu niðurstöður á dýralíkönum[23, 24,29,30,33,60-62] og 2 rannsóknir greindu frá niðurstöðum úr rannsóknum á mönnum [24,25]. Sjö rannsóknir rannsökuðu áhrif hýdroxýtýrósóls [24,27,28,33,35,36,62], 5 greinar greindu frá gögnum um oleuropein [26,28,31,34,5 rannsóknir voru gerðar með ólífuolíu [23,25 ,29,60,61]og 2 rannsóknir með fenólútdrætti fengnar úr laufum Olea europaea [21,22]. Tvær rannsóknir greindu frá gögnum um oleoresin [37,63] og ein rannsókn könnuðu hver áhrif hýdroxýtýrósól-óleats [32], hýdroxýtýrósóls-3-O-súlfats [38] og oleocanthals [37].

2.1.1. Áhrif gegn krabbameini

Krabbameinseiginleikar ólífuolíu og fenóla hennar hafa verið mikið rannsakaðir í nokkrum in vitro og in vivo kerfum. Secoiridoids og afleiður þeirra hafa sýnt virkni gegn fjölgun, for-apoptótískri og stuðla að aðgreiningu á mismunandi æxlisfrumum. Einn sameindabúnaður sem tekur þátt í þessum áhrifum gæti verið mótun á tjáningu miRNAs. Reyndar, "oncomirs" er nafnið sem kennd er við miRNA sem gegna hlutverki í krabbameinsvaldandi ferli, sem getur virkað bæði sem æxlisbælingar og krabbameinsgenar [19] Í þessari kerfisbundnu yfirferð komumst við að því að af 22 völdum rannsóknum hafa 10 greinar haft fylgni upp eða niður tjáningu mismunandi miRNA með krabbameinsvirkni fenóla[21,22,25,26,30,31,34,60,61,63]. Fyrsta rannsóknin miðaði að því að kanna áhrif ólífuolíu fenól á miRNA, var framkvæmt með því að nota fenólþykkni sem fengin var úr laufum Olea europaea (OLE). Þetta fenólþykkni, sem var sérstaklega ríkt af oleuropein, var prófað á glioblastoma (GBM) frumum [21].cistanche deserticola aukaverkanirAf þeim 40 miRNA sem voru skimuð var sýnt fram á að nokkur væri annað hvort upp- eða niðurstýrð af OLE á bæði GBM frumulínum [21] og frumstofnlíkum GBM frumum [22]. Athyglisvert er að sammeðferð frumna með einu algengasta frumueyðandi lyfinu Temozolomide (TMZ) olli samverkandi áhrifum með OLE á minnkun frumufjölgunar og framkalla frumudauða. Að auki breytti sammeðferð tjáningarsniði undirhóps miRNA. Til að bera kennsl á mismunað tjáð miRNA markgen sem tengjast framgangi frumuhrings og frumudauðaferlum var lífupplýsingagreining notuð [21]. Sum þessara mikilvægu gena, eins og TP53 (æxlisprótein p53), OCT-4 (POU flokkur 5 homeobox 1), SOX2(SRY (kynákvarðandi svæði Y) box 2),BCL2(B-frumu CLL/eitilæxli) 2) og c-myc var með tilraunum sýnt fram á að þau væru niðurstýrð af OLE í GBM stofnlíkum frumum [2]. Sama tilraunakerfi var notað til að kanna áhrif hreins oleuropein á tjáningu miRNA [34]. Áhrifin voru stundum önnur samanborið við OLE, sérstaklega hvað varðar tjáningu let-7d sem var ekki fyrir marktækum áhrifum af OLE(<2-fold), while="" it="" was="" dramatically="" increased="" by="" oleuropein="" (125="" and="" 263-fold="" at="" 277.5="" and="" 555="" um="" oleuropein="" concentrations,="" respectively)="" [34].="" some="" differences="" were="" also="" observed="" when="" the="" cells="" were="" co-exposed="" to="" oleuropein="" together="" with="" tmz[34].="" these="" results="" suggest="" that="" the="" complex="" olive="" leaves="" phenolic="" extract="" contains,="" in="" addition="" to="" oleuropein,="" other="" anticancer="" compounds="" acting="" with="" different="" molecular="" mechanisms.="" further="" investigations="" are="" necessary="" to="" clarify="" this="" point,="" since="" no="" other="" studies="" have="" reported="" the="" effect="" of="" olive="" oil="" phenolic="" extracts="" on="" mirna="">

Þess í stað voru krabbameinseiginleikar oleuropeins í tengslum við mótun á tjáningu miRNA rannsakaðir bæði in vitro á HNEl og HONEl nefkokskrabbameinsfrumum (NPC)[26], Caov3 og Skov3 krabbameinsfrumum í eggjastokkum[30] og MCF{{5 }} brjóstakrabbameinsfrumur [32] og in vivo á músalíkönum með xenograft [26,30]. Það kom í ljós að oleuropein getur stuðlað að geislunarnæmi í NPC og krabbameinsfrumum í eggjastokkum bæði in vitro og in vivo með mótun miRNA tjáningar [26,30]. Í NPC frumum minnkaði oleuropein tjáningu DNA skaðastýrðrar próteins (PDRG1) með uppstjórnun á miRNA-519d. Þessum áhrifum var miðlað af niðurstýringu á tjáningu á súrefnisskorti sem veldur súrefnisskorti-1a (HIFla) og hömlun á bindingu þess við hvatamann miRNA-519d [26]Í krabbameinsfrumum í eggjastokkum oleuropein, með uppstjórnun á miRNA -299, bæld heparanasa (HPSE1) tjáning sem leiðir til aukinnar geislunarnæmis í þessum frumum [30]. Á hinn bóginn, í MCF7 brjóstakrabbameinsfrumum, bældi oleuropein tjáningu meistara „oncomirs“ miRNA-21 og miRNA-155 [31]. Þessi áhrif tengdust minnkun lífvænleika og fólksflutninga, framkalla frumudauða og uppstýringu mRNA sumra gena í krabbameinsfrumum. Hins vegar var ekkert orsakasamband milli miRNA áhrifa og krabbameinsvirkni oleuropeins í þessu frumukerfi rannsakað [31]. Ólíkt oleuropein, óleasín sameind, sem er svipuð byggingu, kveikti uppstýringu æxlisbælandi miRNAs, þar á meðal miRNA-29b og miRNA-22 í mergæxli (MM) frumulínu JJN3 úr mönnum [63]. Þessi áhrif tengdust krabbameinsáhrifum á MM frumur (hömlun á fjölgun og frumuhring, framkalla frumudauða) og hömlun á krabbameinsvaldandi umritunarþáttinum Sp1. Engu að síður, einnig í þessu tilviki, var orsakasamband milli þessara áhrifa ekki rannsakað [63]. Annað efnasamband sem er sérstaklega mikilvægt í þessari keppni er hýdroxýtýrósól, fremsti og mest rannsakaði fenólþáttur EVOO.cistanche skammtur redditÞað er til staðar í sameindabyggingu oleuropein og oleacein, og það losnar við meltingu þessara secoiridoids. Það er forvitnilegt að hafa í huga að engin rannsókn hefur kannað hvort efnafræðilega forvarnir eiginleika hýdroxýtýrósóls á krabbameinsfrumum gæti tengst og/eða miðlað með breytingu á tjáningu miRNA.

Þrjár rannsóknir hafa rannsakað áhrif EVOO á tjáningu miRNA í tengslum við krabbameinsáhrif þess. Úr in vitro tilraun á CaCo-2 ristilkrabbameinsfrumum kom í ljós að fenólútdráttur fengin úr EVOO hindrar útbreiðslu og stjórnar tjáningu æxlisbælandi gens tegund 1 kannabínóíðviðtaka (CB1)[60]Þessi áhrif voru staðfest in vivo á rottum sem fengu EVOO (innihalda umtalsvert magn af fenólum: 320 mg/kg) bæði með einum skammti og með 10-dagagjöf. Í kjölfarið var EVOO prófað til að sýna fram á áhrif þess á tjáningu fjögurra miRNA sem vitað er að taka þátt í meingerð ristilkrabbameins. Tjáning tveggja þeirra, miRNA23a og miRNA30la, reyndist vera sértæk minnkuð eftir annað hvort eins eða 10-daga gjöf EVOO [60]. Þar sem samanburðarhópur rotta fékk vatn, vitum við ekki hvaða hluti EVOO var ábyrgur fyrir áhrifunum sem sáust. Á sama hátt, í ristilkrabbameinsvaldandi líkani af dímetýlhýdrasíni (DMH) meðhöndluðum rottum, fundust augljós krabbameinsáhrif EVOO með tilliti til minnkaðrar æxlistíðni, fjölgunar og rúmmáls [61]. Þessi áhrif tengdust fækkun bólgumerkja (sjá hér að neðan) og aukningu á apoptotic merkjum (caspase-3 og caspase-9). Á sama tíma sást uppstjórnun á „æxlisbælingum“ miRNA-143 og miRNA-145 ásamt mikilli ofmetýleringu á frumkvæðissvæðum þeirra [61]. Hins vegar var ekki sýnt fram á orsakasamhengi og ekki er hægt að álykta um hlutverk fenóla þar sem engin viðeigandi stjórn var tiltæk og engar upplýsingar um innihald fenóla sem eru til staðar í EVOO voru veittar [61]. Frekari athuganir þessarar greinar um DNA metýleringarbreytingar framkallaðar af EVOO á Cnrl genaforrita verða ræddar hér að neðan. Að lokum var rannsókn á mönnum ætlað að kanna áhrif EVOO á míRNome og umrit heilbrigðra einstaklinga og efnaskiptaheilkenni (MetS) sjúklinga [25]. Einstaklingar voru útsettir til inntöku fyrir einum skammti af annað hvort ríkum eða lágum fjölfenólum EVOO og eftir 4 klst genatjáningu voru örfylkingar gerðar á einkjarna frumum í útlægum blóði (PBMC). Hjá heilbrigðum einstaklingum olli rík fjölfenól EVOO augljósar breytingar á mörgum mRNA tjáningarkóðun fyrir genum sem taka þátt í bólgu (sjá hér að neðan) og krabbameini (uppstýring á DNA skaðasvörunarkerfum, bæling á mismunandi ferlum sem taka þátt í frumu- og krabbameinsfjölgun eins og ERK/MAPK, CXCR4, HGF/EGF, HIFla merkjafall). Sum genanna sem tóku þátt í krabbameinsuppnámi voru staðfest með RTqPCR þar á meðal retínóíð X viðtaka-beta, hitasjokk 70 kDa prótein 1A, cyclin K, og aðrir [25]. Á sama tíma minnkaði neysla á ríkum fjölfenólum EVOO tjáningu tveggja krabbameinsvaldandi miRNA (miRNA-19a-3p og miR-181b-5p) og stýrði tjáningu af æxlisbælandi miRNA (miR-23b-3p). Mjög mikilvægt er að flestar þessara breytinga sáust ekki eftir lág-pólýfenól EVOO áskorun og voru minna áberandi hjá MetS sjúklingum [25]. Þó mjög áhugaverð, sýndi þessi rannsókn í meginatriðum tengsl milli miRNA gnægðs, genatjáningar og krabbameinsvirkni.cistanche þykkni kostirFrekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að sýna fram á orsakatengsl milli þessara áhrifa. 2.1.2. Bólgueyðandi áhrif

Eins og greint var frá hér að ofan sýndu tvær rannsóknir, til viðbótar við krabbameinseiginleikana, ein á rottum[61] og ein á mönnum[25] að EVOO gæti mótað miRNA og gena með bólgueyðandi eiginleika. Hjá DMH-meðhöndluðum rottum minnkaði inntaka EVOO mRNA tjáningu umritunarþáttarins NF-kB og markgena hans VEGF og MMP-9 [61]. Hjá mönnum bældi inntaka ríkra fjölfenóla EVOO tjáningu interleukíns{{ 9}} viðtaka-tengd kínasa 3, sem tekur þátt í stjórnun í NF-KB og IL-8 merkjum, og hækkaði bólgueyðandi miRNA-23b-3p miRNAs[ 25].

Bólgueyðandi áhrif hýdroxýtýrósóls og oleuropeins voru rannsökuð in vitro í frumulínu af músaátfrumum RAW264.7 og í kyrningum/einfrumum úr mönnum [28]. Við lágan, næringarfræðilega mikilvægan styrk (10 uM), hamluðu þessi efnasambönd PMA-framkallaða virkjun granulocytes og monocytes. Í átfrumum úr músum drógu hýdroxýtýrósól og oleuropein úr LPS framkölluðum nítrítum og PGE framleiðslu, en bældu niður LPS framkallaða stjórnun á miRNA-146a og framkallaði kjarnaflutning á NRf2((rauðkornafleitt 2)-líkt 2)[28 ]. Almennt var hýdroxýtýrósól virkara en oleuropein. Í öðru in vitro kerfi gat hýdroxýtýrósól unnið gegn fitufrumabólgu af völdum TNF- [35]. Meðal annarra áhrifa kom hýdroxýtýrósól í veg fyrir TNF-framkallaða ROS framleiðslu, NF-KB virkjun og uppstjórnun MCP-1 CXCL-10,M-CSF,IL-1, VEGF,COX{{21 }} og MMP-2 bæði við mRNA og próteingildi í fitufrumum frá Simpson-Golabi-Behmel heilkenni [35]. Samhliða því kom hýdroxýtýrósól í veg fyrir TNF-framkallaða uppstýringu miRNA-34a og miRNA-155 stiga sem og niðurstýringu let-7c magns bæði í frumum og utanaðkomandi. Í meginatriðum hefur einnig verið sýnt fram á svipuð áhrif í sama tilraunakerfi fitufrumna úr mönnum fyrir oleocanthal og olea-cein [37]. Ennfremur sást uppstilling á leti-7 miRNA í æðaþelsfrumum úr mönnum í naflastreng og sjónhimnu örvuðum með IL-1 eftir meðferð með hýdroxýtýrósóli-3-O-súlfati, aðalumbrotsefni hýdroxýtýrósóls í plasma [38]. Í þessu frumukerfi kom hýdroxýtýrósól-3-O-súlfat einnig í veg fyrir IL-1 framkallaða æðaþels-til-mesenchymal umskipti [38].

2.1.3.Önnur áhrif

Geta ólífuolíufenólefnasambanda til að móta tjáningu miRNA í tengslum við aðra líffræðilega starfsemi hefur verið rannsökuð (tafla S1). Greint var frá hugsanlegum slitgigtaráhrifum hýdroxýtýrósóls sem miðlað er af mótun miRNA á bæði frumfrumur og C-28/I2 frumufrumur [27]. Þetta fenól kom í veg fyrir uppstjórnun miRNA-9 og niðurstýringu SIRT-1 af völdum meðferðar á kondrocytum með HzOz. Mjög mikilvægt er að orsakasamhengið milli uppstýringar á tjáningu miRNA-9 og niðurstýringar SIRT-1 var skýrt sýnt með bæði þöggunartilraunum og lúsiferasa-tengt genaskýrsluprófi [27]. Þessar tilraunir gerðu kleift að álykta að verndandi virkni hýdroxýtýrósóls gegn skaðlegum áhrifum oxunarálags í chondrocytes og slitgigt tengdum áhrifum var miðlað af miRNA-9 [27]Sömu höfundar hafa ennfremur sýnt fram á að áhrif hýdroxýtýrósóls (og oxunarálag) á tjáningu miRNA-9 var miðlað með því að trufla metýleringu frumefnisins [42]. Í meginatriðum breyttu þessar meðferðir miRNA-9 tjáningu með því að hafa gagnstæð áhrif á metýleringarstöðu hreyfimannsins, með því að draga úr oxunarálagi og HT bjarga og viðhalda ofmetýleringu CpG eyja[42]. Þrátt fyrir að það sé mjög áhugavert, gera þessar upplýsingar sem fengnar eru með lyfjafræðilegum skömmtum af hýdroxýtýrósóli (100 uM) erfitt að spá fyrir um hvort dagleg inntaka þessa efnasambands með mataræði gæti haft einhverja lífeðlisfræðilega þýðingu til að koma í veg fyrir slitgigt. Andoxunaráhrif, hvað varðar minnkun á bæði ROS og malondialdehýð framleiðslu, hefur verið tilkynnt fyrir hýdroxýtýrósól-óleatið í meiri lífeðlisfræðilegum styrk (5 uM) á keratínfrumum manna [32]. Þessi áhrif tengdust uppstjórnun miRNA-34a, miRNA-21 og miRNA-29a [32]. Hvort orsakasamband sé á milli þessara tveggja fyrirbæra á eftir að ákvarða.

Í öldrunarmúslíkani kom í ljós að EVOO ríkt af fenólum (H-EVOO:718,8 mg/kg) gat unnið gegn aldurstengdri hnignun á hreyfisamhæfingu, staðbundnu minni og kvíðatengdri hegðun [29]. Þessar hegðunarbreytingar voru bornar saman við mýs sem fengu fæði sem innihélt lágt fenól EVOO (L-EVOO:9,3 mg/kg) og tengdust breytingum á gena- og míkróRNA tjáningu í heila. Sérstaklega tókst H-EVOO að vinna gegn niðurstjórnun sumra gena heilans sem á sér stað við öldrun. Þar á meðal er umtalsverð uppstjórnun gena sem tengjast mýkt í taugamótum og hreyfi- og vitrænni hegðun, þar á meðal Notch1, BMPs (beinamyndandi prótein), NGFR (taugavaxtarþáttarviðtaka), GLP1R(glúkagonlíkan peptíð-1viðtaka) og CRTC3 (CREB-stýrður umritunarsamvirkari3) sást [29]. Á sama tíma lækkaði H-EVOO sextíu og þrjú miRNAs, af 1203 greindum, sem leiddi til tjáningarsniðs í heilaberki músa svipað þeim sem sést í ungum músum [29]. Önnur rannsókn á rottum hefur sýnt að neysla móður á mismunandi tegundum fitusýra snemma á meðgöngu hefur áhrif á tjáningu miRNA í vefjum móður og afkvæma [23]. Sérstaklega hækkaði ólífuolía, sem notuð var sem uppspretta n-9 fitusýru, röð miRNA í vefjum afkvæma samanborið við sojaolíuna, þar á meðal miR-215,miR-10b, miR{ {27}}, miR-377-3p, miR-21 og miR-192. Hins vegar var ekki minnst á tilvist og styrk fenóla í ólífuolíu. Að auki fengust svipuð áhrif einnig með annarri olíu eins og lýsi, hörfræolíu og pálmaolíu sem leiddu til að útiloka hlutverk fenólefnasambanda [23].

Hugsanleg jákvæð áhrif hýdroxýtýrósóls á vitræna hvatvísi og kvíða, sem er eiginleiki sem er sameiginlegur fyrir mismunandi taugahrörnunarsjúkdóma, þar á meðal Alzheimers sjúkdóm (AD), voru rannsökuð í músamódeli af oA42i-(leysanlegt óligómer amyloid 1-42 plús íbótensýra) framkallað AD [39]. Hýdroxýtýrósól kom í veg fyrir nokkur skaðleg áhrif af völdum oA42i. Það bætti hvatvísa ákvarðanatöku og dró úr kvíðalíkri hegðun hjá músunum sem fengu oA42i áskorun. Þessi áhrif tengdust uppstjórnun á miRNA -124 í hippocampi músa, sem minnkaði með oA42i meðferð, og niðurstjórnun HDAC6 og HSP90 próteina, sem jukust með oA42i meðferð [39]. Athyglisvert er að hýdroxýtýrósól olli umritunarvirkjun CRTC1, svipuð áhrif og sást fyrir CRTC3 í öldrunarlíkaninu sem greint var frá hér að ofan [29]. In vivo niðurstöðurnar voru staðfestar in vitro á lífrænum hippocampal sneiðræktun (OHSCs) með því að nota 100 uM skammt af hýdroxýtýrósóli. Þar sem ekki hefur verið greint frá íkomuleiðinni og skammtinum af hýdroxýtýrósóli sem notaður er í tilraunum in vivo, er ekki hægt að skilgreina neitt fyrirbyggjandi hlutverk á AD í mönnum við eðlilega neyslu þessa efnasambands í mataræði.

Tvær frekari rannsóknir hafa bent til þess að miRNA-mótandi eiginleikar hýdroxýtýrósóls gætu, að minnsta kosti að hluta, tekið þátt í stjórnun gena sem tengjast oxunarálagi, fituefnaskiptum og öðrum efnaskiptaferlum [24,3]. Nokkrar miRNAs voru mótaðar í mismunandi líffærum músa sem fengu hýdroxýtýrósól. Gjöf þessa efnasambands jók þríglýseríðmagn [24]. Einkum leiddi einnar viku viðbót með hýdroxýtýrósóli til aukinnar tjáningar á miRNA-193a-5p hjá heilbrigðum einstaklingum[24]. Í frekari umritagreiningu á músum fundust tvö ný möguleg hýdroxý-rósól markgen, þ.e. Fgf21 og Rora[33]. Enn og aftur benda þessar rannsóknir til, en sanna ekki, að hýdroxýtýrósól-mótað miRNA stuðli að stjórnun gena sem taka þátt í oxunarálagi, fituefnaskiptum og öðrum efnaskiptaferlum. Mikilvægustu áhrifin sem ólífuolía og fenól hennar hafa á tjáningu miRNAs í tengslum við mismunandi líffræðilega og heilbrigða eiginleika eru sýnd á mynd 2. 2.2.DNA metýlering

Eiginleikar 15 völdum rannsókna sem rannsaka áhrif ólífuolíu og fenólefna hennar á DNA metýleringu eru sýnd í töflu S2. Fimm rannsóknir greindu frá gögnum in vitro um frumukerfi[46,53,59,60,63],8 rannsóknir sýndu niðurstöður á dýralíkönum[40-43,48,58,60,61]og 3rannsóknir greindu frá niðurstöðum um tilraunir á mönnum [39,47]. Ellefu rannsóknir voru gerðar með ólífuolíu [39-43,47,58-61], 2 greinar greindu frá gögnum um oleacein [46,63], ein rannsókn rannsakaði hver áhrif hýdroxýtýrósóls [4] og útdráttur fengin úr laufum Olea europaea [44].

Þessi grein er dregin út úr Molecules 2021, 26, 273. https://doi.org/10.3390/molecules26020273 https://www.mdpi.com/journal/molecules