Endóþelínviðtaka mótlyf í nýrnasjúkdómum Ⅱ

4. Kerfi nýrnaverndar sem miðlað er af ERAs

ET, með virkjun viðtaka þess, getur verið skaðlegt fyrir nýrun, þar sem það tekur þátt í framvindulangvinnan nýrnasjúkdómog aðrar aðstæður eins og sykursýki [48]. Þess vegna hefur blokkun á ET viðtaka með ERAs nýrnaverndandi áhrif. ERAs vernda nýrun með nokkrum aðferðum. Í fyrsta lagi hefur þessi lyfjaflokkur skýr áhrif á blóðaflfræði gaukla [49-51]. ETA viðtaka mótlyf bætir blóðþrýsting með æðavíkkun og dregur úr próteinmigu og síunarhlutfalli (hlutfall gaukulsíunarhraða yfir nýrnaplasmaflæði), sem veitir endurvörnandi áhrif [14]. Þar að auki getur blokkun ETA viðtaka bætt æðaþelsháða slökun og æðahreyfingu [52-54]. Það er enginn munur hvað varðar blóðþrýstingslækkun þegar borin eru saman sértækir ETA viðtakablokkar og blönduðir ETA/ETB viðtakablokkar, sem bendir til þess að blokkun ETB viðtaka breyti ekki blóðþrýstingi. Þetta gefur einnig til kynna að samsettir ETA/ETB viðtakablokkar og sértækir ETA viðtakablokkar eru svipaðir hvað varðar lágþrýstingsáhrif þeirra og ETB viðtakablokkar taka ekki þátt í þessari niðurstöðu [55]. Í öðru lagi hafa ERA einnig áhrif á mismunandi nýrnafrumugerðir sem tjá ET-1 eða viðtaka þess [56-58]. Podocytes eru skotmörk ET-1 þar sem þær tjá ETA [59]. Í þessum skilningi hafa nokkrar rannsóknir beinst að áhrifum ETA-viðtakablokka á þessar frumur. Eftir meðferð með ERAs hafa margar rannsóknir fundið minnkun á skaða á fræfrumum, sem leiðir til stöðugleika á gaukla- og fræfrumubyggingu [60,61]. Utanaðkomandi ET-1 gjöf olli skaða á fræfrumum í rottum, sem hægt var að koma í veg fyrir með ETA viðtakablokkun [61]. Einnig, í líkani með háþrýstingsrottu, endurheimti sértæk ETA viðtakablokkun áverka og virkni á frumufrumu. Ennfremur bæta ERAs uppbyggingu gauklagrunnhimnunnar og hafa jákvæð áhrif á glomerulosclerosis og próteinmigu [62]. Mesangial frumur framleiða ET-1, þó í mun minna hlutfalli en æðaþelsfrumur. ET-1 framleitt af mesangial frumum getur virkað á sjálfkrana hátt með því að bindast ET viðtaka. Í gegnum ETA leiðir það til samdráttar mesangial frumna, frumufjölgun og mesangial fylki uppsöfnun [63,64]. Hægt er að loka fyrir þessi skaðlegu áhrif með því að nota ERA [65,66]. Eins og áður hefur komið fram kemur ETB fram í öllum nýrnapíplum en ETA tjáning í proximalpíplum og lækkandi Henle-lykkju er lág [56]. ETB viðtakinn er ábyrgur fyrir úthreinsun ET-1 og gæti haft mikilvægar afleiðingar þar sem hann breytir nærveru þessa æðasamdráttarefnis [51]. Sumar rannsóknir greindu frá því að meðferð með ETB-sértækum viðtakablokka minnkaði ET-1 úthreinsun, varð eftir í plasma og jók svörun við ET-1 sem leiddi til háþrýstings hjá sumum sjúklingum [67]. Auk þessara áhrifa getur ET-1 framkallað bólgu og bandvefsmyndun [16], þar sem oftjáning ET-1 leiddi til millivefs bandvefs í erfðabreyttum músum sem tjá ET-1 [68] úr mönnum sem geta aðeins snúið við með ETA-sértækum viðtakablokkum [69].

SMELLTU HÉR TIL AÐ VITA 50% ECHINACOSIDE CISTANCHE FYRIR NÝRABÆTING

Í stuttu máli sýna ETA-sértækir ERA margvísleg endurvörn, sérstaklega með því að draga úr blóðþrýstingi og stýra blóðafl nýrna, þó eins og fram hefur komið hafa ERAs jákvæð áhrif sem ekki er miðlað af blóðþrýstingslækkandi getu þess. ERAs geta endurheimt podocyte skaða og virkni þess; og bæta mesangial fylkisuppsöfnun, bólgu og bandvefsmyndun, sem dregur að lokum úr gauklagegndræpi og próteinmigu.

5. Forklínískar tilraunavísbendingar um verndandi áhrif ERAs á nýrnaskemmdir

Á undanförnum árum hafa nokkrar forklínískar rannsóknir rannsakað áhrif ERA með mismunandi tilraunalíkönum. Fyrstu rannsóknirnar á ræktuðum mesangial frumum sýndu að ET framleiddi frumusamdrátt, ofvöxt og framleiðslu utanfrumu fylkis [70,71]. Þessum áhrifum var snúið við með því að nota ERAs [66], eins og gerðist hjá rottum með háþrýsting [72]. Tilraunir þar sem notaðar voru rottur með heilablóðfalli með sjálfkrafa háþrýstingi (SHRSP) sýndu að ETA-viðtakablokkunin veitti nýrnavörn með því að staðla tjáningu vaxtarþátta, minnka utanfrumu fylkisprótein og draga úr málmpróteinasa-2 (MMP- 2) virkni [66]. Spiers o.fl. rannsakað áhrif atrasentans (ETA viðtakablokka, tafla 2) í streptósótósínmeðhöndluðum Dahl saltnæmum (STZ-SS) og tegund 2 sykursýkisrottum (T2DN) rottum. Bæði rottulíkönin sýndu aukið magn ET-1 meðan á framgangi nýrnasjúkdómsins stóð. Atrasentan minnkaði gauklaskaða og bandvefsmyndun í nýrum í báðum gerðum en minnkaði aðeins slagæðaþrýsting og próteinmigu í STZ-SS. Þetta gæti skýrst af mismun áalvarleiki nýrnaskaðansaf þessum gerðum [73]. Í öllu falli sýnir það framfarir ánýrnaskemmdirer mögulegt án þess að breyta slagæðaþrýstingi og/eða próteinmigu. Í þessum skilningi, Harvey o.fl. [74], sýndi fram á að ETA blokkun með atrasentan (en ekki ETB blokkun) bætti heilleika og lífvænleika ræktaðra fræfrumna sem fengu súrefnisskort til að líkja eftir langvinnum endurnýjunarsjúkdómum [74]. Í þessari línu, Dolinina o.fl. prófuð BQ-788 (ETB viðtakablokki, tafla 2) og JKC-301 (ETA viðtakablokki) í Sprague-Dawley rottum þar sem gauklagegndræpi var framkallað með gjöf ET-1. Rannsóknin sýndi að bati á gauklaofsíun var háð ETA viðtökum þar sem blokkun ETA viðtaka bætti gauklaofsíun en ekki blokkun ETB viðtaka [75]. Svipaðar niðurstöður fengust í rannsókn þar sem áhrif BQ-788 og atrasentans voru borin saman hjá Sprague-Dawley rottum sem höfðu fengið einnýrnabrot á natríumríku fæði (HS/UNX) og hjá rottum með sjálfkrafa háþrýsting (SHR). Bæði blóðþrýstingslíkönin sýndu breytt magn nituroxíðs, hugsanlega tengt ETA viðtaka ofvirkni. Einnig, í HS/UNX líkaninu, lækkaði ETA viðtakablokkun blóðþrýsting og minnkaði útskilnað um nýru, en ETB viðtakablokkun breytti ekki blóðþrýstingi eða nýrnaútskilnaði. SHR líkanið sýndi lækkun á blóðþrýstingi eftir meðferð með atrasentan. Þessi samanburður staðfesti einnig háð blóðþrýstings og blóðaflfræði nýrna af ETA viðtökum, þar sem ETB viðtaka mótlyf breyttu ekki blóðaflfræði nýrna [76]. Reyndar hafa ETA-sértækar ERAs skýr endurvörnandi áhrif. Í þessum skilningi bætti sitaxentan (ETA-viðtakablokki, tafla 2) nýrnastarfsemi og píplurýrnun í rottumódeli af langvinnri millivefsnýrnabólgu af völdum adeníns. Ennfremur jók sitaxentan ásamt cinacalcet (allósterískt mótandi kalsíumskynjunarviðtakans), tjáningu angíótensínbreytandi ensíms 2 (ACE2) nýrna, sem er verndandi fyrir nýru, og eðlileg kalsíumtap í þvagi [77]. Svipaðar niðurstöður fengust í rannsókn Caires o.fl. sem prófuðu bósentan og macitentan (tafla 2) hjá rottum með blóðþrýsting og háþrýsting með nýrnaskemmdum af völdum cyclosporin A (CsA). CsA hefur eiturverkanir á nýru og hefur æðaþrengjandi áhrif, sem var aðeins snúið að hluta til með bósentani. Hins vegar gátu bæði bosentan og macitentan bætt blóðaflfræðilegar breytingar sem CsA framkallar hjá rottum með háþrýsting með því að lækka blóðþrýsting. Ennfremur drógu bosentan og macitentan úr myndun hvarfgjarnra súrefnistegunda sem CsA framleiðir. Þannig höfðu ERA sem notuð voru í þessum tilraunum svipuð áhrif þó að bósentan virtist vera betra í að snúa við blóðaflfræðilegum breytingum [78]. Ambrisentan (ETA viðtakablokki, tafla 2) og bósentan sýndu svipaðverndandi áhrif á nýruí blóðþurrðar-endurflæði rottum líkani hvað varðarminnkun nýrnaflóðs, vefjaskemmdirogbólgalíklega miðlað af aukningu á styrk nituroxíðs. Önnur rannsókn þar sem notuð var Wistar Kyoto (WKY) rottur með eðlilegum þrýstingi bar saman áhrif macitentans og sitaxentans. Niðurstöður þessara tilrauna leiddu í ljós að sitaxentan kom í veg fyrir háþrýsting af völdum sunitinibs á sama hátt og macitentan sem bendir til þess að hækkun á blóðþrýstingi hafi verið miðlað af ETA viðtökum. Sitaxentan bætti einnig albúmínmigu og minnkaði magn prostasýklíns [79].

Áhrif ERA hafa einnig verið rannsökuð ofan á RAS blokka, núverandi staðall um umönnun fyrir margalangvinnir nýrnasjúkdómar[80–82]. Atrasentan ásamt lósartani (angíótensín-II viðtakablokki af tegund 1) bætti fjölda og uppbyggingu fræfrumna og minnkaði próteinmigu í BTBR ob/ob músum [83] svipað og gerist hjá mönnum [19]. Aðrar rannsóknir sameinuðu tvo RAS-blokka (trandolapril og lósartani) og atrasentan í rottumódeli aflangvinnan nýrnasjúkdóm, sem sýnir til viðbótar jákvæð áhrif samsetningar ERA með RAS blokkum. Þessi samsetning lyfja jók lifunartíðni og minnkaði próteinmigu og nýrnagaklaskaða [84]. Einnig sameinuðu Gagliardini o.fl. avosentan (ETA viðtakablokki, tafla 2) með lisinoprili (hemli sem breytir angíótensín ensímum) í streptózótósín-örvuðum sykursýkisrottum með einnýrum. Með samsettri meðferð tókst að bæta próteinmigu, vernda gegn gaukla- og millivefsskemmdum, endurheimta fjölda podocytes, þéttni nefríns og gegndræpi í gaukla. Samsetningin bætti einnig skaðlegar breytingar á peritubular capillaries og nýrna millivefsblóðflæði, sem gæti leitt til bata á pípluvirkni [85]. Forklínískar rannsóknir á músum og rottum sem notuðu spartan, nýjan tvíþættan AT1/ETA viðtakablokka með sækni í ETA og angíótensín II (gerð 1) viðtaka (tafla 2), sýndu að þessi tvöfalda hömlun verndar gaukla fyrir tapfrumum og fótfrumnaeyðingu. Áhrifin fela einnig í sér viðhald á grunnhimnu glomerulus, heilleika glomerulus glycocalyx og lækkun blóðþrýstings [86,87]. Að auki sýndu rannsóknir þar sem notaðar voru fjölljóseindasmásjármyndgreiningar í Confetti músum með focal segmental glomerulosclerosis af völdum tímabundinnar viðtakamögulegrar rás 6 (TRPC6) oftjáningu, meiri varðveislu á nýrnastarfsemi hjá músum sem fengu spartan samanborið við mýsnar sem fengu ekkert lyf eða lósartan. [88]. ERA hafa einnig verið rannsökuð í samsettri meðferð með natríum-glúkósa tegund 2 samflutningshemlum (SGLT2i) í nokkrum músum fyrir sykursýki vegna möguleika SGLT2i til að draga úr rúmmálsofhleðslu af völdum ERAs. Atrasentan ásamt dapagliflozini (SGLT2i) bætti ekki albúmínmigu, gaukulsíunarhraða, nýrnabólgu eða bandvefsbólgu en bætti úr gauklakölkun og áverka á fræfrumum í múslíkani af nýrnasjúkdómi af tegund 2 sykursýki. Þetta bendir til þess að tvímeðferðaraðferðin geti haft meðferðarmöguleika [89]. Nýleg rannsókn á Vergara, A. o.fl. [90] prófaði getu SGLT2 hemils (empagliflozin) og/eða ERA (atrasentan) ofan á RAS blokkun með ramipríl til að verndasykursýkis nýraí tilrauna sykursýkisnýrnakvilla með db/db músum. Þessi rannsókn leiddi í ljós að þreföld meðferð með empagliflozini, atrasentan og ramipríl viðheldur áhrifum hverrar meðferðar fyrir sig og bætti við líffæravernd. Empagliflozin ásamt ramipríl eða í þríþættri meðferð með atrasentan bætti ofsíun, en aðeins þrefalda samsetningin veitti meiri vörn gegn missi fræfrumna. Samsetta meðferðin varði ekki aðeins gegnnýruáverka en veitti einnig hjartavörn hvað varðar minnkun á ofstækkun hjartavöðvafrumna. Að auki jók þrefalda viðbótarmeðferðin enn frekar ACE2/Angiotensin(1-7)/Mas verndararm RAS í nýru. Þessar upplýsingar benda til þess að þreföld meðferð með empagliflozini, atrasentan og ramipríl hafi samverkandi verndandi hjarta- og nýrnaáhrif við tilraunastarfsemi nýrnakvilla af völdum sykursýki. Þannig getur samsetningin með RAS-blokkum og/eða SGLT2i stuðlað að notkun ERA í klínískri framkvæmd þar sem það hefur sýnt viðbótaráhrif í tilraunalíkönum og hefur tilhneigingu til að draga úr aukaverkunum sem ERAs valda í einlyfjameðferð. Þessi meðferðaraðferð er nú metin í slembiröðuðum samanburðarrannsóknum.

6. Slembiraðaðar samanburðarrannsóknir (RCT) sem nota ERA til að koma í veg fyrir framgang nýrnasjúkdóma

Stærstu rannsóknirnar sem prófa ERA hafa verið gerðar hjá sykursjúkum af tegund 2 (tafla 3). Í þessum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að ERAs draga úr albúmínmigu og lækka lítillega blóðþrýsting [19,23]. Áhrif sértækra endóþelínblokka á albúmínmigu eru samræmd í mismunandi rannsóknum, þar sem 30–40% lækkun á albúmín-til-kreatínínhlutfalli þvags (UACR) fékkst hjá hópunum sem fengu virku meðferðina. . Hins vegar er blóðþrýstingslækkun í meðallagi og sýnir mismunandi niðurstöður milli RCT. Í heildina virðast sértækar ERAs draga úr 3-5 mmHg af bæði slagbilsþrýstingi og þanbilsþrýstingi (SBP og DBP, í sömu röð). Áhrifin á BP eru breytileg eftir ERA, með mestu lækkuninni sem lýst er fyrir atrasentan (9,9 mmHg lækkun á SBP og 4,6 mmHg lækkun á DBP) [91]. Engu að síður náði síðarnefnda rannsóknin til sjúklinga með ónæman háþrýsting, sem gæti hafa stuðlað að meiri mun á virku meðferðarhópnum [91]. Að auki sýndi SONAR rannsóknin að lækkun á blóðþrýstingi er augljósari þegar meðferð er hafin og verður vægari eftir langvarandi meðferð [19]. Varðandi GFR varðveislu, hafa sértækar ERAs sýnt verndandi áhrif eða engin áhrif meðal mismunandi RCTs sem gerðar hafa verið til þessa. SONAR rannsóknin, sem meðhöndlaði sjúklinga sem svöruðu (sjúklingar sem sýndu minnkun á UACR um að minnsta kosti 30% án verulegrar vökvasöfnunar á auðgunartímabilinu) í miðgildi eftirfylgni í 2,2 ár, sýndi að 0,75 mg af atrasentan ofan á RAS blokkunin gat varðveitt 0,65 ml/mín./1,73 m2 af GFR og komið í veg fyrir tvöföldun kreatíníns í sermi á meðferðartímabilinu [19]. Í sömu línu, hjá sjúklingum með mænusigg, gat zibotentan varðveitt 4,3 ml/mín./1,73 m2 af GFR eftir 6,5 mánaða meðferð [24]. Eina ERA sem sýndi marktæka lækkun á GFR sem gæti tengst tegund sjúklinga sem voru með og meiri þrýstingslækkun var darusentan [91].

Þegar meiriháttar nýrnatilvik voru greind voru aðeins ASCEND og SONAR rannsóknir hannaðar til að finna mun á frumkominni nýrnaútkomum [19,36]. Stöðva þurfti ASCEND rannsóknina ótímabært þar sem aukinn fjöldi dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma í hópi sjúklinga sem fékk virku meðferðina [36]. Þar sem dauði var innifalinn í heildarniðurstöðunni tókst rannsókninni ekki að finna marktækan mun á hópunum sem fengu avosentan og hópnum sem fengu lyfleysu. Aukinn fjöldi dauðsfalla í CV var einnig tengdur auknum fjölda aukaverkana: vökvaofhleðslu, hjartabilun og blóðleysi. Hins vegar, ef við lítum aðeins á lokastigs nýrnasjúkdóm (ESRD) eða tvöföldun kreatíníns í sermi sem atvik, sýndi hópur sjúklinga sem fékk avosentan minni áhættu samanborið við þá sem fengu lyfleysu (HR 0.63, 95% CI: 0.42–0.95). Til að vinna bug á augljósum aukaverkunum sem tengjast hömlun á ETA viðtaka-miðluðum útskilnaði natríums og vatns, tók SONAR rannsóknin aðeins til sjúklinga sem svöruðu sem sýndu ekki aukaverkanir á upphafs auðgunartímabilinu [19]. Í síðari rannsókninni gat atrasentan dregið úr fjölda nýrnatilvika samanborið við lyfleysu. Engu að síður voru áður lýstar aukaverkanir eins og ofhleðsla vökva, hjartabilun eða blóðleysi aftur tíðari í hópnum sem fékk atrasentan. Í þessari línu gæti það að bæta nýja endurvörnandi SGLT2i við meðferð með ERA hjá sykursýkissjúklingum af tegund 2 komið í veg fyrir þróun vökvasöfnunar eða blóðleysis, þar sem fyrrnefndi lyfjaflokkurinn hefur þvagræsandi áhrif og eykur blóðrauðagildi [94,95]. Nýleg post-hoc greining á sjúklingum sem fengu atrasentan og SGLT2i í SONAR rannsókninni leiddi í ljós að þyngdaraukning (staðgöngumerki um ofhleðslu vökva) minnkaði hjá sjúklingum sem fengu bæði atrasentan og SGLT2i [96]. Nýjar tilraunir með fyrirfram tilgreindumniðurstöður nýrnasem meta samlegðaráhrif samsetningarinnar munu varpa ljósi á framtíð ERAs í meðhöndlun á langvinnum nýrnasjúkdómum. ZENITH-CKD rannsóknin sem nú stendur yfir (NCT04724837) mun til dæmis meta virkni samsetningar zibotentans og dapagliflozins við meðferð á langvinnri lungnateppu.

Að auki er verið að útvíkka notkun ERAs tilnýrnasjúkdómameð albúmínmigu eins og frumkominni FSGS eða IgA nýrnakvilla, þar sem fyrri hjarta- og æðasjúkdómar eru sjaldgæfari og hættan á aukaverkunum einnig minni. Spartan, tvískiptur angíótensín II tegund 1 og endóþelín tegund A (ETA) viðtakablokki var þegar prófaður í DUET rannsókninni sem innihélt sjúklinga með frumherja (primary focal segmental glomerulosclerosis) (FSGS) [97]. Eftir átta vikna meðferð fékk spartan meiri minnkun á próteinmigu og var betri en irbesartan og náði sjúkdómshléi að hluta (28% á móti 9%). Efnileg áhrif spartan verða enn frekar staðfest með áframhaldandi rannsóknum á frumkvilla FSGS (DUPLEX rannsókn, NCT03493685) og IgA nýrnakvilla (PROTECT og SPARTAN rannsóknir, NCT03762850 og NCT04663204, í sömu röð). ALIGN (NCT04573478) mun einnig gefa innsýn í áhrif samsetningar atrasentans og RAS blokkunar fyrir meðferð á IgA nýrnakvilla

7. Ályktanir

Eins og skoðað er hér eykst styrkur ET-1 við meinafræðilegar aðstæður, eins og sykursýki eða háþrýsting, sem veldur viðvarandi æðasamdrætti sem að lokum leiðir til nýrnaskemmda. ERA sýna skýr endurvörnandi áhrif í forklínískum tilraunalíkönum og hjá mönnum, aðallega með blóðaflfræðilegum áhrifum en einnig með því að endurheimta skaða á fræfrumum, draga úr uppsöfnun mesangial fylkis, bandvefsmyndun og bólgu sem dregur úr gauklagegndræpi og próteinmigu. Hins vegar er notkun ERA í klínískum aðgerðum til að koma í veg fyrir nýrnasjúkdóma þröngt þar sem sum ERAs náðu ekki að sýna fram á virkni í III. stigs slembiröðuðum klínískum rannsóknum og/eða ollu aukaverkunum eins og bjúg. Til að vinna bug á þessum takmörkunum hefur verið lagt til að samsetning ERAs og SGLT2i sé notuð sem og notkun tveggja angíótensín-II gerð 1/endóþelínviðtakablokka. Notagildi þessara lækningaaðferða til að meðhöndla nýrnasjúkdóm er nú í prófun í áframhaldandi slembiröðuðum samanburðarrannsóknum.

Framlög höfundar: Ritun—undirbúningur upphaflegs drög; IM-D., NM, CL-C. og AV Ritun— endurskoðun og klippingu; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. og MJS; Myndhönnun: AV Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgefna útgáfu handritsins.

Fjármögnun: Höfundar hafa styrki frá Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031 og Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ 2020, Marató TV3 215/C/2021.

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana: Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki: Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna: Á ekki við.

Hagsmunaárekstrar: FJÁ. og PWB eru starfsmenn Travere Therapeutics. AV tilkynnir um persónuleg gjöld frá MUNDIPHARMA, og ófjárhagslegan stuðning frá MUNDIPHARMA, SANOFI og NOVO NORDISK utan þessa vinnu. CJC lýsir yfir ferðastuðningi og rannsóknarstyrk frá TRA VERE THERAPEUTICS utan þessa starfs. MJS tilkynnir um styrki frá BOEHRINGER, persónuleg þóknun frá NOVO NORDISK, JANSSEN, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS, MUNDIPHARMA, PFIZER, ICU, GE Healthcare BAYER, TRAVERE THERAPEUTICS og VIFOR, og ófjárhagslegan stuðning frá ELI LILLY og ESTIVE utan þessa starfs.

Heimildir

1. Barton, M.; Yanagisawa, M. Endothelin: 20 ár frá uppgötvun til meðferðar. Dós. J. Physiol. Pharmacol. 2008, 86, 485–498. [CrossRef] [PubMed]

2. Hickey, KA; Rubanyi, G.; Páll, RJ; Highsmith, RF einkenni kransæðaþrengingar sem framleiddur er af ræktuðum æðaþelsfrumum. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1985, 248, C550–C556. [CrossRef] [PubMed]

3. Yanagisawa, M.; Kurihara, H.; Kimura, S.; Tomobe, Y.; Kobayashi, M.; Mitsui, Y.; Yazaki, Y.; Goto, K.; Masaki, T. Nýtt öflugt æðaþrengjandi peptíð framleitt af æðaþelsfrumum. Náttúra 1988, 332, 411–415. [CrossRef] [PubMed]

4. Karet, FE; Davenport, AP Staðsetning endóþelínpeptíða í nýrum manna. Nýra Int. 1996, 49, 382–387. [CrossRef] [PubMed]

5. Inoue, A.; Yanagisawa, M.; Kimura, S.; Kasuya, Y.; Miyauchi, T.; Goto, K.; Masaki, T. Mannleg endóþelínfjölskylda: Þrjú uppbyggingarlega og lyfjafræðilega aðgreind ísópeptíð spáð af þremur aðskildum genum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 1989, 86, 2863–2867. [CrossRef] [PubMed]

6. Schiffrin, EL Hlutverk endóþelíns-1 í háþrýstingi og æðasjúkdómum. Am. J. Háþrýstingur. 2001, 14, S83–S89. [CrossRef] [PubMed]

7. Maguire, JJ; Davenport, AP Endóþelínviðtakar og andstæðingar þeirra. Semin. Nephrol. 2015, 35, 125–136. [CrossRef] [PubMed]

8. Edwards, RM; Trizna, W.; Ohlstein, EH Nýrna öræðaáhrif endóþelíns. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1990, 259, F217–F221. [Krossvísun]

9. Schildroth, J.; Rettig-Zimmermann, J.; Kalk, P.; Steege, A.; Fähling, M.; Sendeski, M.; Paliege, A.; Lai, EY; Bachmann, S.; Persson, PB; o.fl. Endóþelín tegund A og B viðtakar við stjórn á afferentum og efferentum slagæðum í músum. Nephrol. Hringdu. Ígræðsla. 2011, 26, 779–789. [CrossRef] [PubMed]

10. Chow, LH; Subramanian, S.; Nuovo, GJ; Miller, F.; Nord, EP Endothelin Receptor MRNA tjáning í nýrnamerg auðkennd með in Situ RT-PCR. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1995, 269, F449–F457. [Krossvísun]

Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop