Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): New Therapeutic Perspectives For Taugavernd, öldrun og taugabólgu fyrir nútímann Part 5

Plöntuefnaefni eru næringarefni plantna með annað hvort varnar- eða sjúkdómsverndandi hlutverk [130]. Sum algeng plöntuefnaefni eru fjölfenól úr grænu tei, plöntuestrógen, anthocyanidín, karótenóíð og terpenóíð.

Sýnt hefur verið fram á að plöntuefnaefni hafi marga andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika, eins og sést með því að nota berberín, sem hefur reynst örva fosfóínósítíð-3-kínasa/próteinkínasa B/ kjarnarauða 2 tengda þætti 2 (PI3K/Akt/nrf2) leið til að afneita ROS kynslóð. Notkun plöntuefna í sjálfsát hefur verið sýnd í krabbameinsrannsóknum.

Eins og áður sagði er sjálfsát niðurbrotsferli þar sem skemmdar eða skertar sameindir og líffæri brotna niður af leysisómum til að fjarlægja þær úr líkamanum.

Eitt dæmi um jurtaefna er quercetin (3,30,40,5,7-pentahýdroxýflavon), sem er í mörgum ávöxtum og grænmeti, svo sem eplum og berjum, og laukur hafa sýnilega örvun í Schwann frumum með því að draga úr frumuskemmdum. myndaður af hækkuðum glúkósa [131].

Það dregur einnig úr losun lípópólýsykru (LPS) af völdum nituroxíðs frá mústaugafrumulínu [131].

Frekari bólgueyðandi verkun fundust í lúteólíni (5,7,30,40-tetrahýderoxýflavoni), sem er að finna í sellerí, steinselju, grænum pipar, kamilletea og perillulaufi og dregur úr iNOS og COX{{5} }, og minnkar þannig bólgumiðla, myndun NO og prostaglandín E2 í LPS-virkjuðum BV2 örfrumum.

Það jók einnig lífvænleika taugafrumna og minnkaði frumudauða í frumhýpocampaltaugafrumur rotta sem örvaðir voru með lípópólýsykru (LPS) gefið við 20 mM [132].

Grænt te og afleiður þess: Meðferðaraðgerðir tengdar bólgu og taugahrörnun

Te er næst algengasti drykkurinn í heiminum á eftir vatni [133,134]. Te hefur verið neytt bæði félagslega og venjulega síðan 3000 f.Kr. Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), sem er meðlimur Theaceae fjölskyldunnar (sígrænar plöntur), er búsettur í Kína sem síðar breiddist út til Indlands, Japan, Evrópu, Rússlands og Nýja heimsins (Ameríku) á 17. öld.

Grænt, Oolong og svart te koma öll frá sömu plöntutegundinni, C. Sinensis L, en eru ólíkir í útliti, lífrænu bragði, efnainnihaldi og bragði [135]. Efna innihaldsefni grænt te laufa samanstanda af fjölfenólum (katechins og flavonoids), alkalóíða (koffín, teóbrómín og teófyllín), rokgjarnar olíur, fjölsykrur, amínósýrur, lípíð, vítamín, ólífræn efni, ál, flúor og mangan.

Grænt te samanstendur af sex helstu katekin efnasamböndum, katekin, gallocatechin, epicatechin (EC), epigallocatechin (EGC), epicatechin gallate (EKG) og EGCG, sem er virkasti efnisþátturinn. Tvær afleiður sem verið er að rannsaka ítarlega eru gallsýra (3,4,5-tríhýdroxýbensósýra) og (−) epicatechin gallate (EC).

Það veitir og bætir bólgueyðandi, andoxunar- og taugaverndandi eiginleika EGCG [136,137]. Greining sem Mori o.fl. [138] leiddi í ljós að GA gjöf stöðvaði skert nám og minni í stökkbreyttu amyloid-próteinforvera/presenilín 1 (APP/PS1) erfðabreyttu AD músarlíkani. Það dró einnig úr heilahimnubólgu og jók APP vinnslu sem ekki er namyloidogen.

Heilabólga, gliosis og oxunarálag var stöðvað. GA var fær um að hækka og seyta svörun, hindra taugabólgu og halda jafnvægi á oxunarálagi í heila í forklínískri músa AD líkani [138]. Ennfremur, í sömu rannsókn, sýndi GA getu til að hækka prótein 10 (ADAM10) sem inniheldur disintegrin og metalloproteinase lén, próprótein convertasefurin og hefja ADAM10, sem hindrar BACE1 virkni.

Í rannsókn Andrade o.fl. [139], GA sýndi and-amyloidogenic eiginleika (þar sem in vitro taugahimnur), sem móta GA-framkallaða A fibril sundrun, sem gæti tengst miðlungs sækni efnasambandsins í lípíðhimnuna. GA getur unnið með -synuclein til að stöðva amyloid fibrillogenesis við framvindu PD [140-142].

Liu o.fl. [143] sýndi fram á að GA dró úr LPS-völdum hækkun á hemeoxýgenasa-1 stigi (redox-stýrt prótein) og -synuclein uppsöfnun, sem bendir til þess að GA sé fær um að hamla LPS-völdum oxunarálagi og próteintengingu. Að auki hindrar GA LPS-framkallaða kaspasa 3 virkjun (lífmerki um forritaðan frumudauða) og LPS örvar aukningu á viðtaka-víxlverkandi próteinkínasa (RIPK)-1 og RIPK-3 gildum (lífmerki um drepsótt).

Þetta bendir til þess að GA hamli LPS-framkallaða apoptosis og necroptosis í nigrostriatal dópamínvirku kerfi rotta heila-ræktunar á GA sem dregur úr LPS-framkölluðum aukningu á iNOS mRNA og iNOS próteintjáningu í meðhöndluðum BV-2 frumum, sem og NO framleiðslu í ræktunarmiðill.

Mikilvægast er að GA verndar gegn truflun á starfsemi hvatbera, DNA skemmdum og apoptosis sem á sér stað í AD, eins og sést í rottulíkani þar sem það breytti fjölda andoxunarefnasíma eins og SOD, glútaþíon peroxíðasa (GPx), katalasa, glútaþíon-s-transferasa (GST) ), og glútaþíon (GSH) innihald [137]. GA veitir andoxunarvörn gegn efnafræðilegu framkölluðu súrefnisskorti / endursúrefnismyndun líkan af heilaskemmdum með því að hindra uppsöfnun hvatbera ROS og auka samtímis oxandi fosfórun og ATP myndun [137].

EC er afleiða af grænu tei, en það er einnig að finna í berjum, eplum, vínberjum, hnetum og kakótei. EC hefur almenna efnafræðilega uppbyggingu annarra flavonoids af C6-C3-C6 stillingunni. Það samanstendur af tveimur arómatískum hringjum sem eru tengdir með heteróhring sem myndast með viðbótar þriggja kolefniskeðju og einu súrefnisatómi. Núverandi rannsóknir beinast að streituröskunum í efnaskiptum sem tengjast þróun taugahrörnunarsjúkdóma.

Einn, sérstaklega, er offita, sem stafar af stöðugu ójafnvægi í orkuinntöku og eyðslu sem einkennist af óeðlilegri eða óhóflegri fitusöfnun sem truflar eðlilegt eftirlit með fituvef og orkustjórnun.

Þetta leiðir til fituvefsbólgu, sem getur leitt til kerfisbundinna fylgikvilla, svo sem insúlínviðnáms, T2D, hjartaefnaskiptasjúkdóma og ýtir undir öldrun, sem leiðir til aukinnar hættu á aldurstengdum sjúkdómum, þ.e. AD og PD [144,145].

EC getur stöðvað meltingarveg bólgu með andoxunareiginleikum sínum (minnkað NADPH uppstjórnun og aukin framleiðslu oxunarefna) og bólgueyðandi virkni með því að draga úr örvun bólguboða (ERK1/2 og NF-κB) [146].

EC sýndi fram á getu til að miðla blóðfitustjórnun eins og sést í blóðfituhækkunum, sem eykur hættuna á æðakölkun [146]. Sýnt hefur verið fram á að EC dregur úr insúlínviðnámi í in vivo dýrarannsóknum með því að draga úr glúkósa- og insúlínmagni, betrumbæta insúlínnæmi og bæta glúkósaefnaskipti [146].

Að lokum hefur verið sýnt fram á að EC bætir vitsmunalega skerðingu, en einnig hækkar heilagreindan taugakerfisþátt (BDNF), sem er taugatrópín sem tekur þátt í námi og minni. EC getur haft taugaverndandi hæfileika með því að auka blóðflæði í heila og draga úr endotoxínmiðluðum bólgu af völdum bólgumiðlara afbrigðilegrar flutnings [146].

8. EGCG nýmyndun, uppbygging og meðferðaraðgerð

EGCG er ortó-bensóýl bensópýran aukaafurð [147], sem samanstendur af fjórum hringjum merktum A, B, C og D (Mynd 2). A og C innihalda bensópýran hringinn, sem hefur afenýlhóp við C2 og gallathóp við C3.

B hringurinn hefur stöðubundna 3,4,5-tríhýdroxýlhópa og D hringurinn gallóýlhluti er stilltur sem ester við C3. Lyfjaeiginleikar græns tes eru vegna EGC esterunar með gallsýru (gallóýleringu), sem gerir ráð fyrir andoxunaraðferðum græns tes sem tengist EGCG [148]. Grænt te pólýfenól sem virkar með einstökum uppbyggingu EGCG gerir kleift að fá mjög skilvirka andoxunareiginleika.

EGCG vann á móti súperoxíðanjóni og vetnisperoxíði og hindraði ROS-framkallaða DNA skemmdir. EGCG er peroxýnítríthreinsiefni sem dregur úr nítrun týrósíns og neytir aukaafurða sindurefna, svo sem hýpóklóríts og peroxýlefna. Það getur einnig virkað sem klóbindiefni járns og annarra málma í gegnum fenólhópa þess, sem gerir kleift að bindast óvirkum formum Fe(III), Cu, Cd og Pb, sem leiðir til minnkaðs magns af frjálsum formum þessara málma og stuðlar þannig að ROS viðbrögðum [149 ].

Að auki birtist andoxunarvirkni grænt te pólýfenóls með því að auka virkni glútaþíonperoxíðasa (GPX) og súperoxíð dismútasa (SOD), og hreinsunarhraðinn er mun sterkari en C- og E-vítamín [150].

EGCG aðgengi og breytingar

Þrátt fyrir marga lækningaeiginleika EGCG hefur það marga annmarka þegar kemur að aðgengi (að hve miklu leyti og hraðinn sem lífvirka efnasambandið fer inn í blóðrásina og kemst inn í verkunarstaðinn).

EGCG hefur ófullnægjandi altækt frásog eftir inntöku, þar með talið skert lyfjahvörf, takmörkuð lífdreifing, umbrot í fyrstu umferð og minni uppsöfnun í tengdum vefjum líkamans eða lítil markvirkni [151].

Lélegt frásog í þörmum stafar af oxandi niðurbroti við háan hita, hlutlausan eða veikburða basaskilyrði og niðurbrotshraði eykst með hækkun umhverfishita og oxunarstyrks [152 Ennfremur getur pH í þörmum verið aðalþátturinn sem hefur áhrif á stöðugleika EGCG í munni [152] 152 Geymslutími og gegndræpi EGCG í þörmum hafa áhrif á frásog EGCG; ófullnægjandi gegndræpi stafar af ófullnægjandi flutningi í þörmum sem stafar af óvirku útflæði og virku útflæði [152].

Eftir inntöku umbrotnar EGCG í GA og EGC í örverukerfi smáþarma, en EGCG brotnar enn frekar niður í 5-(3,5-díhýdroxýfenýl)-valerólaktón (EGC-M5) í þörmum [153 ].

EGCG hefur hærra BBB gegndræpi, sem gæti stafað af vatnsfælni þess (því minna skautaðar sameindir, því betra er frásog heilavefs) [152]. Sumar af núverandi breytingum sem hafa verið lagðar til við að breyta aðgengi EGCG eru lyfjaafhendingarkerfi sem byggjast á nanóbyggingu, sem nota hjúpunarefni, þ.e. lípíð, prótein og kolvetni sem burðarefni.

Eitt dæmi er rannsókn Liu o.fl. [154] þar sem palmi.tate útgáfa af EGCG var einangruð og ákvörðuð sem 40-0-palmitoyl EGCG. Það hafði betri stöðugleika og endingu gagnvart meltingarensímum (a-amýlasa).

Núverandi rannsóknir sýna að lípíðnano-berar eru áhrifaríkustu umfram aðrar nanóagnir vegna mikils stöðugleika og lífsamrýmanleika, stýrða losunareiginleika, lágmarkskostnaðar framleiðsluaðferða og auðstærðarleika [155,156].

9. Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) meðferðaraðgerð við AD og PD

Núverandi lyf leitast við að takmarka framleiðslu amyloidogenic peptíða, auka náttúrulegt ástand amyloidogenic próteina, auka úthreinsunarhraða misbrotna próteina og stöðva sérstaklega sjálfsamsetningarferlið [157-159].

Grænt te polyphenolshave sýndi marga sjúkdómslæknandi eiginleika, sérstaklega EGCG, sem hefur sýnt marga lækningaeiginleika, sérstaklega taugaverndandi (eins og sést á mynd 3). Dýrarannsóknir hafa sýnt að EGCG hefur getu gegn öldrun vegna getu þess til að virka sem róteindahreinsandi [160]. Sýnt hefur verið fram á að EGCG hefur áhrif á mörg hugsanleg markmið sem tengjast AD.

Það getur verndað gegn taugaeiturverkunum af völdum beta-amyloids í ræktuðum hippocampalneurons. Það hefur einnig sýnt fram á getu til að miðla vinnslu APP, í gegnum próteinkínasa Ç (PKC) virkjun, yfir í ónamyloidogenic leysanlegt amyloid forveraprótein (sAPP) og koma þannig í veg fyrir myndun taugaeitursins A . Ennfremur hefur verið sýnt fram á að EGCG stöðvar beta-secretasa ensímið (BACE1), sem hefur það verkefni að vinna APP til A [65].

Sýnt var að EGCG stöðvaði taugaeiturverkanir af völdum A með því að örva glýkógen syntasa kínasa 3 (GSK3) ásamt takmörkun á cAbl/FE65, sem er umfrymistýrósín kínasa sem þarf til réttrar framvindu taugakerfisins og kjarnaflutninga [161].

Í PD hafa lækningaeiginleikar EGCG verið sýndir í forvarnargetu þess fyrir taugakerfi, eins og sést í in vitro rannsókn á rótenóni (með skordýraeitur sem framkallar Parkinsons einkenni svipað og hjá mönnum) hjá rottum. Þessi rannsókn sýndi að EGCG minnkaði mælanlega sameindaskerðingu á PD, svo sem lípíðperoxun, oxunarálag (NO biomarker) og önnur taugabólgu- og apoptotic merki fyrir PD [162].

Hægt er að koma í veg fyrir taufosfórun með EGCG [163] með styrkleika jónatengis [164]. Jónastyrkur lausnar (með NaCl) getur breytt hraða samsöfnunar með því að breyta rafstöðueiginleikum milli próteinsameinda.

Þetta getur breytt sköpulagi og formgerð fibrilanna sem renna saman við samsöfnun [164]. Í annarri rannsókn var sýnt fram á að EGCG gæti stöðvað tau fosfórun manna og haft samskipti við tau með því að nota ýmsar lífefnafræðilegar og lífgreiningartilraunir, svo sem jafnhita títrun hitaeiningamælingar og thioflavin S (ThS) flúrljómunarpróf [165].

10. Autophagic Hlutverk EGCG

Nokkrar rannsóknarrannsóknir eru að kanna kerfi EGCG miðlunar sjálfsáts með því að nota ýmis in vitro sjúkdómsfrumulíkankerfi. Kim o.fl. [166] sýndi að EGCG, í lágum styrk 10 µM, gæti framkallað sjálfsát og sjálfsátflæði í æðaþelsfrumum sem aðstoða við hrörnun fitudropa í gegnum kalsíum(Ca2+)/calmodulin-háðan próteinkínasa (CaMKK) /50AMP-virkjaður próteinkínasi (AMPK)/CaMKK /AMPK-háður vélbúnaður.

Zhao o.fl. [147] uppgötvaði að EGCG-kveikt sjálfsát byrjar niðurbrot -fósturpróteins (AFP, sem virkar í frumuaðgreiningu og þroska) samsöfnum í lifrarkrabbameins (HepG2) frumulínu. Meng o.fl. [167] komst að því að EGCG hækkaði magn sjálfsátapróteina Atg5, Atg7, LC3 II/I og Atg5-Atg12 flókið í æðaþelsfrumum manna (HUVECs), en minnkaði apoptosis-tengd prótein.

It stöðvaði einnig PI3K-AKT-mTOR merkjaferilinn og stuðlaði þar með að hluta til EGCG-framkallaða sjálfsát. Holczer o.fl. [168] tók eftir því að í frumulínu 293 í fóstursfóstursnýra manna (HEK293T) frumulínu, gat EGCG lengt lífvænleika frumna með því að örva sjálfsát á mTOR leiðinni; það gat einnig hamlað apoptosis með því að hækka sjálfsátslifun.

Í fjarveru vaxtarstopps og DNA-skemmda-framkallanlegs próteins (GADD34) í nærveru GADD34 (kritískt sjálfsáfallsstjórnunargena) hemla (guanabenz orsiGADD34). Að lokum var gerð in vivo rannsókn af Khalil o.fl. [169] þar sem metýleringarhemlar eiginleikar EGCG gátu hamlað DNA metýltransferasa 2 (DNMT2) (sem tengist auknu magni metýleraðra sjálfsátsameinda ATg5 og LC3B) í C57BL/6-aldri (62–64 vikna gömul) ) mýs.

Þessar aðgerðir EGCG sýna að framköllun sjálfsáts getur stuðlað að taugabjörgun og öldrun gegn öldrun í AD. Mögulegur verkunarmáti er að framkalla sjálfsáts getur lágmarkað próteinsamsöfnun af völdum A [66]. Þar að auki geta andoxunareiginleikar EGCG hindrað ROS í tengslum við truflun á starfsemi hvatbera og notað sjálfsát til að virka sem ROS-hreinsikerfi.

Að lokum getur efling sjálfsáts dregið úr bólgueyðandi cýtókín/kemókínvirkni af völdum langvarandi taugabólgu frá ofvirkum glial frumum. Samantekt á fyrirhugaðri áætlun er sýnd á mynd 4. Lífsameindir 2022, 12, 371 17 af 3510. Sjálfsátunarhlutverk EGCGS. Nokkrar rannsóknarrannsóknir eru að skoða aðferðir EGCG miðlunar sjálfsáts með því að nota ýmis in vitro sjúkdómsfrumulíkanakerfi. Kim o.fl. [166] sýndi að EGCG, í lágum styrk 10 µM, gæti framkallað sjálfsát og sjálfsát fluxin æðaþelsfrumur sem aðstoða við hrörnun fitudropa með kalsíum (Ca2+)/calmodulin-háðum próteinkínasa (CaMKK) /5′AMP-virkjaður próteinkínasa(AMPK)/CaMKK /AMPK-háður vélbúnaður.

Zhao o.fl. [147] uppgötvaði að EGCG-kveikt sjálfsát kemur af stað niðurbroti -fósturpróteins (AFP, sem virkar í frumuaðgreiningu og þroska) samsöfnum í lifrarkrabbameins (HepG2) frumulínu. Meng o.fl. [167] komst að því að EGCG hækkaði magn sjálfsátapróteina Atg5, Atg7, LC3 II/I og Atg5-Atg12 flókið í æðaþelsfrumum manna (HUVECs), á sama tíma og stýrði apoptosis-tengdum próteinum.

Það stöðvaði einnig PI3KAKT-mTOR boðleiðina og ýtti þar með að hluta til EGCG-framkallaða sjálfsát. Holczer o.fl. [168] tók eftir því að í frumulínu 293 í fóstursfóstursnýra manna (HEK293T) frumulínu, gat EGCG lengt lífvænleika frumna með því að örva sjálfsát á mTOR leiðinni; það gat einnig hamlað apoptosis með því að hækka sjálfsátslifun.

11. Önnur EGCG meðferðarforrit fyrir taugabólgu og taugabjörgun í öðrum tengdum meinafræðilegum sjúkdómum

Lyfseinkenni EGCG hafa verið könnuð í mörgum frumum og dýralíkönum sem fela í sér bólgu, ónæmisbælandi og ROS reglugerð, sérstaklega í samtímabókmenntum [170].

Eins og áður hefur verið rætt um, í lækningaeiginleikum grænt tea, hefur áherslan verið lögð á tengslin milli bólguáhrifa á hjarta- og æðakerfið og fylgni þess við taugahrörnunarsjúkdóma. Þetta kemur fram í sígarettureykingum, sem eykur ROS framleiðslu og stuðlar að aukinni bólgusvörun sem sést í kransæðasjúkdómum og heilablóðfalli [171].

EGCG sýndi getu til að draga úr sígarettureyk-örvuðum bólgu í hjartavöðvafrumum manna með því að nota MAPK og NF-KB merkjaleiðir. Bólga í öndunarvegi er sýnd í berkjuastma, langvinnum öndunarfærasjúkdómum sem eykst á heimsvísu vegna loftmengunar og annarra umhverfisbreytinga [171]. Sýnt var að EGCG hækkaði IL-10, CD4+, CD25+ og Foxp3+ Treg frumur og tjáningu Foxp3 mRNA í lungnavef, sem allt stuðlaði að minnkun á öndunarvegisbólga í kvenkyns BALB/c músamódelinu [171,172].

T-frumubreyting eykur framgang æðakölkun, sem tengist meðfæddum hjartasjúkdómum. Samþætting T-frumna í æðakölkunarskemmdir rekur út bólgueyðandi frumufrumur, sem stuðla að tjáningu MHCII flókinna mótefnavaka á átfrumum og sléttum vöðvum í æðum. EGCG getur stöðvað þessa bólgueyðandi tjáningu og afneitað þannig truflun á Tcell [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com