Áhrif á samlíkingu á bark og mænuvökva Faremus Persónuleg taugamótun sem létta þreytu í MS: A Proof-of-Concept rannsókn Part 1

Ágrip: Markmið: Þreyta í MS-sjúkdómnum er algengt og ógildandi einkenni, sem hægt er að létta með óífarandi taugamótun, sem hefur aðeins óverulegar aukaverkanir. 5-dags örvun með jafnstraumi um höfuðkúpu, 15 mínútur á dag, með rafskautafræðilegri framsetningu alls líkamans gegn stærra bakskauti í hnakkanum var áhrifarík gegn MS þreytu (þreytulosun í MS-sjúkdómi, Faremus meðferð). Núverandi sannfærandi rannsókn prófaði þá vinnutilgátu að Faremus S1 taugamótun breyti samsvörun ríkjandi og ekki ríkjandi corticospinal (CST) hringrásar. Aðferðir: CST samsvörun var metin með Fréchet fjarlægðinni milli formgerða hreyfigetu (MEPs) sem framkallað er með transkúpu segulörvun í einsleitum vinstri og hægri vöðvum 10 þreyttra MS sjúklinga fyrir og eftir Faremus. Niðurstöður: Þar sem engin breyting varð á MEP eiginleikum, annaðhvort sem munur á báðum líkamshliðum eða sem áhrif meðferðarinnar, breytti Faremus í lífeðlisfræðilega átt samlíkingu CST. Áhrif Faremus á samlíkingu voru augljósari en nýliðunarbreytingar innan ríkjandi og ekki ríkjandi hliðar. Ályktanir: Faremus-tengdar CST breytingarnar víkka út mikilvægi jafnvægis milli samsvörunar á hálfkúlu við samsvörun milli líkamshliða. Með þessari vinnu stuðlum við að þróun nýrra netviðkvæmra ráðstafana sem geta veitt nýja innsýn í gangverk taugafrumumynsturs sem liggja til grundvallar viðeigandi einkennum.

Cistanche getur virkað sem þreytu- og þreytueyðandi og tilraunarannsóknir hafa sýnt að decoction af Cistanche tubulosa gæti á áhrifaríkan hátt verndað lifrarfrumur og æðaþelsfrumur sem skemmdar eru í þungbærum sundmúsum, aukið tjáningu NOS3 og stuðlað að glýkógeni í lifur. nýmyndun og hefur þannig verkun gegn þreytu. Phenylethanoid glycoside-ríkur Cistanche tubulosa þykkni gæti dregið verulega úr kreatínkínasa í sermi, laktat dehýdrógenasa og laktatþéttni og aukið blóðrauða (HB) og glúkósa í ICR músum, og þetta gæti gegnt þreytuhlutverki með því að minnka vöðvaskemmdirnar. og seinka auðgun mjólkursýru til orkugeymslu í músum. Compound Cistanche Tubulosa töflur lengdu verulega sundtímann sem ber þyngd, jók lifrarglýkógenforðann og minnkaði sermismagn þvagefnis eftir æfingar hjá músum, sem sýnir þreytueyðandi áhrif þess. The decoction af Cistanchis getur bætt þol og flýtt fyrir útrýmingu þreytu hjá músum á æfingu, og getur einnig dregið úr hækkun á kreatínkínasa í sermi eftir álagsæfingu og haldið uppbyggingu beinagrindarvöðva músa eðlilegum eftir æfingu, sem gefur til kynna að það hafi áhrif til að auka líkamlegan styrk og gegn þreytu. Cistanchis lengdi einnig verulega lifunartíma músa sem nítríteitruð voru og jók þol gegn súrefnisskorti og þreytu.

Smelltu á Fatigue Causes

【Frekari upplýsingar:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Leitarorð: beinstraumsörvun um höfuðkúpu (tDCS); raförvun yfir höfuð (tES); transcranial segulörvun (TMS); bark- og mænuvökva; mænusigg (MS); nákvæmni lyf

1. Inngangur

1.1. MS þreyta

Multiple sclerosis (MS) er langvinnur taugahrörnunarsjúkdómur, aðallega knúinn áfram af bólguferlum, sem leiðir til afmýlingarskemmda sem greina má í hvíta og gráa efninu um miðtaugakerfið [1]. Upphaf sjúkdómsins er venjulega á bilinu 20 til 40 ára og, í algengustu klínísku birtingarmyndinni, þekktur sem MS-sjúkdómur með köstum (RRMS), kemur fram með bráðum afturkræfum taugasjúkdómum sem varir í nokkra daga eða vikur, en í minnihluta sjúklinga. , það er smám saman versnun sjúkdómsins sem kallast frumframsækin MS (PPMS). Hver sem klínísk birtingarmynd og stig sjúkdómsins er, er langvarandi þreyta eitt af erfiðustu einkennunum sem skerða daglegt líf allt að 80% sjúklinga [2]. Skilgreind sem „minnkun á líkamlegri og/eða andlegri frammistöðu sem stafar af breytingum á miðlægum, sálrænum og/eða útlægum þáttum“ [3,4], veldur þreyta áskorun bæði fyrir greiningarmat hennar og meðferð hennar, sem er enn takmörkuð við lyf, með litlum vísbendingum um virkni en sýnir einnig óþægilegar aukaverkanir [5].

1.2. Af hverju að beita örvandi taugamótun yfir S1 til að meðhöndla MS þreytu

Miðað við hagnýta taugaeiginleika MS þreytu [6], er samstaða í bókmenntum um víðtæka breytingu á rafvirkni taugafruma á stigi skynhreyfingakerfisins [7]. Sérstaklega sýna MS-þreytu sjúklingar tæma örvun á frumskynjunar- og eftirmiðlægum netkerfum [8-11] í mótsögn við ofvirkni og óhóflega örvun sem sést á framsvæðum [12] og frumhreyfingarberki (M1) bæði í hvíld og meðan á hreyfingu stendur. [13–15]. Þess vegna stendur langvarandi þreyta, ásamt ofgnótt af sjúkdómum og einkennum sem stafa af breyttri rafvirkni taugafrumna, upp úr sem hentugt skotmark fyrir lækningaíhlutun með því að nota raftæki [16,17], nýr flokkur tækja sem er að koma upp sem meðhöndlar sjúkdóma í gegnum framboðið. rafstrauma einnig með ífarandi eða ekki ífarandi taugamótun. Meðal þeirra sem eru ekki ífarandi, er transkúpujafnstraumsörvun (tDCS) fær um að stilla himnuörvun taugafrumna sem tilheyra breiðum heilaberki með því að gefa veika rafstrauma í gegnum rafskaut sem staðsett er á hársvörðinni, sem að lokum framkallar breytingu á örvun í heilaberki við afhendingu í nægan tíma [18–21]. tDCS hefur verið mikið notað til að meðhöndla MS-þreytu [22,23], sem sannar að hún sé viðeigandi við að takast á við virknibreytingar sem liggja að baki þessu einkenni varðandi aðrar taugalífeðlisfræðilegar aðferðir með markvissari verkunarmáta, svo sem endurtekna segulörvun yfir höfuðkúpu (rTMS), sem hafa verið reynst hafa takmarkað gildi í þessu ástandi [24].

Í samræmi við áðurnefnda bókmenntir um rafvirkni heila eiginleika MS þreytu sem leiðir til skertrar framhliðar- og hliðarvirkni, aðlöguðum við tDCS skema sem hafði þegar aukið þreytuþol hjá heilbrigðu fólki [25] með því að innleiða rafvirkja inngrip gegn þreytu í MS sem kallast Faremus (þreytulosun í MS) [23,26–28].

Faremus er sérsniðið 5-dags rafskautsskauta tDCS (1,5 mA, 15 mín á dag) sem miðar á frumskynjunarsvæði líkamans (S1) með skjalfestri aðferð til að móta rafskautsskautið (35 cm2) byggt á segulómun- afleiddur einstakur cortical fold of the central sulcus til að skilja eftir frumhreyfiberki (M1) og formiðlæg svæði óörvuð [29-31]. Bakskautið yfir tvíhliða hnakkastað er tvöföldu svæði rafskaut (7 × 10 cm²) til að forðast hamlandi áhrif á sjónberki.

Þreyta í MS hefur verið miðuð við margvíslegar inngripsaðferðir sem nota tDCS, með mismunandi örvunarbreytum og barkarmarkmiðum [32,33]. Meðal þeirra eru dorsolateral prefrontal cortex, M1 og S1 mest rannsökuð. Hins vegar, mismunur vegna misleitni í fjölda lota, núverandi styrkleiki og lengd, úrtaksstærð og útkomumælingar leyfa ekki að greina hvaða tDCS breytur eru æskilegar. Engu að síður, niðurstöður nýlegrar megindlegrar og meta-greiningarrýni Gianni o.fl. [23] með áherslu á RCT í flokki 1 sem felur í sér tDCS inngrip gegn einkennum sem aðallega tengjast rafmagnsójafnvægi í taugafrumum leiddi í ljós að Faremus tvíhliða S1 rafskautsörvun sýndi stöðugt klíníska virkni við að létta sérstaklega þreytu [23,26-28].

1.3. Jafnvægi milli Hemilateral Homologs er mikilvægt fyrir virkni

Heilbrigð heilastarfsemi byggir á jafnvægi milli einsleitra svæða í hálfkúlu, sem er virkjað með kjarnaheilahömluninni milli heilahvela, sem er alls staðar nálægur eiginleiki heilastarfsemi sem útfærður er með krossaðstoðunarvörpum sem hafa áhrif á umgerð/hliðhömlunarnet sem miða að því að styðja við birtuaukandi og samþætta virkni. í gegnum jafnvægi á virkni heilahvelanna tveggja [34]. Þannig má líta á samspilið á milli virkni einsleitra jarðarsvæða sem alls staðar nálægur burðarvirki-virkur búnaður sem styður plastaðlögun og námsferli heilans [35,36] sem fer inn í stjórnun á hömlunar- og örvunaraðferðum sem styðja við virkni heilans. líkamshluta sem þeir stjórna.

Eins og áður hefur komið fram sýna MS-þreytu sjúklingar raflífeðlisfræðilegt snið sem samrýmist staðbundnum breytingum á lífeðlisfræðilegum örvandi-hamlandi aðferðum [7,13-15], afleidd eða sem veldur þreytu sjálfri, sem einnig endurspeglast í ójafnvægi á milli heilahvela starfræns sambands milli skynhreyfingar. svæði bæði í hvíld [37] og við framkvæmd hreyfingar [38–40]. Þessar vísbendingar sem para saman aukin þreytueinkenni með breyttu kraftmiklu samspili milli einsleitra barkarsvæða, í fjarveru burðarlagabreytinga, styðja enn frekar við þá fyrst og fremst starfræna breytingu á skynhreyfikerfi í MS þreytu. Sérstaklega eru líkamsskynjunarsvæðin sem taka þátt í tilurð og meðferð þreytu með því að nota Faremus hluti af uppruna CSTs. Um 60% af trefjum sem mynda CST koma frá pre-central gyrus [41] og um 30% frá frumskynjunarsvæðum [42] og parietal operculum [43]. Þar að auki hafði fyrri rannsókn á verkunarháttum meðferðar Faremus [11] sýnt að minnkun á þreytustigi tengdist endurjafnvægi á starfrænni tengingu innan lykilhnúta skynhreyfikerfisins (tvíhliða S1 og M1), sem leiddi til helsta styrking á samspili tveggja einsleitra M1 svæða.

Á þessum grundvelli er hægt að hugsa sér að hægt sé að greina áhrif Faremus S1 taugamótunar, sem miðar að því að staðla virkjunarmynstur innan frumskynhreyfikerfisins, meðfram öllum miðlægum útlægum CST-ferlum eins og þau eru gefin upp með TSM-framkölluðum MEP eiginleikum [ 44,45].

1.4. Corticospinal Tracts og MEP Morphology

Einpúls yfirþröskuldur TMS yfir M1 er mikið notaður til að meta virkni CST sem afleiðing af púlsútbreiðslu meðfram mænunni sem greind er á hliðarvöðvastigi með yfirborðsrafskautum sem mótor-vakinn möguleika (MEP) [46] .

Í því markmiði okkar að meta millihliða (ríkjandi vs. ekki ríkjandi) samlíkingu, leiddum við mælikvarðana sem líkt hringrásarmynstra eins og við gerðum fyrir sematosensory evoked potentials (SEPs) [47] og sviða (SEFs) [48, 49] með formgerðum svarsins sem framkallað var, MEPs í þessari rannsókn. Á hliðstæðan hátt, og í samræmi við nýlegar stórar úttektir á MEP formgerð [50], hér, ætluðum við að mæla hvernig Faremus meðferð breytir jafnvægi á CST nýliðun milli ríkjandi og ekki ríkjandi líkamshliða eins og metið er af formgerð líkt vinstri. - og hægri vöðva Evrópuþingmenn. Í þessu skyni notuðum við mælikvarða á líkt milli tveggja ferla, Fréchet fjarlægðina [51,52], eins og við gerðum þegar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum [53].

1.5. Námsmarkmið

Með þessari sönnun á hugmyndarannsókn setjum við fram þá vinnutilgátu að Faremus muni breyta í lífeðlisfræðilega átt samlíkingu milli tveggja CST. Við munum einnig meta tengslin milli hliðar MEP formfræði líkt við innanhliðina fyrir bæði ríkjandi og ekki ríkjandi CSTs. Til einföldunar munum við vísa til ríkjandi CST, þ.e. frá vinstra heilahveli til hægri handar, sem DxDx og, á svipaðan hátt, SnSn og DxSn fyrir innanhliðar ekki ríkjandi og millihliðar CSTs, í sömu röð.

Ef um er að ræða breytingar á milli fyrir og eftir Faremus, munum við prófa hvort fylgni sé á milli breytinga sem Faremus-meðferðin veldur og bata á þreytueinkennum.

2. Aðferðir

Allar aðferðir voru framkvæmdar af Helsinki-yfirlýsingunni. Siðanefnd Lazio1—San Camillo Forlanini samþykkti tilraunareglurnar (023/CE Lazio1, 11. janúar 2016). Allir sjúklingar skrifuðu undir upplýst samþykki fyrir skráningu.

2.1. Nám í hönnun

Núverandi sannfærandi rannsókn beinist að verkunarmáta Faremus, en verkun þess sem prófuð var með tveimur óháðum tvíblindum, sýndarstýrðum, slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (RCT) hefur þegar verið birt [26,27]. Niðurstaða RCT var þreytustigslækkun eins og hún var mæld með breyttum þreytuáhrifakvarða (IFIS), fullgiltum spurningalista með 21 atriðum sem meta langvarandi þreytu ásamt líkamlegri, vitrænni og sálfélagslegri vídd [54].

Þessi rannsókn, sem er viðbót við helstu RCT-rannsóknir á virkni Faremus við að létta MS-þreytu, metur áhrif Faremus á samlíkingu CST (mynd 1). Við áætluðum líkindi vinstri og hægri MEP formgerða fyrir og eftir Faremus.

TMS samskiptareglur voru framkvæmdar í grunnlínu (T{{0}}; fyrir Faremus, dagur fyrstu tDCS umsóknarinnar og fyrir örvun) og eftir Faremus (T1; hjá 8 sjúklingum var TMS framkvæmt á fimmta daginn, beðið var í 4 klst eftir síðustu tDCS örvun, og hjá 2 sjúklingum var hún framkvæmd næsta mánudag, þ.e. 7 dögum eftir T0). Hver sjúklingur gekkst undir söfnun á TMS-framkölluðum MEPs frá báðum hliðum líkamans (sjá myndir 1 og 2).

Sjúklingar voru ráðnir ef þeir greindust með MS með köstum í köstum samkvæmt Mc-Donald's viðmiðum [55] og uppfylltu hæfisskilyrðin sem hér segir.

Inntökuskilyrðin voru sem hér segir:

• Skortur á klínískum eða geislafræðilegum vísbendingum um virkni sjúkdóms (NEDA) í að minnsta kosti 3 mánuði fyrir rannsóknina;

• Lágt örorkustig eins og metið er af Expanded Disability Status Scale (EDSS, Kurtzke 1983) < 2,5;

• Þreyta samkvæmt mFIS > 30.

• Útilokunarviðmið voru eftirfarandi:

• Núverandi eða fyrri (innan 12 vikna fyrir skráningu) útsetning fyrir geðlyfjum (þunglyndislyfjum, kvíðastillandi lyfjum, geðrofslyfjum, krampastillandi lyfjum og vöðvaslakandi lyfjum);

• Samhliða öðrum sjúkdómum sem hugsanlega tengjast þreytu (þ.e. blóðleysi og meðgöngu);

• Núverandi eða fyrri (innan innan við 4 vikna fyrir skráningu) útsetningu fyrir þreytulyfjum;

• Saga um flogaveiki

Taugalæknirinn safnaði klínískri sögu sem innihélt tímalengd sjúkdómsins og árlega endurkomutíðni, EDSS og Beck Depression Inventory (BDI).

Faremus meðferð (5-Day Anodal tDCS með sérsniðnu S1 rafskauti)

Eins og lýst er í [26,27] var einstaklingsbundið rafskaut (svæðisbundið persónulegt rafskaut, RePE) mótað úr líffærafræðilegri segulómun hvers sjúklings í heila til að passa við miðlæga sulcus og miða á líkamsskynskynjunarsvæði alls líkamans (Mynd 1). Í 5 daga samfleytt var RePE rafskaut rétt staðsett með taugasiglingu [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, Bologna, Ítalía)] yfir miðju sulcus (5 mm að framan, 15 mm) mm að aftan), og tDCS var beitt í 15 mínútur á dag og skilaði 1,5 mA straumi yfir RePE rafskautið (35 cm2) og rétthyrnt bakskaut í hnakkann með miðju á Oz rafheilafræðikerfisins, með langhliðina í lengdarstefnu ( 10 × 7 cm2).

2.2. MEP Söfnun og greining

Örvun og upptökuuppsetning

Viðfangsefnið sem rannsakað var lá á þægilegum hægindastól í rólegu herbergi. Vöðvamerki (rafmagnsmynd, EMG) frá pollicis andstæðingsins (OP) hægri og vinstri handar skynjuðust með tveimur yfirborðsrafskautum (2,5 cm á milli) í maga-sin uppsetningu. Við framkvæmdum eins púls TMS í gegnum venjulegan brennivídd sem tengdur er SuperRapid einingu (The Magstim Company Ltd., Whitland, Bretlandi). Fyrir hvert viðfangsefni leituðum við að spólustöðu sem kallar fram ákjósanlegan MEP frá gagnhliða OP, og við metum mótor hvíldarþröskuld (RMT) – skilgreindur samkvæmt alþjóðlegum stöðlum sem styrkleiki sem kallar fram MEPs í 50 míkróV amplitude kvarðanum í um 50% af 16 rannsóknir í röð [56]. TMS var beitt með styrk sem var stilltur að 120% af RMT. TMS áreiti voru framkölluð með púlsbili sem breytist af handahófi á milli 4 s og 6 s og safnaði um 20 endurtekningum fyrir hvora hlið [57,58]. Þeir þingmenn sem voru í boði gáfu að meðaltali 18 á hvora hlið.

2.3. MEP Morphology Similarity

Við notuðum Fréchet fjarlægðarmatið sem var útfært í Matlab [59]. Fréchet fjarlægðin áætlar lágmarkslengd snúru sem nægir til að sameina tvo punkta sem ferðast áfram eftir tveimur aðskildum ferlum, með hliðsjón af ferðahraðanum fyrir hvorn punktinn er ekki endilega einsleitur.

Til að áætla einstaklingslíkindin milli tveggja CST hálflíkanna, metum við Fréchet fjarlægðina á milli 18 hægri og 18 vinstri OP MEPs og fengum 324 DxSn MEP Fréchet fjarlægðir. Á sama hátt samanstóð áætlanir innan hliðar af (n k ) með n=18 og k=2, sem leiddi til 153 Fréchet vegalengda (fyrir hverja DxDx og SnSn)

2.4. Tölfræðigreining

Í ljósi fjölda gilda, treystum við ekki á Shapiro-Wilk prófið fyrir eðlilegleika. Með því að skoða dreifinguna fundum við gríðarlegan fjölda útlaga og af þessum sökum umbreyttum við upprunalegu Fréchet fjarlægðargildunum með því að nota náttúrulega lógaritmíska fallið. Umbætur á gaussískri mátun var ekki fullnægjandi; þannig voru greiningar framkvæmdar með Wilcoxon-samsvöruðu pöruðum prófum með undirrituðum röðum sem ekki voru parametraðar.

Við tilkynntum niðurstöðu fyrir mikilvægi áhrifanna á p < 0.050.

Til að vera í samræmi við núverandi bókmenntir, metum við einnig leynd og amplitude MEPs á báðum hliðum líkamans og millihliða muninn, með áherslu sérstaklega á dreifni innan- og millihliða amplitude, og prófuðum tilgátuna um að Faremus mun breyta samlíkingu milli tveggja CSTs með því að móta MEP líkindi í lífeðlisfræðilega átt.

Tölfræðileg greining var gerð með SPSS 27.

2.5. Aðgengi gagna

MEPs, Fréchet reiknirit, persónuleg og klínísk nafnlaus gögn verða aðgengileg sé þess óskað.

3. Úrslit

Tíu einstaklingar með MS sem þjáðust af þreytu tóku þátt í þessari rannsókn. Þreytustigið minnkaði eftir að hafa verið á undan Faremus (tafla 1, tvíhliða t-próf ​​fyrir pöruð sýni, t(9)=2.556, p=0.031) með 27% bata að meðaltali , eins og það er gefið upp með mFIS prósentubreytingunni, þ.e. munurinn á mFIS stigunum fyrir og eftir Faremus deilt með mFIS stiginu á undan (tafla 1).

3.1. Faremus áhrif á MEP formgerð Líkindi sem vísitala tveggja CSTs einsleitni

Wilcoxon einhliða prófið með undirrituðum röðum (Pre > Post) gaf til kynna að millihliðar DxSn Fréchet fjarlægðin fyrir Faremus (meðalstaða=5.414) væri hærri en eftir Faremus (meðalstaða {{6) }}.061, Z=1.886, p=0.032; mynd 3A).

Samanburður innan hliðar sýndi ekki að Fréchet fjarlægðin fyrir Faremus væri hærri en eftir Faremus, hvorki í DxDx (Z= 1.478, p=0.080) eða SnSn samanburði (Z{{5} }.255, bls=0.423; mynd 3B, C).

【Frekari upplýsingar:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】