Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): New Therapeutic Perspectives For Taugavernd, öldrun og taugabólgu fyrir nútímann Part 2

Í ljósi þessara staðreynda eru meðferðaraðferðirnar að mestu leyti einkennameðferðir með bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID) sem sýnt hefur verið að draga úr hættu á AD og seinka framvindu, en aðeins í framsýnum athugunarrannsóknum með því að stöðva cyclooxygenase2 (COX-2) eða prostaglandín E2 viðtakann, sem virkjar átfrumnafæð með microglia, kveikir á peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-) og sértækri lækkun á A42 [19].

Á undanförnum árum hefur fólk lagt æ meiri áherslu á að vernda minnið. Margir telja að langtímanotkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) geti skaðað minnið. Hins vegar benda fyrirliggjandi rannsóknir til þess að þessar áhyggjur gætu verið ástæðulausar.

Bólgueyðandi gigtarlyf eru flokkur lyfja sem er mikið notaður til að lina sársauka, hita og bólgu, svo sem aspirín, íbúprófen og naproxen. Þeir vinna með því að hindra ensím í líkamanum, sem aftur dregur úr bólgusvörun. Sumar snemma rannsóknir bentu til þess að þessi lyf gætu haft einhver neikvæð áhrif á minni, en fyrirliggjandi stórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir hafa ekki fundið þessi áhrif.

Í fjölþjóðlegri rannsókn könnuðu vísindamenn tengslin milli bólgueyðandi gigtarlyfja til inntöku og hættu á vitrænni skerðingu. Þeir rannsökuðu 2.721 manns á aldrinum 65 til 96 ára, sem tóku vitræna getupróf í fimm ár samfleytt. Niðurstöðurnar sýndu að bólgueyðandi gigtarlyf til inntöku, sérstaklega verkjastillandi lyf, tengdust minni vitsmunalegri áhættu. Aftur á móti, þegar vísindamenn greindu námshemla og önnur verkjalyf sérstaklega, fundust engin marktæk fylgni.

Vísindamennirnir bentu á að vegna lækningalegra áhrifa bólgueyðandi gigtarlyfja gæti langtímanotkun þessara lyfja dregið úr hættu á að sjúklingar þjáist af langvinnum bólgusjúkdómum. Bólga tengist skertri heilastarfsemi, þannig að bólgueyðandi gigtarlyf geta hjálpað til við að vernda minnið með því að draga úr bólgu. Ennfremur, í þessari rannsókn, fundu vísindamenn ekki tengsl milli bólgueyðandi gigtarlyfja og hættu á Alzheimerssjúkdómi eða öðrum vitglöpum.

Á heildina litið hafa vísindarannsóknir ekki að fullu staðfest neikvætt samband milli bólgueyðandi gigtarlyfja og minnis. Ef þú tekur langtíma bólgueyðandi gigtarlyf til inntöku til að létta líkamlega óþægindi þarftu ekki að hafa áhyggjur af skaðlegum áhrifum á minni þitt. Við mælum samt með því að þú hafir samband við lækninn þinn og fylgir ráðleggingum læknisins þegar þú notar þessa tegund lyfja. Þegar kemur að því að vernda minnið er ekki síður mikilvægt að fylgja heilbrigðum lífsstíl og koma sér upp jákvæðum venjum, svo sem að viðhalda viðeigandi hreyfingu á hverjum degi, borða hæfilegt mataræði og félagslega starfsemi, auka sjálfsvitund og læra nýja færni o.s.frv. . Vernda og þróa minni færni okkar saman. Það má sjá að við þurfum að bæta minni og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega, því Cistanche deserticola hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þar með heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche deserticola einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þannig aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, nám og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir þróun vitsmunalegrar truflunar og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) samþykkti asetýlkólínesterasínhemla (AChEI) (rivastigmin og dónepezíl) og NMDA viðtakablokka (memantín) lyf hafa verið notuð til að draga úr kólínvirkum og glútamatergískum sundrun/örvunareiturhrifum, í sömu röð, sem leiðir til truflunar á taugamótun. 32–34]. Núverandi lækningalyf eru sjúkdómsbreytandi lyf sem aðallega beinast að A fjölgun, en þau hafa mistekist í klínískum rannsóknum [35].

Aðrar markvissar aðferðir eru sirtuins (SIRT), sem nýlega hafa verið tengd við aldurstengda sjúkdóma, og kaspasar, sem taka þátt í frumudauða og sjálfsát [36]. Nýlega hafa fleiri rannsóknir beinst að því að koma í veg fyrir áhættuþætti og fylgisjúkdóma, einkum mataræði og offitu [37], heilaæðakerfi (Renín-angíótensínkerfi heilans (RAS) [38]) og orkuvandastjórnun [39].

2.3. Próteinsamsöfnun í AD: Hlutverk Amyloid Beta (A)

Umfangsmiklar rannsóknir hafa tengt APP við meingerð AD [40]. Viðloðunin við APP á sér stað á tvo einstaka vegu: -secretasa, próteinleysandi ensím sem kveikir á nonamyloidogenic ferli, sem leiðir til APP sameinast innan A svæðisins, sem leiðir til A kynslóðar. Viðloðun APP með -secretasa myndar -secret APP (sAPP) og C-terminal (-CTF) sem eftir er.

Hin leiðin felur í sér BACE-hvötaða tengingu APP sem stuðlar að A myndun og amyloidogenic ferli. BACEcleavage framleiðir -útskilnað APP (sAPP ) og c-enda brotið -CTF af APP. C-endaleifarnar (og CTF) eru hvarfefni fyrir -secretasa, alhliða margliða próteasa. Binding -CTF við -secretasa gefur af sér stytt nónamyloidogenic peptíð (p3).

Hins vegar stuðlar -CTF aðild að A útbreiðslu. A er vísbending um helstu prótein leifar amyloid plaques í AD heilanum [41]. APP innanfrumu lénið (AICD) er myndað í bæði amyloidogenic og nonamyloidogenic ferlum með tengingu -secretasa. Flestar amyloid-beta leifar eru A 40 á lengd; hins vegar er aflanga A 42 afbrigðið það sjúkdómsvaldandi.

Hugsanleg ályktun er sú að samfelld samsetning A fáliða veldur taugamótaskemmdum sem ná hámarki í taugahrörnun [3]. Nýjustu rannsóknir hafa sýnt að A getur virkjað microglia og stuðlað að langvarandi bólguástandi sem leiðir til óstýrðrar bólgueyðandi cýtókínlosunar, sem leiðir til taugahrörnunar [42,43].

Alasmari o.fl. [40] sýndi fram á að bólgueyðandi cýtókín gætu miðlað A taugaeiturhrifum með APPpróteini jafnvægi/umbrotum. A hefur einnig verið tengt við að valda járnskekkju, örvandi oxunarálagi í microglia sem leiðir til taugahrörnunar [44,45].

2.4. Tau prótein: Taugatrefjaflækjur og aggregation í AD

Tau er skyld fjölskyldu próteina sem tengjast örpíplum (MAP) sem búa aðallega í taugafrumum, virka til að styðja við örpípla og aðstoða við rétta verslun með frumu og frumubeinagrind fyrir frumur. Tau prótein stuðlar að myndun taugatrefjaflækja vegna skertrar oxunar fosfórunar eða apoptotic virkni [46].

Tau verður sjúklegt vegna offosfórunar sem á sér stað vegna óstöðugs kínasa og fosfatasa sem verka á tau próteinið [47]. Fosfórun tau hefur verið tengd við N metýl D aspartat viðtaka (NMDAR) á stöðum eftir taugamótun, sem gæti tengst taugamótunaróstöðugleika sem á sér stað í PD [48].

Enn er verið að rannsaka hvernig þráðasamsöfnun á sér stað í tau. Ferlið við fibrillogenesis (svipað ferli og A fibrillogenesis) hefur verið sett fram sem einn af aðferðunum.

Í fyrsta lagi á sér stað próteindímerun með því að skipuleggja tvísúlfíðbrýr eða jónatengi; síðan fylgir kjarnafasi þar sem dimerarnir setjast saman sjálfir til að mynda fáliður; loks á sér stað teygingarfasinn þar sem fáliðurnar þykkna.

Tau autosomal dominant mutations í microtubule-associated protein (MAPT), geninu sem kóðar fyrir tau, reyndust valda frontotemporal vitglöp með parkinsonsveiki (FTPD-17 stökkbreytingu) [49].

3. Hlutverk bólgu

Núverandi rannsóknir hafa leitt til taugabólgu sem áberandi þáttur í tilurð taugahrörnunar. Meðfædd ónæmissvörun við veirusýkingu eða heilaáverka veldur virkjun glialfrumna, þ.e. microglia og astrocytes, nauðsynleg fyrir ónæmisstýrandi miðtaugakerfi (CNS) homeostasis [50].

Þessi stjórnun fer fram í röð ferla samhliða míkróglíum og stjarnfrumum, sem leiðir til hrörnunar í tónum með mismunandi sameinda millibili sem felur í sér miðlun frumudauða, synapticremodeling, auk ónæmismerkjastjórnunar, þ.e. (a) frumudauða, (b) drepsótt, ( c) sjálfsáfall, (d) afturþróað hrörnun, (e) Wallerian hrörnun, (f) afmýlingarleysi og (g) astrogliopathy [51].

Viðbótarkerfið þjónar sem lykilleið til að stjórna samspili bráðrar vs langvinnrar taugabólgu innan miðtaugakerfisins og tengir við skilning á ónæmisstjórnun miðtaugakerfisins [52-54].

Taugabólga er venjulega gagnleg fyrir rétta stjórn á ytri streituvaldandi áhrifum. Samt getur það orðið skaðlegt þegar ónæmissvörunin er langvarandi (eða langvarandi) vegna öldrunar ónæmisvaldandi, sem leiðir til þess að ónæmismerkjaröskun nái hámarki í taugahrörnunarsjúkdómi [55,56].

De Oliveira o.fl. [57] ræddu truflun á náttúrulegri orku (hvatbera) samvægi vegna hvatberaskemmda tengdra sameindamynstra (mDAMPs), sem geta leitt til viðtakamiðlaðra (NOD-eins viðtaka (NLR) og TLR) hlaup bólguónæmissvörunar. Áframhaldandi rannsóknir beinast að tengslum langvinnrar bólgu og AD.

3.1. Microglia og lamandi áhrif af öldrun

Microglia eru sérhæfðir átfrumur miðtaugakerfisins. Microglia virka við eftirlit með örumhverfi miðtaugakerfisins í gegnum sex deildir: (1) fjölgun, (2) formfræðileg umbreyting, (3) hreyfigeta og flæði, (4) samskipti milli frumna, (5) átfrumumyndun og (6) próteinmyndun. Microglia eru frábrugðin öðrum glial frumum, svo sem stjarnfrumur, eftir blóðmyndandi uppruna þeirra og helstu svörun við sýkingu og meiðslum [58].

Microglia innihalda mörg átfrumatengd merki, þ.e. CD11b og CD14. Þessar frumur eru virkjaðar af annaðhvort klassíska eða öðru komplementarkerfinu; klassískt, örvera örverur vegna innrásar sýkla og hefja helstu vefjasamhæfisfléttu II(MHC-II), sem nýtir T-frumur og aðra bólgueyðandi miðla.

Þeir innihalda einnig marga viðtaka sem virka í eftirliti, svo sem mynsturþekkingarviðtaka (Tolllike receptors (TLR)), retínósýruframkallanlegir gena-I-líkir viðtakar (RIG-1 eins og viðtakar) og núkleótíðbindandi fáliðunarsvið. -líkir viðtakar (NOD-líkir viðtakar).

Próteinþekkingarviðtakar (PPR) skynja sameindamynstur sýkla (PAMPs), en TLRs greina skaðatengd sameindamynstur (dAMPs) [59,60]. Í AD, virðist framgangur gera microglial frumur minna duglegar við að brjóta niður þessar þéttu sameindir [61] .

Microglia innihalda einnig marga aðra viðtaka, svo sem jónagöng, sem hjálpa til við að þekkja örglíur á sjúkdómstengdum sameindamynstri (DAMPs) sem rekið er út úr skemmdum eða drepandi frumum og þjóna hlutverki við að hreinsa rusl og örva viðgerð vefja eftir áverka á miðtaugakerfi, ss. sem purinergic viðtaka og viðtaka fyrir háþróaða glýkunarendaafurðir (RAGE).

Hreinsuðu P2 púrínviðtakarnir eru flokkaðir í tvo undirhópa: jónótrópískir viðtakar (P2X viðtakar), sem búa til jónagöng sem opnast af adenósín þrífosfati (ATP), og metabótrópískir viðtakar (P2Y viðtaka), sem binda púrín eða pýrimídín merki og koma af stað niðurstraumspróteini. tengdir viðtakar (GPCRs) [62].

Núkleósíð þrífosföt (NTP) sem rekin er út úr særðum frumum geta fest sig við P2X eða Y viðtaka og örvað bólgueyðandi umritunarmiðla með umritunarþættinum, kjarnaþættinum kappa B (NF-kB) og virkjaprótein I (AP1). Einnig hefur verið sýnt fram á að microglia tala við stjarnfrumur og efla ónæmissvörun. Microglia er mikilvægur þáttur í þroska taugaæða og tekur þátt í æðamyndun [63].

Þetta hlutverk hefur leyft víðtækar rannsóknir í tengslum við ýmsa sjúkdóma sem tengjast heilanum, svo sem heilablóðþurrð, heilaæxli og taugahrörnunarsjúkdóma.

Öldrun veldur smám saman minnkun á lífeðlisfræðilegri starfsemi og hegðunargetu, sem birtist á mörgum stigum lífverunnar, sérstaklega í miðtaugakerfi [64]. Örverur upplifa margar aldurstengdar umbreytingar sem þróast í að stuðla að langvarandi vægu bólguumhverfi, þ.e. aukinni framleiðslu af bólgusýtókínum og ROS. Rannsóknir hafa sýnt að eðlilegur heilamassa rýrnar 2-3% á áratug eftir50 [64].

Með því að nota segulómunartækni (MRT) og voxel-undirstaða formgreiningu, voru rýrnun aðallega til staðar í rúmmálsbreytingum gráa og hvíta efnisins á framhlið, parietal og tímalegum svæðum. Ennfremur minnka flóknar námsaðgerðir með aldrinum. Á frumustigi leiðir öldrun til minnkandi telómera og upphaf æxlisbælandi gena, samantekt DNA skemmda, oxunarálags og ójafnvægis á pro- og hamlandi bólgueyðandi cýtókínvirkni.

Mosher og Coray [65] settu fram hina mikilvægu fullyrðingu: "Einkenni örveruöldrunar geta stundum verið einkennist af óvirkum og jafnvel ofviðbrögðum." Því hefur verið haldið fram að uppsöfnuð örvun til að bregðast við almennum sýkingum alla ævi leiði til altækrar bólgu, veldur ofvirkjaðri frumu og hjálpar til við taugahrörnun.

Að auki leiðir aukning á verkfræði ROS með gegndræpi blóð-heilaþröskuldar (BBB) ​​til hnignunar taugafrumna og annarra heilafrumna og aukinnar kerfisbólgu [65].

Rannsóknir hafa sýnt að fjölgun og sjálfsendurnýjun eykst með aldri.

Samt sem áður er talið að þessi framsækna samsetning míkrógljáa sé uppbótarbúnaður til að viðhalda nauðsynlegri vernd gegn heildarfjölda míkrógljáa þar sem einstakar frumur verða óhæfari með aldrinum [65]. Formfræðilegar breytingar á AD sýna að microglia hafa stutta, þykka og illa útbreidda ferli [65]. Hreyfanleiki örvera minnkar með aldri og sýnir minni viðbrögð við utanaðkomandi ATP og leysir af völdum brennivefsskaða.

Aldraðir örverur sýna oftjáningu á mörgum bólgueyðandi merkjum, svo sem MHCII, mótefnavaka, CD11b/CR3 og CD14. Það hefur einnig verið sýnt fram á að eðlilegir miðlarar örvunar örvunar og bólguviðbragða eru skertir vegna öldrunar [66].

Microglia mótar venjulega átfrumuferli sem taka þátt í ónæmiskerfinu. Samt sem áður, öldrun dregur úr þessum ferlum eins og sést á vanstýrðum próteyndarferlum sem fela í sér truflun á prótein-miðlaðri próteinfellingu og stöðugleika, próteinsölu, próteinniðurbrot, sjálfsáhrif og samsetningu próteinsíns AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com